樊越波，彭曉玲，黃丹

孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一種病因未明的發(fā)育障礙性疾病。在美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版中，將ASD明確歸類為由神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的發(fā)育性障礙[1]。因此，從神經(jīng)生理學(xué)角度出發(fā)對(duì)ASD進(jìn)行探究，將是我們了解ASD的病因和病理學(xué)特征較為直接的方法。

腦電圖(Electroencephalogram, EEG) 作為一種主要用于測(cè)量大腦神經(jīng)元突觸后電位變化的神經(jīng)影像學(xué)工具，是研究復(fù)雜的神經(jīng)病理疾病(尤其是癲癇：一種由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的大腦功能障礙)的有力工具[2]。隨著ASD共患癲癇的概率不斷增高[3]，利用腦電圖對(duì)ASD大腦異常放電活動(dòng)進(jìn)行探測(cè)愈發(fā)引起學(xué)者的重視。本文首先將對(duì)ASD在靜息、任務(wù)和睡眠狀態(tài)中的大腦腦電活動(dòng)狀況進(jìn)行梳理，其次將對(duì)腦電圖在ASD領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在促進(jìn)對(duì)ASD病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并對(duì)ASD的神經(jīng)生理學(xué)研究提供參考。

1 不同神經(jīng)活動(dòng)狀態(tài)下ASD的腦電活動(dòng)信號(hào)

1.1 在靜息狀態(tài)下ASD者異常的腦電活動(dòng)信號(hào) 在靜息狀態(tài)下，利用功率譜分析的方法，研究者發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，無論ASD兒童、成人，低功能以及高功能ASD者均表現(xiàn)出大腦慢波(θ和δ波)功率增強(qiáng)[4-6]，α波功率降低[4-5, 7-8]。這些腦電波的變化發(fā)生在大腦廣泛的區(qū)域，θ和δ波的改變?cè)诖竽X額葉區(qū)域尤為明顯，α波的改變則主要發(fā)生于大腦枕、頂葉和大腦雙側(cè)中部區(qū)域。在大腦正常發(fā)育的人群中，大腦慢波的活動(dòng)在嬰幼兒中較為常見，與更多的原始動(dòng)機(jī)(如饑餓)、無意識(shí)活動(dòng)以及感覺編碼相連[9-10]。ASD兒童在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)類似于正常嬰幼兒的增強(qiáng)的大腦慢波活動(dòng)，這可能提示ASD者具有較差的對(duì)原始動(dòng)機(jī)的控制能力，并較難實(shí)現(xiàn)對(duì)外界刺激有意識(shí)的注意。另外，研究者認(rèn)為α波的活動(dòng)與大腦中自下而上的感知覺加工有關(guān)，α波功率的改變可反映個(gè)體存在感知覺加工過程的變化[10]。ASD者大腦中α波功率的降低可能是其出現(xiàn)感知覺加工異常的生理基礎(chǔ)。Mathewson等[11]分析了ASD兒童腦電波活動(dòng)與知覺加工的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在ASD組內(nèi)，α波功率與細(xì)節(jié)的注意傾向存在顯著的負(fù)相關(guān)。

利用活動(dòng)一致性的分析方法，研究者發(fā)現(xiàn)ASD者在靜息狀態(tài)下大腦腦區(qū)間放電的協(xié)同一致性(即大腦功能連接)發(fā)生變化。在連接模式上，Peters等[12]觀察到ASD組大腦內(nèi)長(zhǎng)程連接數(shù)量和短程連接數(shù)量之間的比例顯著低于正常人。在連接強(qiáng)度上，研究者發(fā)現(xiàn)ASD者存在減弱的長(zhǎng)程連接(尤其是額葉和枕葉，以及額葉和其他區(qū)域的長(zhǎng)程連接)[5, 13-14]。額葉是信息加工重要的整合區(qū)域，以額葉為核心的大腦長(zhǎng)程區(qū)域間腦電活動(dòng)的一致性降低提示ASD者的額葉整合能力的減弱，這可能引起高級(jí)認(rèn)知加工的能力降低。大腦短程連接的改變則在ASD不同的年齡階段表現(xiàn)出變化的模式。例如，Murias等[5]發(fā)現(xiàn)與正常成人相比，ASD成人大腦在θ和δ頻段左側(cè)額葉和顳葉區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)增強(qiáng)的短程連接，而Coben等[13]的研究卻顯示在多個(gè)頻帶(β、θ和δ頻帶)，ASD兒童的大腦后部區(qū)域內(nèi)(頂、枕葉區(qū)域)短程連接強(qiáng)度降低。大腦局部區(qū)域內(nèi)放電的協(xié)同一致性通常被認(rèn)為與大腦對(duì)特定內(nèi)容的專門化加工有關(guān)，ASD成人增強(qiáng)的大腦短程連接可能與他們?cè)谀承└兄X加工領(lǐng)域表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)相關(guān)[15]，并且這些優(yōu)勢(shì)能力的表現(xiàn)可能伴隨年齡的發(fā)展而發(fā)生變化。

