石濤利 路志紅 熊利澤

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

·綜述·

*通訊作者：熊利澤，教授、主任醫(yī)師，E-mail: mzkxlz@126.com

不同頻率電針作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診治的效應(yīng)機(jī)制研究

石濤利 路志紅 熊利澤*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

電針; 頻率; 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病; 神經(jīng)遞質(zhì); 腦區(qū)

針灸是祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是中華民族的瑰寶，隨著國內(nèi)外大量臨床和基礎(chǔ)研究的推廣與深入，WHO和NIH肯定了針灸的有效性與安全性。電針是針灸技術(shù)中操作較簡便、易于標(biāo)準(zhǔn)化的一種。不同的電針刺激參數(shù)所包含的刺激因素對機(jī)體某些功能的效應(yīng)以及其機(jī)制可能有所不同。本文對不同頻率電針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(central nervous system, CNS)的效應(yīng)差異及其中樞機(jī)制做一綜述，以期為電針的臨床應(yīng)用和深入研究提供參考。

一、不同頻率電針對CNS疾病產(chǎn)生不同治療效果

電針對CNS疾病的效應(yīng)主要集中于鎮(zhèn)痛、腦保護(hù)、神經(jīng)功能康復(fù)等方面。臨床已有大量研究表明2 Hz鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于100 Hz，電針治療慢性神經(jīng)源性痛，低頻(2 Hz)電針的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于高頻(100 Hz)，2 Hz起效早且持續(xù)時間長[1]。對于慢性疼痛大部分學(xué)者主張運(yùn)用低頻電針治療，而高頻電針更擅長于急性疼痛的止痛，手術(shù)前給予電針，高頻(100 Hz)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于低頻(2 Hz)。

電針頻率是腦保護(hù)中重要的刺激參數(shù)。電針重復(fù)刺激大鼠百會穴可以誘導(dǎo)腦缺血耐受，不同頻率電針誘導(dǎo)腦缺血耐受的程度不同，2～100 Hz各頻率間有極顯著的差異。疏波2 Hz、密波15～30 Hz的疏密波電針刺激所誘導(dǎo)的腦缺血耐受效應(yīng)最好，而100 Hz的頻率刺激則無此種作用。因此，低頻誘導(dǎo)腦缺血耐受更有效[2]。但在CNS損傷時，高頻可能更有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。與2 Hz和50 Hz電針相比，100 Hz針刺頻率對于降低丙二醛含量和提高超氧化物歧化酶活性效果最好，從而降低自由基的損害，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對損傷脊髓的修復(fù)有積極的治療作用。

電針的不同頻率對腦電活動和睡眠狀態(tài)產(chǎn)生不同效應(yīng)，10 Hz電針刺激風(fēng)池穴可以成功抑制匹魯卡品誘發(fā)的癲癇樣腦電波并且拮抗其引發(fā)的非快動眼睡眠減少[3]，而100 Hz電針惡化癲癇和它引起的睡眠破壞[4-5]。此外，在抗抑郁和改善阿片渴求方面，2 Hz優(yōu)于100 Hz，而對于治療阿片依賴的精神癥狀，100 Hz優(yōu)于2 Hz。因此對于藥物濫用，高頻電針可以減輕戒斷癥狀，低頻更能減輕精神依賴[6]。

血流動力學(xué)的調(diào)節(jié)也是CNS疾病相關(guān)的重要議題，而電針對血流動力學(xué)的調(diào)節(jié)取決于機(jī)體狀態(tài)和電針頻率。低頻電針更適合治療高血壓，40或100 Hz電針幾乎不能抑制血壓升高[7]。相反，高頻電針緩解低血壓的作用更明顯，與2 Hz、10 Hz、20 Hz相比，40 Hz維持血壓的效應(yīng)最強(qiáng)、低血壓發(fā)生率最低[8]。

在CNS疾病的康復(fù)方面，一些已知電針效應(yīng)也與頻率有關(guān)。在腦卒中患者運(yùn)動功能障礙的治療中，與120 Hz相比，2 Hz組能更顯著地改善運(yùn)動誘發(fā)電位(MEPs)的潛伏期、中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間和振幅，表明低頻穴位電刺激激活中樞運(yùn)動傳導(dǎo)系統(tǒng)優(yōu)于高頻，更有助于腦卒中后運(yùn)動恢復(fù)[9]。在改善胃腸功能方面，低頻優(yōu)于高頻[10]，可能有助于有胃腸功能障礙的CNS疾病者的康復(fù)。此外，肌肉組織的氧動力學(xué)可以被20 Hz電針顯著改善，組織氧合指數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化組織血紅蛋白指數(shù)在針刺后升高，而低頻(1 Hz)組基本無影響[11]。因此，針刺治療肌肉疲勞和肌肉痛時選擇20 Hz更合適。

