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丁丙諾啡頰含片在經(jīng)歷阿片類藥物治療的中重度慢性腰背痛病人中的療效和耐受性：一項(xiàng)Ⅲ期、豐富招募、隨機(jī)撤藥研究

本研究采用多中心、雙盲設(shè)計(jì)、安慰劑對照、豐富招募、隨機(jī)撤藥研究的方法，評估丁丙諾啡頰含片(buccal fi lm of buprenorphine, BBUP)在經(jīng)歷阿片類藥物治療(30～160 mg硫酸嗎啡當(dāng)量，MSE)的中重度慢性腰背痛病人中的療效和安全性。在接受開放標(biāo)簽BBUP劑量滴定前，病人阿片類藥物劑量減少至≤30 mg MSE，能獲得足夠鎮(zhèn)痛療效且在用藥兩周內(nèi)耐受較好的病人被隨機(jī)分配于BBUP組(n= 254)和安慰劑組(n= 257)。主要療效指標(biāo)為從基線到接受12周的雙盲治療中每日的疼痛強(qiáng)度評分，打分范圍從0（完全無痛）到10（可想象的最痛）。意向性分析(intent-to-treat, ITT)人群在阿片類藥物減量后的平均疼痛評分為6.7，在之后的BBUP劑量滴定期降至2.8。隨機(jī)化分組后BBUP組的平均疼痛評分比安慰劑組更低；兩組間疼痛評分變化值的差值為-0.98 (95 % CI，-1.32 ～-0.64；P＜ 0.001)。BBUP組病人疼痛減輕30 %和50 %的比例皆大于安慰劑組（均為P＜0.001）。雙盲階段，BBUP組對比安慰劑組唯一更常見的不良反應(yīng)為嘔吐(5.5 %比2.3 %)。本研究闡明了BBUP在經(jīng)全天候阿片類藥物治療的慢性腰背痛病人中的療效和耐受性。

慢性腰痛；丁丙諾啡頰含片；經(jīng)阿片類治療的病人

1. 簡介

丁丙諾啡是一種正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的阿片μ受體部分激動劑。相較于其他阿片類藥物，丁丙諾啡在治療慢性疼痛方面展現(xiàn)了更好的風(fēng)險(xiǎn)-效益特性。丁丙諾啡對μ受體的部分激動作用聯(lián)合其高親和性和低解離特性使其區(qū)別于其他的阿片類藥物，且其呼吸抑制具有“天花板效應(yīng)”。丁丙諾啡頰含片(buccal fi lm of buprenorphine, BBUP)近期已被批準(zhǔn)用于需長期全天候使用阿片類藥物的慢性疼痛病人。BBUP使用生物可溶性粘膜粘附技術(shù)(BioDelivery Sciences International Inc, BEMA)，可在幾分鐘內(nèi)將柔軟的水溶性聚合物薄膜黏附并滲透于濕潤的口腔頰黏膜。應(yīng)用此技術(shù)，丁丙諾啡的生物利用度可達(dá)46 % ～ 65 %，顯著高于口服（10%左右）。因此，BBUP或許為慢性疼痛病人提供新的治療選擇。本研究的目的是確定BBUP (q12 h)對中重度慢性腰背痛(CLBP)病人（包括160 mg/d MSE）的療效，且這些病人全部經(jīng)歷長期、全天候的阿片類藥物治療。

2. 方法

（1）研究對象

本研究納入每日使用30～ 160 mg MSE阿片類藥物治療中重度CLBP的成年病人（≥18歲）作為研究對象。

（2）研究設(shè)計(jì)

本研究采用的雙盲、安慰劑對照、豐富招募、隨機(jī)撤藥（EERW）試驗(yàn)設(shè)計(jì)是公認(rèn)的合理評估慢性疼痛療效的III期臨床試驗(yàn)方法，通過最小化安慰劑效應(yīng)而準(zhǔn)確且靈敏地評估阿片類鎮(zhèn)痛藥療效。研究在全美66家研究機(jī)構(gòu)開展，包括：病人篩選期（2周）；阿片類藥物減量階段（長至4周）；開放標(biāo)簽BBUP滴定階段（長至8周，包括至少2周的有效穩(wěn)定鎮(zhèn)痛劑量維持）；EERW試驗(yàn)階段（12周）；隨訪階段（2周）。病人每日記錄自己的阿片類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用情況，完成數(shù)字評價量表（NRS，0為無痛，10為可想象的最痛），并通過交互式系統(tǒng)通過語音識別或網(wǎng)絡(luò)（IXRS）提交。