1.2 在任務(wù)刺激狀態(tài)下ASD者異常的腦電活動(dòng)信號(hào)在多種任務(wù)刺激狀態(tài)下，研究者發(fā)現(xiàn)ASD者缺乏類似于正常人的大腦左右半球功能分配，傾向于存在大腦左半球腦電活動(dòng)的偏側(cè)化。當(dāng)對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激保持持續(xù)的視覺注意時(shí)，Stroganova等[16]發(fā)現(xiàn)ASD兒童大腦左右半球腦電活動(dòng)不對(duì)稱，大腦左側(cè)半球，尤其是顳葉區(qū)域θ和δ波功率明顯高于右半球。在間斷的閃光刺激下，Lazarev等[17]同樣發(fā)現(xiàn)ASD兒童存在左半球活動(dòng)優(yōu)勢(shì)，他們觀察到ASD兒童大腦左半球內(nèi)腦電活動(dòng)的協(xié)同性顯著高于正常對(duì)照組，并且在越高的腦電波頻率段，左半球的偏側(cè)化現(xiàn)象越明顯。然而當(dāng)ASD者被發(fā)現(xiàn)存在大腦左半球活動(dòng)偏側(cè)化的同時(shí)，研究者觀察到在持續(xù)的視覺注意狀態(tài)下ASD組失去典型的左側(cè)半球μ節(jié)律優(yōu)勢(shì)(左半球μ節(jié)律優(yōu)勢(shì)在正常人中普遍存在)[16]。這些研究表明ASD者大腦左右半球的功能分配發(fā)生改變。左半球μ節(jié)律優(yōu)勢(shì)的存在通常反映的是大腦左半球?qū)Ω兄\(yùn)動(dòng)刺激具有更強(qiáng)的自下而上的調(diào)控。ASD者μ節(jié)律優(yōu)勢(shì)的缺乏提示ASD者大腦左半球?qū)\(yùn)動(dòng)功能的控制能力減弱。另外，有研究者認(rèn)為，ASD者大腦左半球過度的腦電活動(dòng)可能成為ASD大腦左半球中的“噪音”，影響ASD者對(duì)感覺和認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致其對(duì)任務(wù)加工的效率降低[18]。

當(dāng)對(duì)不同類型刺激進(jìn)行注意和識(shí)別的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)ASD者腦電活動(dòng)變化的靈敏性低于正常人。Catarino等[19]發(fā)現(xiàn)當(dāng)要求被試分別注意人臉圖片和椅子的圖片時(shí)，正常成人大腦左右半球FT7-FT8,TP7-TP8,P7-P8電極間腦電信號(hào)的協(xié)同活動(dòng)發(fā)生改變，而ASD成人只存在T7～T8電極間的協(xié)同活動(dòng)改變。類似的，F(xiàn)iebelkorn等[20]在其設(shè)計(jì)的視覺觀察任務(wù)中發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，ASD兒童在觀察目標(biāo)物(如某個(gè)特定類型的狗)和非目標(biāo)物(如其他類型的狗)時(shí)大腦事件相關(guān)電位(Event-Related Potentials, ERPs)信號(hào)更為一致。這些研究提示ASD者區(qū)分刺激的能力下降。

