伍 穎 王烈菊 郁麗娜 張馮江 嚴 敏

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院麻醉科，杭州310009）

帶狀皰疹后神經痛病人腦功能性磁共振成像的研究進展

伍 穎 王烈菊 郁麗娜 張馮江 嚴 敏△

（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院麻醉科，杭州310009）

帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是臨床上一種常見的慢性神經病理性疼痛綜合征，腦功能性磁共振成像研究表明帶狀皰疹后神經痛病人伴隨著多個腦區(qū)如海馬回、紋狀體、前扣帶回、丘腦、S1、島葉等的基礎活動變化及其之間功能連接網絡的重塑，這些腦區(qū)涉及感覺、情緒、認知、學習記憶等多方面功能。本文將就帶狀皰疹后神經痛相關腦區(qū)基礎活動變化和功能連接重塑的中樞機制研究進展做一簡要綜述，同時也為研究帶狀皰疹急性期向后遺神經痛期轉化機制提供線索。

帶狀皰疹；帶狀皰疹后神經痛；功能性磁共振成像；腦區(qū)；功能連接

1. 帶狀皰疹后神經痛

帶狀皰疹后神經痛是帶狀皰疹皮膚損害愈合后，受累區(qū)域出現持續(xù)性自發(fā)痛、輕觸痛和感覺異常、并且超過3個月的一種慢性神經病理性疼痛綜合征[1]，是帶狀皰疹最常見的慢性并發(fā)癥，據報道帶狀皰疹有2%～35%會發(fā)生PHN[2]。隨著人口老齡化的到來，高齡作為PHN危險因素之一，20.6%的≥50歲的病人會由帶狀皰疹急性期轉變?yōu)閹畎捳詈笊窠浲矗疫@個比例會隨著年齡的增加而增加[3]，這不僅嚴重影響人的生活質量，還會造成巨大的醫(yī)療負擔，因此針對其機制展開的治療顯得尤為重要。

PHN是一種復雜的神經病理性疼痛，是由帶狀皰疹階段外周神經持續(xù)損傷所致的結果，PHN的形成可能存在著周圍神經和中樞神經雙重機制。神經損傷誘導初級傳入神經元發(fā)生神經化學、生理學、解剖學的變化，同時接受炎癥刺激，產生異位沖動致外周敏化；C纖維末梢部分嚴重變性，A纖維的中樞端發(fā)芽并與之前由C纖維支配的受體相接觸，導致觸誘發(fā)痛，同時損傷的軸突釋放興奮性氨基酸和神經肽，使得突觸前膜和突觸后膜受體、離子通道結構改變，使得脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元過度興奮導致中樞敏化[4]。目前關于PHN的研究多停留在脊髓水平，且具體的分子生化機制尚不完全明確，關于PHN腦方面的研究也相對較少，本文綜述PHN病人腦功能性磁共振成像 (functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI) 的研究進展，從一種新穎的無創(chuàng)的核磁共振技術角度解釋PHN的腦區(qū)機制，為未來研究PHN相關腦區(qū)具體分子機制以及帶狀皰疹急性期向后神經痛期轉化機制提供線索。

2. fMRI應用于慢性神經病理性疼痛的研究進展

現代研究發(fā)現，完整的痛覺信號包括兩種成分，即反映傷害性刺激參數（性質、定位、強度）的感覺辨別成分以及反映情緒效應和產生逃避行為的情感動機成分。與之相應地，在腦內存在兩條平行上傳的通路， 外側痛覺系統(tǒng)和內側痛覺系統(tǒng)。由脊髓背角深層廣動力范圍神經元發(fā)出， 經過丘腦外側核群投射到軀體感覺皮層的通路，可能傳導傷害性刺激的感覺信息，稱為外側痛覺系統(tǒng)；由脊髓背角淺層痛覺特異性神經元發(fā)出， 經由丘腦中線核群及板內核群投射到前扣帶回和島葉的通路， 可能傳遞傷害性刺激的情緒成分， 稱為內側痛覺系統(tǒng)[5]。但是近年來關于經皮電刺激和針灸鎮(zhèn)痛的研究提示，疼痛的感覺辨別成分的傳遞不僅包括外側痛覺系統(tǒng)，而且是涉及內側痛覺系統(tǒng)、前額葉皮層、運動相關皮層以及廣泛的皮層下結構的參與[6]，這就需要我們進一步研究慢性神經病理性疼痛的中樞機制。