病人篩選期，每日阿片類鎮(zhèn)痛追加劑量與穩(wěn)定維持劑量總量必須控制在160 mg/d MSE內(nèi)。在阿片類減量期，阿片類藥物每日劑量須減至30 mg MSE，且在進(jìn)入BBUP滴定階段前，病人須報(bào)告連續(xù)3日平均疼痛評分≥5。阿片類減量期后，可使用氫可酮/對乙酰氨基酚（HC/APAP）5 mg/325 mg（q6 h按需追加，最大劑量為4#/日）作為鎮(zhèn)痛輔助用藥。隨后進(jìn)入開放標(biāo)簽的BBUP劑量滴定。此階段若病人的平均疼痛評分≤4且至少低于阿片類減量階段或篩選階段2分，將選入EERW。按照BBUP最佳滴定劑量對病人分層，并隨機(jī)1:1分配于BBUP組和安慰劑組。此后，進(jìn)行12周q12 h干預(yù)。為最小化安慰劑組的阿片類藥物戒斷反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，在EERW階段的前兩周允許所有病人每日服用至多2劑救援用藥（1～2片 5 mg/325 mg HC/APAP 每劑）；此后，則每日至多允許1劑。在隨機(jī)化試驗(yàn)兩周內(nèi)出現(xiàn)中度及以上阿片類戒斷反應(yīng)的病人（臨床阿片類戒斷量表評分≥13分）須退出研究。12周研究階段結(jié)束后，病人停止所有研究藥物，并可選擇是否進(jìn)入下一項(xiàng)擴(kuò)展研究。①療效評估：病人通過IXRS報(bào)告每日的平均疼痛評分、試驗(yàn)藥物和鎮(zhèn)痛救援藥物的使用情況。EERW前（基線）和雙盲干預(yù)的最后一次隨訪，進(jìn)行病人總體印象改變評分（PGIC；1級無變化，7級很大改善）。在開放標(biāo)簽滴定期開始時、隨機(jī)化分組時、隨機(jī)化分組后28天和最后一次隨訪時，填寫24項(xiàng)Roland Morris生活障礙問卷（RMDQ，0分功能完整，到24分失能）。②安全性評估：病人主動報(bào)告或研究者體檢中發(fā)現(xiàn)的不良事件均進(jìn)行記錄。

3. 結(jié)果

（1）病人分配

大多數(shù)病人（62.7 % ；511/ 815）成功完成了開放標(biāo)簽滴定。在雙盲干預(yù)階段，254名病人被隨機(jī)分配于BBUP組，257人被隨機(jī)分配于安慰劑對照組，1人未收到雙盲研究藥物。BBUP組與安慰劑組的病人退出試驗(yàn)比例分別為18.9 %和42.8 %，其中因缺乏確切療效而中途退出的比例兩組分別為7.5 %和23.7 %，這一點(diǎn)值得注意。在雙盲干預(yù)階段，因阿片類戒斷反應(yīng)退出試驗(yàn)的比例兩組分別為0.4 %和3.5 %， 其中BBUP組只有1例。

（2）人口學(xué)特征

進(jìn)入滴定階段的810名病人與進(jìn)入隨機(jī)化干預(yù)階段的510名病人具有相似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。

（3）病人依從性

病人依從性分析基于返回的頰含片貼膜數(shù)量。本研究病人依從性較高。雙盲干預(yù)階段，只有0.4%的BBUP組和2.3 %的安慰劑組病人沒有達(dá)到80%的依從性要求。

4.療效評估

（1）疼痛強(qiáng)度評分（主要療效指標(biāo)）

隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)通過比較隨機(jī)化分配至安慰劑組的病人相對于繼續(xù)BBUP干預(yù)病人疼痛的變化以檢驗(yàn)鎮(zhèn)痛藥物的療效。從基線到12周（主要觀察終點(diǎn)）NRS疼痛評分的平均變化值（標(biāo)準(zhǔn)差）在安慰劑組（1.92[1.87]）相比BBUP組（0.88[1.79]）顯著升高，兩組間差別為-0.98 (95 % CI，-1.32～-0.64；P＜ 0.001)。相對于安慰劑組，BBUP組病人在第1周及之后每周的觀測節(jié)點(diǎn)疼痛評分均更低。

（2）敏感性分析

所有的敏感性分析均證實(shí)BBUP組的疼痛控制比安慰劑對照組更佳。對于符合方案人群，BBUP組相對于安慰劑組，基線到12周的NRS疼痛評分的平均變化值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減小，兩組間的平均差值為-1.0（主要療效分析，95 % CI，-1.36～-0.64；P＜ 0.001）和 -1.21（MMRM，P＜ 0.001）。

（3）次要療效指標(biāo)