1.3 在睡眠狀態(tài)下ASD者異常的腦電活動(dòng)信號(hào) 睡眠狀態(tài)是個(gè)體受到外周感覺刺激影響最小的階段，對(duì)睡眠狀態(tài)下腦電信號(hào)的探測(cè)可以觀測(cè)到個(gè)體最具內(nèi)源性的神經(jīng)活動(dòng)。Daoust等[21]通過對(duì)ASD者在快速眼動(dòng)睡眠階段中腦電活動(dòng)的探測(cè)，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，ASD成人大腦后部視覺加工區(qū)域(枕-顳葉)β波功率下降。在快速眼動(dòng)睡眠時(shí)期，Leveille等[22]發(fā)現(xiàn)在θ和δ頻段，ASD組大腦左半球枕葉區(qū)和附近枕葉區(qū)域的短程連接增強(qiáng)。這些研究提示ASD者的視知覺功能可能存在特定的改變。

2 腦電圖在孤獨(dú)癥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1 腦電圖應(yīng)用于ASD早期診斷 研究者對(duì)6個(gè)月的嬰兒展開縱向追蹤，分別在嬰兒第6、9、12、18、24個(gè)月時(shí)對(duì)其進(jìn)行額葉腦電圖檢查，發(fā)現(xiàn)具有高ASD風(fēng)險(xiǎn)因子的嬰兒在6個(gè)月時(shí)腦電活動(dòng)就存在異常，他們腦電波的波幅在多個(gè)頻段(包括δ，θ，a，β和γ頻段)顯著低于低ASD風(fēng)險(xiǎn)因子組。在接下來的幾個(gè)月里，兩組嬰兒的腦電信號(hào)發(fā)展軌跡明顯不同，如高風(fēng)險(xiǎn)組γ頻段波幅逐漸上升，而低風(fēng)險(xiǎn)組則快速降低。這些研究結(jié)果表明在生命初期，ASD嬰兒腦電活動(dòng)異常可能就存在，并且表現(xiàn)出與發(fā)育相關(guān)的動(dòng)態(tài)變化[23]。Bosl等[24]利用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，對(duì)6～24個(gè)月嬰兒的腦電活動(dòng)進(jìn)行分析和識(shí)別，發(fā)現(xiàn)在9個(gè)月時(shí)，利用腦電信號(hào)對(duì)ASD男孩的正確預(yù)測(cè)率可達(dá)80%，而在9個(gè)月后預(yù)測(cè)的正確率可達(dá)100%。這些研究表明，嬰兒期腦電活動(dòng)信號(hào)有可能成為ASD早期診斷的生物標(biāo)記。

2.2 腦電圖應(yīng)用于ASD干預(yù)效果的評(píng)估 2012年Dawson等[25]首次使用腦電活動(dòng)信號(hào)作為指標(biāo)，評(píng)估不同行為干預(yù)方法作用于ASD兒童的干預(yù)效果。他們分別利用早期丹佛干預(yù)模式(Early Start Denver Model, ESDM)以及社區(qū)干預(yù)的方法對(duì)18～30個(gè)月的ASD兒童進(jìn)行為期2年的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與干預(yù)前相比，干預(yù)后ESDM組和正常對(duì)照組出現(xiàn)類似的腦電活動(dòng)變化，而社區(qū)干預(yù)組并未出現(xiàn)類似的神經(jīng)活動(dòng)改變。與腦電信號(hào)變化相一致的是，ESDM組在ASD癥狀、智商、語言、適應(yīng)性行為和社交行為等方面的提高均優(yōu)于社區(qū)干預(yù)組[25]。其后，Van等[26]利用EEG信號(hào)作為指標(biāo)，觀察利用教育和增進(jìn)關(guān)系技能項(xiàng)目對(duì)ASD青少年進(jìn)行為期14周干預(yù)的效果，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后ASD青少年腦電活動(dòng)從右半球的γ波偏側(cè)化轉(zhuǎn)變?yōu)樽蟀肭蚱珎?cè)化(這種轉(zhuǎn)變被認(rèn)為和更好的社交技能，以及更少的ASD癥狀相連)。這些結(jié)果提示腦電活動(dòng)改變可作為評(píng)估干預(yù)效果的參考指標(biāo)，并且腦電圖對(duì)于短期干預(yù)(如14周以內(nèi)的干預(yù))的效果也可靈敏地反映。