二、不同頻率電針效應(yīng)的中樞機(jī)制

1.CNS遞質(zhì)及通路調(diào)節(jié)的差異：特定頻率的外周電刺激可以引發(fā)CNS神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放。低頻電針可以增加多種阿片肽的釋放，包括腦啡呔，β-內(nèi)啡肽和內(nèi)啡肽，作用于中樞μ和δ受體，而高頻刺激增加強(qiáng)啡肽的釋放，并作用于脊髓κ-受體[12]。此外， 2 Hz電刺激在脊髓背角產(chǎn)生了“長時程抑制”減輕了痛敏和超敏，而100 Hz電針可能產(chǎn)生“長時程增強(qiáng)”作用，不利于鎮(zhèn)痛。非阿片機(jī)制在不同頻率電針鎮(zhèn)痛效應(yīng)中也發(fā)揮重要的作用，2 Hz產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)度依賴于去甲腎上腺素和毒蕈堿機(jī)制，而其效應(yīng)的持續(xù)時間同時取決于去甲腎上腺素能和5-羥色胺能機(jī)制，并受到脊髓GABA能神經(jīng)元的調(diào)制[13]。相比之下，100 Hz的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與脊髓毒蕈堿和GABAB機(jī)制有關(guān)，有效期則取決于5-羥色胺、毒蕈堿、阿片和GABAA的作用。

研究發(fā)現(xiàn)腎上腺切除術(shù)可以顯著消除高頻電針產(chǎn)生的抗炎作用，但不影響低頻電針的效應(yīng)，用皮質(zhì)酮受體拮抗劑RU-486預(yù)處理對高低頻率電針作用都無影響，另一方面，6-羥多巴胺(外周交感神經(jīng)末梢的神經(jīng)毒素)可以選擇性地阻斷高頻電針的抗炎效應(yīng)，α受體拮抗劑可以完全消除高頻和低頻的抗炎作用，以上結(jié)果表明低頻電針對炎癥反應(yīng)的抑制作用是由交感節(jié)后神經(jīng)元介導(dǎo)的，而高頻電針的這一作用由交感-腎上腺髓質(zhì)軸介導(dǎo)，且二者的作用都與腎上腺皮質(zhì)不相關(guān)[14]。

2.自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活差異：電針對自主神經(jīng)功能有一定影響。Zhou等[15]觀察了電針刺激大鼠內(nèi)關(guān)和間使穴對延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(rVLM)節(jié)前交感神經(jīng)元活動的影響，結(jié)果表明低頻(2 Hz)電針能興奮Aδ和C類軀體傳入纖維，較長時間地抑制胃擴(kuò)張引起的交感神經(jīng)興奮反射。并且rVLM對2 Hz的軀體傳入神經(jīng)刺激反應(yīng)最強(qiáng)，隨著刺激頻率的增加(10～100 Hz)其反應(yīng)逐漸減弱。這可能與不同頻率電刺激興奮軀體傳入神經(jīng)中不同類型的纖維和興奮向中樞投遞的部位和遞質(zhì)不同有關(guān)。不同頻率電針的降壓效應(yīng)差異也與此有關(guān)，低頻(1～5 Hz)主要激活A(yù)δ纖維，產(chǎn)生降壓反應(yīng)，相反，高頻(40 Hz)電針刺激可能激活無髓鞘C纖維，產(chǎn)生升壓反應(yīng)[8]。此外低頻(2～4 Hz)電刺激抑制心血管交感反應(yīng)，也是可能的降壓機(jī)制[16]。Lee等[17]通過心率變異性比較了高頻和低頻電針對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)與低頻電針比較，高頻電針受試者的自主神經(jīng)活性更高，但兩組對交感迷走平衡均未見明顯影響。

3.CNS作用部位的差異：CNS對不同頻率的電針刺激有不同的反應(yīng)。采用功能性磁共振成像(fMRI)觀察到2 Hz和100 Hz穴位電刺激可激活不同腦區(qū)[18]，其中低頻選擇性地激活腹側(cè)丘腦、底丘腦和內(nèi)嗅葉，還有運(yùn)動相關(guān)區(qū)域(包括對側(cè)的初級軀體運(yùn)動區(qū)和雙側(cè)運(yùn)動輔助區(qū))；而高頻則在相應(yīng)的軀體感覺區(qū)都有激活，但運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)少有激活，在部分邊緣系統(tǒng)甚至有強(qiáng)的抑制信號，如雙側(cè)杏仁、扣帶回膝部、伏核、雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)等腦區(qū)。在聯(lián)絡(luò)皮層，不同頻率電針也有不同的激活模式，在前額葉，雙側(cè)的額下回眶部和額中回在低頻電刺激下都有較大范圍的激活，而相應(yīng)區(qū)域在高頻刺激下的激活則很小或沒有。前額葉在痛覺的調(diào)制中一向被認(rèn)為與疼痛反應(yīng)動作的計劃性、優(yōu)先性等有關(guān)，電刺激在這一區(qū)域的激活可能是低頻鎮(zhèn)痛效果較好的原因之一。灌注功能磁共振觀察發(fā)現(xiàn)，2 Hz穴位電刺激與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)密切相關(guān)，100 Hz與腹側(cè)紋狀體和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)有關(guān)[19]。Napadow等[20]還發(fā)現(xiàn)2 Hz比100 Hz更易激活腦干。