近年來fMRI技術憑借其無創(chuàng)傷性及可準確定位腦功能區(qū)等特點被廣泛應用于疾病狀態(tài)腦功能活動研究中。fMRI的基本原理是：含氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白對磁場有完全不同的影響，可產生不同的磁場效應。當去氧血紅蛋白含量增加時，T2加權像信號減低，當神經元活動增強時，腦功能區(qū)皮質的血流顯著增加，去氧血紅蛋白的含量降低，導致T2加權像信號增強，即T2加權像信號能反映局部神經元活動，這就是所謂血氧水平依賴 (bloodoxygen-level dependence, BOLD) 效應。而靜息態(tài)fMRI，是指受試者閉眼、放松、靜止不動，避免任何有意識思維活動且保持清醒、不接收任何外部刺激或執(zhí)行任何高級功能的狀態(tài)時大腦內部發(fā)生的BOLD的自發(fā)調節(jié)，相比起任務驅動fMRI，可減少外來干擾因素的影響，無需執(zhí)行特定功能任務，可消除組間任務表現力和努力程度性的差異，因此靜息態(tài)fMRI已逐漸成為研究熱點。

目前靜息態(tài)fMRI已較廣泛應用于慢性神經病理性疼痛的中樞機制研究，研究方向已經從單純的腦區(qū)“定位”轉向更具流動性、腦區(qū)相互關聯的復雜神經網絡上，其中包括初級軀體感覺區(qū)(primary somatosensory cortex, S1)、次級軀體感覺區(qū)(secondary somatosensory cortex, S2）、丘腦、前扣帶回(anterior cingulated cortex, ACC)、前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)、島葉 (insula cortex, IC)、輔助運動區(qū)(supplementary motor cortex, SMA)、導水管周圍灰質(periaqueductal grey, PAG)、小腦、蒼白球、運動前回腹側和海馬等腦區(qū)，形成脊髓-腦干-丘腦-邊緣系統(tǒng)-大腦皮層這一神經網絡，導致疼痛感覺、情緒、運動、認知等相關腦區(qū)功能重組，進而引發(fā)結構的可塑性變化，進一步強化了新的疼痛功能模式[6]。

3. PHN病人的fMRI研究

帶狀皰疹的病人對疼痛的主觀感覺，隨著時間的增長會從關注感覺方面逐漸轉移到情感方面，說明PHN的疼痛與急性期的疼痛所包含的信息與內容不同，這種差異前者來自于周圍神經受損的主導，而后者以高級神經中樞功能異化為主導。

fMRI應用于PHN相關腦區(qū)的研究已有相關報道。在對PHN自發(fā)性疼痛的研究中，Geha 等對11例PHN病人的研究表明，PHN病人自發(fā)性疼痛顯著激活的腦區(qū)為丘腦、S1、S2、IC、ACC、眶額葉皮層、腹側紋狀體以及杏仁核等，在使用利多卡因貼片治療后，與軀體感覺(S2、IC) 、情緒反應（ACC、丘腦）和獎賞相關的腦區(qū)（腹側紋狀體、杏仁核）激活顯著下降[7]。在Geha另一項研究中，PHN病人行fMRI 檢查時給予機械刺激（觸摸誘發(fā)痛）任務，同源對側軀體為對照，與自發(fā)性疼痛相比，利多卡因貼片治療后，病人的痛覺過敏癥狀并未明顯改善。fMRI上表現為雙側尾殼核、左內側顳回激活在治療前后無明顯變化，表明這些腦區(qū)可能與痛覺敏化的調節(jié)相關。而自發(fā)性疼痛與觸摸誘發(fā)痛的fMRI 表現大致相同，除了痛覺敏化相關腦區(qū)外仍存在一定的差異，表明PHN 病人疼痛的調節(jié)可能受行為及心情的影響[2]。Liu等應用動脈自旋標記成像(arterial spin labeling, ASL)技術觀察PHN病人靜息態(tài)腦血流和功能連接的重塑，發(fā)現與PHN相關的腦區(qū)有島葉、紋狀體、丘腦、S1、S2、ACC等[8]，同時通過興趣區(qū)(region of interest, ROI)種子點相關分析分析得出三條PHN參與的通路，其一是紋狀體、島葉、丘腦通過分泌神經遞質相互作用形成一條功能連接網絡；其二是額葉皮質-基底神經節(jié)-丘腦-大腦皮層通路，其中紋狀體和丘腦是重要的構成部分；其三主要涉及腦中的獎賞系統(tǒng)，包括紋狀體、PFC、杏仁體和海馬旁回，說明PHN伴隨著長期情感的參與。梁豪文等[9]利用靜息態(tài)fMRI技術，比較帶狀皰疹急性期、PHN期不同階段大腦神經功能學差異，發(fā)現PHN組較急性期組局部一致性 (Regional homogeneity, ReHo) 值升高的區(qū)域有：雙側丘腦、右側小腦、右側海馬體、右側梭狀回、右側腦島，其中小腦、腦島、丘腦可能與PHN 痛覺過敏形成機制相關，海馬體可能參與疼痛記憶的形成。綜上所述研究發(fā)現，與PHN相關的腦區(qū)主要有丘腦、海馬回、腦島、紋狀體、前扣帶回、小腦、PFC等腦區(qū)，下面就上述腦區(qū)逐一進行簡述。