在BBUP組有顯著更多的病人獲得30 %（BBUP組，64.2 %；安慰劑組，30.6 %；P＜ 0.001）和50 %（BBUP組，39.5 %；安慰劑組，16.9 %；P＜ 0.001）的疼痛緩解。與此相對應(yīng)，BBUP組12周內(nèi)使用鎮(zhèn)痛救援藥物的病人比例比安慰劑組低（P＜ 0.001）。

兩組間的病人主觀報(bào)告結(jié)果也具有顯著差異。在基線水平（例如，在隨機(jī)化階段），BBUP組PGIC評分的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）是5.4（1.14），安慰劑組為5.3（1.25），提示相對于未參與研究前，病人從劑量滴定中獲益。在隨機(jī)化階段，病人報(bào)告的療效印象評分在BBUP組顯著更高：12周時，BBUP組PGIC評分為4.5（1.86），高于安慰劑組的3.2（1.98）（干預(yù)后差異，1.3；95 % CI，0.9-1.6，P＜0.001）。從基線到干預(yù)期結(jié)束，BBUP組的RMDQ傷殘?jiān)u分的平均變化為0.5（5.03）相對于安慰劑組的1.6（5.63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR，-1.20；95% CI，-2.08～-0.31；P＝ 0.008）。

5.不良事件

在劑量滴定階段BBUP最常見的不良事件基本為典型的阿片類藥物副反應(yīng)（惡心、便秘、嘔吐、頭痛、頭暈和嗜睡），此階段戒斷反應(yīng)發(fā)生率低至1.2 %。在雙盲試驗(yàn)階段，BBUP組有關(guān)便秘和嘔吐的報(bào)道更加頻繁，而戒斷反應(yīng)、腹瀉、頭痛、疲勞則多見于安慰劑組。值得注意的是，惡心的發(fā)生率在丁丙諾啡組（7.5 %）和安慰劑組（7.4 %）均較低。1例BBUP組病人報(bào)告呼吸困難；無呼吸抑制報(bào)道。

6. 討論

慢性疼痛病人接受阿片類藥物治療的比例較高，但這類藥物的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高。丁丙諾啡對經(jīng)歷阿片類藥物治療的病人，藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)低于其他阿片類藥物。丁丙諾啡的藥理特性使其有別于其他的阿片類μ受體激動劑，其對阿片受體的部分激活作用使得相關(guān)呼吸抑制具有“天花板效應(yīng)”。而且丁丙諾啡對消化道的影響更小，所以便秘發(fā)生率降低。

本研究評估了BBUP對每日應(yīng)用30～160 mg MSE的CLBP病人的療效，研究納入符合BBUP應(yīng)答與耐受標(biāo)準(zhǔn)的豐富人群，探究丁丙諾啡頰含片相對安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在之前的研究中，丁丙諾啡透皮貼劑在經(jīng)歷阿片類藥物治療的病人有效，但僅限于80 mg/d MSE的病人。相比之下，本研究中BBUP對160 mg/d MSE的病人同樣有效。其原因可能為兩種給藥途徑具有不同的藥代動力學(xué)特征，安全有效劑量范圍的擴(kuò)大為確定最佳治療劑量提供了更大的靈活性。此外，頰含片劑型還具有較好的病人依從性。便秘在其他阿片類藥物治療中的發(fā)生率據(jù)報(bào)道為8 %～70 %，這類便秘往往需要干預(yù)，且干預(yù)有效率不明。本研究中，便秘作為BBUP的副反應(yīng)在雙盲干預(yù)期發(fā)生率為2.8 %。BBUP所致便秘并不需要進(jìn)一步干預(yù)，所以丁丙諾啡相對其他阿片類藥物或具有更高的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。然而，本研究并不是BBUP與其他阿片類進(jìn)行比較的研究；其相對其他阿片類藥物及配方劑型的潛在臨床或藥理經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，需要進(jìn)一步的對照研究所證明。

7. 結(jié)論

在經(jīng)歷30～160 mg/d MSE阿片類藥物治療的病人中，丁丙諾啡頰含片（BBUP具有約50 %的生物利用度）在900 mg, 每日兩次劑量內(nèi)所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于安慰劑，且兩組的病人主觀療效印象評估（PGIC）有顯著差異；雙盲期間，BBUP組疼痛減輕30 %或50 %的病人比例更高。BBUP組與安慰劑組不良事件（包括便秘）的發(fā)生率有極少差別，且均無相關(guān)呼吸抑制的報(bào)道。

（Efficacy and tolerability of buccal buprenorphine in opioidexperienced patients with moderate to severe chronic low back pain: results of a phase 3, enriched enrollment, randomized withdrawal study, Joseph Gimbel,et al. PAIN, 2016, 157: 2517～2526.徐江濤 譯 馬 柯 校 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科）

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.002