2.3 腦電圖應(yīng)用于ASD不同類型的區(qū)分 Wing和Gould等[27]提出可根據(jù)社交維度的表現(xiàn)，將ASD分為不同的類型，如被動(dòng)型和主動(dòng)但怪異型。Dawson等[28]利用腦電圖對(duì)這兩種類型的ASD者進(jìn)行觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)與后者相比，前者的前額葉a波功率顯著降低。為此，有學(xué)者認(rèn)為大腦a波功率的差異可能反應(yīng)ASD兒童對(duì)社交活動(dòng)不同的覺醒和卷入程度。此外，有學(xué)者根據(jù)腦電活動(dòng)模式的差異將ASD者分為大腦腦電活動(dòng)左側(cè)偏側(cè)化和右側(cè)偏側(cè)化兩種類型[7-8]。Sutton等[7]發(fā)現(xiàn)右側(cè)偏側(cè)化個(gè)體顯示出更嚴(yán)重的ASD癥狀和社交損傷，但表現(xiàn)出更好的視覺分析技能，而左側(cè)偏側(cè)化ASD者顯示出更低的社交障礙，但自我報(bào)告顯示具有更強(qiáng)的社交焦慮和較低的人際交往滿意度。這些研究提示腦電活動(dòng)信號(hào)可能可作為區(qū)分不同ASD表現(xiàn)類型的生理依據(jù)。

2.4 腦電圖應(yīng)用于ASD及其共患病的關(guān)系研究 癲癇是ASD最常見的共患病，Hughes等[2]通過靜息狀態(tài)下的EEG研究，發(fā)現(xiàn)20%的ASD者存在異常的癲癇樣放電。在睡眠狀態(tài)下，ASD者還存在更高比例的癲癇樣腦電波，研究者觀察到61%無臨床癲癇癥狀的ASD者在睡眠中出現(xiàn)癲癇樣異常放電[29]。此外，腦電圖異常程度越大的ASD者出現(xiàn)癲癇樣放電的概率也更大[30]。另一方面，癲癇患者中表現(xiàn)出ASD特征的概率也顯著高于一般被試群體[31]。目前對(duì)于ASD和癲癇的關(guān)系還不得而知，這兩種疾病是否具有共同的病理生理基礎(chǔ)，是否存在一定的因果關(guān)系都還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。部分研究者認(rèn)為癲癇的發(fā)作可能破壞大腦的神經(jīng)放電活動(dòng)，從而使患者表現(xiàn)出ASD樣行為特征[31]。

在對(duì)多動(dòng)癥和ASD關(guān)系的研究中，Cross等通過腦電活動(dòng)分析發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分憤怒和厭惡情緒面孔時(shí)，ASD組大腦頂葉γ 波波幅顯著低于多動(dòng)癥組[32]。由刺激誘發(fā)的γ 波通常受到多種認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)，如特征整合、注意、情感和記憶等的調(diào)節(jié)。在觀察情緒面孔圖片時(shí)，大腦減弱的γ波活動(dòng)可能預(yù)示著ASD者對(duì)面孔情緒的認(rèn)知能力較弱，該結(jié)果提示腦電圖的變化可作為辨別兩種病癥的參考指標(biāo)。另外，不同于其他患有精神神經(jīng)疾病的患者，ASD者在睡眠狀態(tài)下檢查出的腦電圖異常率很低[33]，這些研究結(jié)果提示腦電圖，尤其是睡眠階段腦電圖信息或許可以作為ASD與其他腦部疾病鑒別診斷的依據(jù)。

3 總結(jié)和展望

總體而言，當(dāng)前腦電圖已經(jīng)廣泛應(yīng)用于ASD不同神經(jīng)活動(dòng)狀態(tài)下腦電活動(dòng)的探究。然而，基于腦電活動(dòng)的ASD早期診斷、干預(yù)方法療效評(píng)估等研究等尚處于起步階段，還需要更多有力的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)腦電圖作用于ASD診斷、干預(yù)效果評(píng)估、亞型區(qū)分等的有效性。

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