（1）丘腦

眾所周知，丘腦是感覺傳導的接替站，除嗅覺外，各種感覺的傳導通路均在丘腦內更換神經元，而后投射到大腦皮層，而疼痛的內外側疼痛系統(tǒng)均涉及丘腦，參與疼痛的感覺和情感調節(jié)。fMRI研究顯示PHN病人丘腦區(qū)呈現出與疼痛強度相關的腦血流量增加，ReHo值升高[8,9]，而且現在越來越多的證據表明丘腦在神經病理性疼痛的產生和維持中起重要作用，例如，神經病理性疼痛與丘腦的解剖學改變、生化改變[10]、血流灌注改變[11]有關，也有研究報道神經病理性疼痛與丘腦網狀核抑制性神經遞質的改變導致丘腦皮層節(jié)律異常有關[12]。另外，研究證實深部腦刺激丘腦后，慢性疼痛病人疼痛減輕，同時正電子發(fā)射斷層攝影術(positron emission tomography, PET)掃描結果顯示ACC信號強度增強，提示丘腦-ACC通路參與疼痛情感 的調節(jié)控制[13]。

（2）前扣帶回

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，ACC參與許多復雜的軀體和內臟運動功能和痛反應，而后部與此功能無關。Geha等掃描PHN病人的“腦地圖”發(fā)現自發(fā)痛和觸摸痛中ACC腦區(qū)呈顯著激活[2,11]。雖然關于PHN中ACC作用的具體機制尚未闡明，但已有研究顯示，ACC參與神經病理性疼痛感覺處理，存在星形膠質細胞的活化，谷氨酸能系統(tǒng)的改變[14]，同時，ACC還參與疼痛厭惡感的調節(jié)[15]，這也與PHN致焦慮、抑郁等負面情緒增強相符。以上均說明ACC參與痛覺的情緒反應、刺激定位與強度編碼、痛覺的運動反應和痛覺的預期等多種功能的整合，可能在痛覺信息的編碼中發(fā)揮重要作用[16]。

（3）海馬回

海馬回主要負責學習和記憶，Geha等掃描PHN病人的“腦地圖”發(fā)現觸摸痛中海馬回呈現顯著活躍狀態(tài)[2]，其具體機制尚未詳述，可能與PHN病人長期反復疼痛刺激，這種不愉快情緒通過海馬回處理編碼轉變?yōu)榇竽X皮層的永久記憶的過程相關。同時有研究顯示神經病理性疼痛中海馬回主導作用調節(jié)的行為學、蛋白激酶及其磷酸化、短期突觸可塑性、神經生成均發(fā)生異常，這些變化與慢性疼痛病人的海馬回容量下降所致的學習和情感異?？赡芫哂幸欢ㄏ嚓P性[17]。Amelia等應用MRI發(fā)現慢性疼痛病人hippo-mPFC功能連接較健康受試者更為廣泛[18]，這些都說明海馬自身及其與其他腦區(qū)的功能連接改變參與神經病理性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。此外，海馬旁回作為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的重要部分，參與獎賞系統(tǒng)，Liu等認為獎賞回路在PHN疼痛行程中起重要作用[8]。

