秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春

·短 篇·

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春(通信作者)]

1例CHRNA4突變夜間發(fā)作性額葉癲癇及文獻回顧

秦娜 于修賢 王樂 葛英為 陳璇 鄧艷春

夜間發(fā)作性額葉癲癇(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)是以夜間叢集性短暫運動性發(fā)作為主要特征的癲癇綜合征，呈常染色體顯性遺傳，外顯率約70%，亦稱常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)。兒童起病，成年后持續(xù)存在，神經(jīng)系統(tǒng)及影像學(xué)檢查多正常。還有一部分呈散發(fā)存在。1995年確定致病基因為CHRNA4,是人類特發(fā)性癲癇綜合征中第1個被報道的。目前關(guān)于該基因與本病相關(guān)診斷的報道仍很有限，現(xiàn)報道1例如下：

1 病 例

患者，女，13歲，2月前患者于睡眠中出現(xiàn)四肢不規(guī)則動作,軀干扭動,有時有不對稱的肢體伸展,動作刻板，家人呼之有反應(yīng)，可正常對話；2～3次/周，每次持續(xù)1～2 min，成簇發(fā)作，初未在意；后來又在上述癥狀后出現(xiàn)意識不清，雙眼向左上方凝視，頭向左偏，持續(xù)約10 s后緩解，共發(fā)作2次；無外傷、腦炎及特殊家族史。查體：發(fā)育正常，學(xué)習(xí)成績佳，問答切題，言語清晰流利，肢體活動正常。頭顱MRI示大致正常。24 h視頻腦電圖示異常腦電圖，即可見額導(dǎo)起始的棘慢波、多棘慢波，后累及全導(dǎo)(圖1)。就診后給予左乙拉西坦0.25 g，2次/d，服用1周后增至0.5 g，2次/d。隨后3個月睡眠中仍有時出現(xiàn)四肢不規(guī)則刻板樣動作，伴有意識不清有2次。因發(fā)作前有勞累誘因，故暫未調(diào)整藥物。并行全基因組外顯子測序，發(fā)現(xiàn)CHRNA4基因突變(表1，圖2)。隨后的9個月患者堅持服藥，未再有癲癇發(fā)作。

表1 患者及父母CHRNA4基因檢測

2 討 論

夜間發(fā)作性額葉癲癇(NFLE)發(fā)作與睡眠關(guān)系密切,

圖1 患者腦電圖表現(xiàn)

圖2 患者CHRNA4基因檢測及序列驗證 該患者全基因組外顯子序列上攜帶多個變異位點，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及腦電圖檢查，考慮CHRNA4為最可能的候選致病相關(guān)基因

其臨床特征為夜發(fā)性、叢集性、短暫性運動性發(fā)作。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)我國常染色體顯性遺傳NFLE家系罕見、散發(fā)性NFLE病例多見。目前主要有CHRNA4、CHRNA2、CHRNB2和KCNT1突變位點在散發(fā)性NFLE患者中被確認。候選基因突變的低檢出率可能造成這種疾病報道罕見，但針對這類散發(fā)疾病的基因檢測仍然是不可忽略的。

CHRNA4編碼煙堿型乙酰膽堿受體，屬于配體門控型離子通道家族，在突觸的快速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮作用。其突變可導(dǎo)致受體釋放的鈣離子異常，使得突觸前釋放的GABA減少，進而癲癇發(fā)作增加。2014年Wang等報道在56例中國散發(fā)性NFLE病例中檢測了CHRNA4的5號外顯子，CHRNB2的5號外顯子和CHRNA2的6號外顯子，發(fā)現(xiàn)1個新生突變(c.823A>T)，位于CHRNA4基因M2跨膜區(qū),這個突變可能改變周圍的疏水性及蛋白二級結(jié)構(gòu)的輕度變化。2015年Chen等收集了257例ADNFLE患者，進行了CHRNB2，CHRNA2和CHRNA4基因外顯子測序，在CHRNA4基因上發(fā)現(xiàn)了6種新的SNP,分別為c.639T> C,c.678T> C,c.1209G> T,c.1227T> C,c.1659G> A,c.1629C> T；1個新的突變被發(fā)現(xiàn),具體突變情況為p.D190D,c.570C> T，為同義突變，定位在CHRNA4基因的5號外顯子上。張麗梅等2006年曾在中國人CHRNA4基因的多態(tài)性分析研究中發(fā)現(xiàn)CHRNA4是高度多態(tài)的基因，多態(tài)位點多在第5外顯子，并且帕金森病患者第3內(nèi)含子+182 Del 22 bp缺失變異者多。

本病例癲癇病史明確，發(fā)作類型為單純部分發(fā)作及部分發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作，結(jié)合腦電圖上額導(dǎo)起始累及全導(dǎo)的癲癇波，同時考慮到發(fā)病多為夜間，發(fā)作形式刻板反復(fù)，癲癇綜合征考慮夜間發(fā)作性額葉癲癇可能，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了CHRNA4基因突變，文獻報道亦與夜間發(fā)作性額葉癲癇有關(guān)，且該突變位點同樣位于5號外顯子，雜合突變，與以往文獻報道類似。但位點在c.1447G>A(p.R483W),千人基因組計劃中正常人SNP未發(fā)現(xiàn)該位點及突變信息，排除其可能屬于基因多態(tài)性的可能。蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測為很可能有害(PolyPhen-2預(yù)測值0.996)。進一步說明該突變可能是引起患者癲癇的致病原因。該例CHRNA4突變，突變位點經(jīng)SNP檢索分析,該突變位點之前未見報道，考慮可能為1個新的致病突變。

該病例的家族其他成員并未有明確的癲癇和類似病史。本研究認為是1個NFLE的散發(fā)病例，但對其父母分別進行了CHRNA4測序驗證發(fā)現(xiàn)CHRNA4突變遺傳自父系，父親存在基因突變，但沒有臨床表型的體現(xiàn)，可能與外顯率有關(guān)，屬于存在基因突變的攜帶者。有研究認為其外顯率估計為67%～80%。因此，如需明確CHRNA4的c.1447G>A(p.R483W)的致病作用，后續(xù)還有待更多的臨床樣本觀察及相關(guān)功能驗證的基礎(chǔ)實驗證實。

R742.1

A

1007-0478(2017)05-0467-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.05.023

(2016-11-30收稿)