（4）紋狀體

紋狀體是基底神經節(jié)的主要組成部分，包括新紋狀體（尾狀核和豆狀核）、舊紋狀體（蒼白球）和腹側紋狀體（伏隔核），接受來自于大腦皮層的投射，與感覺運動、注意力、情感處理相關腦區(qū)形成復雜的神經網絡。Liu等通過ASL成像技術研究顯示PHN病人紋狀體呈現與疼痛強度成正相關的腦血流量增加，同時通過RIO分析發(fā)現其與丘腦、PFC、腦島、海馬旁回、后扣帶回等腦區(qū)功能連接增強，提示其參與疼痛強度識別、疼痛情感處理[8]。Geha等通過fMRI研究顯示紋狀體作為獎賞、享樂、情感環(huán)路中的一部分，其BOLD信號均與PHN病人的自發(fā)痛和觸摸痛相關[2,7]。另有Chang等fMRI研究發(fā)現神經病理性疼痛中紋狀體內部不同分區(qū)間亦存在功能連接，如負責情感學習的伏隔核和負責認知和運動功能的尾核殼，新紋狀體-蒼白球之間的連接參與經典的皮質-新紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質通路，伏隔核與海馬、丘腦、感覺運動皮層、扣帶回、mPFC等腦區(qū)的功能連接提示紋狀體多巴胺系統(tǒng)是慢性疼痛轉化過程中皮層環(huán)路重新組裝的重要部分[19]。

（5）腦島

腦島被稱為“疼痛信號調節(jié)器”，是處理和調節(jié)疼痛的關鍵處理器。從神經解剖學來看，島葉主要接受內側丘腦的直接投射，屬于內側痛覺系統(tǒng)，是脊髓-丘腦-皮層-邊緣系統(tǒng)通道的重要皮質區(qū)。Liu等通過ALS技術研究顯示PHN病人腦島腦血流量增加，且與疼痛強度成正相關，同時通過RIO分析顯示其與紋狀體、丘腦、屏狀核的功能連接增強，提示腦島亦參與PHN病人的疼痛通路[8]。另有MRI研究顯示PHN病人的右側腦島ReHo信號較急性期病人增強，表明PHN病人腦島BOLD信號較急性期更具有時間同步性、更活躍，可能是因為后遺神經痛期需整合大量與疼痛相關或者不相關的信息，例如非痛性刺激的情感刺激[9]。另外，Schon等研究發(fā)現腦島損傷后病人疼痛感、不愉快感減少[20]，神經病理性疼痛中腦島存在著多巴胺受體、毒蕈堿樣受體等生化改變[21]。因此，腦島在PHN的處理和調節(jié)中的具體機制雖尚未完全明確，但亦不可或缺。

（6）初級軀體感覺區(qū)（S1）

初級軀體感覺區(qū)是軀體感覺的最高級中樞，接受來自背側丘腦腹后核傳來的對側半身痛溫觸壓覺等信息。幾項fMRI研究顯示PHN病人S1與疼痛強度成正相關的腦血流量增加，同時通過RIO分析顯示其與mPFC、額中回的功能連接增強，提示S1區(qū)及其與其他區(qū)功能連接參與PHN的疼痛傳導通路[7,8]，其在PHN中的具體機制研究相對較少，但是已有其他學者證實S1區(qū)在慢性神經病理性疼痛中的作用。Vartiainen等研究發(fā)現慢性神經病理性疼痛中S1皮層區(qū)功能性重塑與感覺傳入的缺失有關，該區(qū)亦存在著神經可塑性改變[22]。Charles等發(fā)現將S1區(qū)分區(qū)后，S13b/1區(qū)和3a區(qū)分別處理有髓鞘Aδ纖維和無髓鞘C纖維傳入的信息， 這兩種纖維傳入后，其量級、持續(xù)時間、S1區(qū)對其處理時不同的區(qū)域組合，可以為McGill問卷中疼痛不同項目的主觀特點做解釋[23]，這也為今后研究PHN病人不同性質的疼痛機制提供線索。

（7）小腦

傳統(tǒng)意義上的小腦通過與大腦、腦干和脊髓之間豐富的傳入和傳出聯系，參與軀體平衡和肌肉張力的調節(jié)，以及隨意運動的協調。然而，近年來許多研究發(fā)現小腦參與疼痛處理以及精神疾病的情感調節(jié)，fMRI研究顯示PHN病人小腦明顯活躍[2,7]，Eric等總結了小腦與疼痛的關系，無論在急性痛還是慢性痛中，小腦均存在活化，小腦能通過脊髓-橄欖小腦通路接受C纖維傷害性感受器的初級傳入引起小腦神經元的活化，但是傷害性感受如何在小腦進行編碼還有待進一步研究。另外有研究報道電刺激和藥物刺激小腦能夠調節(jié)疼痛過程。因此，小腦是一個涉及情感處理、疼痛調節(jié)、感覺運動處理的多效應的整合器[24]。

（8）其他腦區(qū)

Geha等的fMRI用于PHN觸誘發(fā)痛研究中發(fā)現導水管周圍灰質(periaqueductal grey, PAG)、內側顳回(medial temporal gyrus, MTG)、PFC等腦區(qū)也存在顯著激活[2,7,8]，以上腦區(qū)關于PHN的具體分子機制尚未完全清楚，但是其關于神經病理性疼痛已有相關發(fā)現，期待帶狀皰疹動物模型實驗更進一步的研究。

PAG是第1個被發(fā)現有抑制疼痛作用的腦區(qū)，而延髓頭端腹內側核群(rostral ventromedial medulla,RVM)是PAG下行投射至脊髓的中轉站，PAG 和RVM 均直接接收來自脊髓背角的上行感覺信號傳入。目前認為PAG-RVM軸在疼痛調節(jié)過程中發(fā)揮雙重作用，既有下行抑制又有下行易化作用，而神經損傷后導致下行抑制和下行易化平衡改變，使得PAG-RVM下行抑制功能減弱，下行易化功能增強，進而發(fā)生中樞敏化[25]。目前尚缺乏PHN關于PAGRVM軸的研究，期待進一步研究。已有研究發(fā)現在纖維肌痛癥病人中PAG與腦島、ACC、PFC的連接增加，且與疼痛強度、病程及抑郁評分相關，提示PAG異常的功能連接可能導致疼痛調節(jié)系統(tǒng)功能的紊亂，從而導致疼痛的慢性化進程[26]。

一般認為PFC是編碼急性和慢性疼痛中的認知部分、評估疼痛的意義并對如何最好地應對疼痛做出決定。Baliki等對慢性背痛(chronic back pain,CBP)病人研究發(fā)現，mPFC呈顯著激活[18]，另外，慢性疼痛病人存在著mPFC與后扣帶回、壓后皮層、內側丘腦、PAG功能連接的異常[27]。MTG包括杏仁核后部和部分海馬回，已有研究發(fā)現杏仁核在炎性痛模型和神經病理性疼痛模型中對于傷害性刺激均存在敏化現象[2]。

4. 總結和展望

fMRI技術的發(fā)展為全面探索PHN病人大腦活動的內部機制提供了新途徑。研究顯示PHN病人的腦區(qū)改變包括皮層區(qū)和皮質下區(qū)域，涉及感覺、運動認知和學習記憶、情感和注意等多個功能腦區(qū)的參與，這些腦區(qū)相互作用構成了一張復雜的神經網絡，但是這些腦區(qū)的具體分子機制尚不明確。因此，研究PHN相關腦區(qū)具體機制以及帶狀皰疹急性期向后遺痛期轉化機制成為接下來工作的重要進程。而且靜息態(tài)神經網絡產生的本質原因仍未有定論，其應用于PHN領域的研究很少，目前研究成果尚無法有效地指導臨床PHN的治療。但是隨著這方面研究的逐漸增加，靜息態(tài)fMRI技術一定程度上能為PHN的預測和診斷、疼痛干預甚至新藥物研發(fā)等提供新思路。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.011

△通訊作者 zryanmin@zju.edu.cn