電針刺激后不同腦區(qū)基因表達(dá)的變化結(jié)果也與此相一致。下丘腦弓狀核是介導(dǎo)低頻電針鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵部位，高頻電針鎮(zhèn)痛主要由腦橋的臂旁核介導(dǎo)。2 Hz電針主要引起下丘腦的Fos蛋白表達(dá)，而100Hz電針主要引起腦干的Fos表達(dá)，其區(qū)別以弓狀核和臂旁核更為典型。而且2Hz電針引起差異表達(dá)的基因明顯多于100 HZ電針(154vs66基因/表達(dá)序列標(biāo)簽)，對弓狀核區(qū)基因表達(dá)的調(diào)控強(qiáng)于100 Hz，特別是與神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的基因[21]。不同頻率電針對CNS另外一些基因表達(dá)也有不同影響[22]，和神經(jīng)功能密切相關(guān)的基因在脊髓背角(DH)和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)主要被2 Hz電針調(diào)節(jié)，而100 Hz特異調(diào)節(jié)差異表達(dá)的基因與應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。

三、總結(jié)與展望

綜上所述，電針在CNS疾病的治療中發(fā)揮著有益效應(yīng)，而大量研究證明頻率是影響電針效應(yīng)的重要因素，其神經(jīng)體液機(jī)制也不盡相同。頻率雖是影響電針療效的一個重要參數(shù)，卻也不是唯一參數(shù)，但目前的臨床和實驗研究多集中于單一參數(shù)對療效的影響，因此，未來可能需要各種電針參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、波形、時間等)相互組合的大量交叉試驗來確定CNS疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)。此外把化學(xué)遞質(zhì)、神經(jīng)纖維、CNS等聯(lián)系起來，有望闡明不同頻率電針的機(jī)制，為臨床實踐中電針頻率的選擇提供科學(xué)依據(jù)。

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Metabotropic glutamate receptors as a new therapeutic target for malignant gliomas

PereiraMS1,KlamtF2,ThoméCC1,WormPV3 4,deOliveiraDL1

1DepartmentofBiochemistry,LaboratoryofCellularNeurochemistry,InstitutodeCiênciasBásicasdaSaúde,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegreRS,Brazil;2DepartmentofBiochemistry,LaboratoryofCellularBiochemistry,InstitutodeCiênciasBásicasdaSaúde,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegreRS,Brazil;3DepartmentofNeurosurgery,CristoRedentorHospital-GHC-PortoAlegreRS,Brazil;4DepartmentofNeurosurgery,SoJoséHospital,ComplexoHospitalarSantaCasa,PortoAlegreRS,Brazil

ObjectiveMetabotropic glutamate receptors (mGluR) are predominantly involved in maintenance of cellular homeostasis of central nervous system. However, evidences have suggested other roles of mGluR in human tumors. Aberrant mGluR signaling has been shown to participate in transformation and maintenance of various cancer types, including malignant brain tumors. This review intends to summarize recent findings regarding the involvement of mGluR-mediated intracellular signaling pathways in progression, aggressiveness, and recurrence of malignant gliomas, mainly glioblastomas (GBM), highlighting the potential therapeutic applications of mGluR ligands. In addition to the growing number of studies reporting mGluR gene or protein expression in glioma samples (resections, lineages, and primary cultures), pharmacological blockade in vitro of mGluR1 and mGluR3 by selective ligands has been shown to be anti-proliferative and anti-migratory, decreasing activation of MAPK and PI3K pathways. In addition, mGluR3 antagonists promoted astroglial differentiation of GBM cells and also enabled cytotoxic action of temozolomide (TMZ). mGluR3-dependent TMZ toxicity was supported by increasing levels of MGMT transcripts through an intracellular signaling pathway that sequentially involves PI3K and NF-κB. Further, continuous pharmacological blockade of mGluR1 and mGluR3 have been shown to reduced growth of GBM tumor in two independent in vivo xenograft models. In parallel, low levels of mGluR3 mRNA in GBM resections may be a predictor for long survival rate of patients. Since several Phase I, II and III clinical trials are being performed using group I and II mGluR modulators, there is a strong scientifically-based rationale for testing mGluR antagonists as an adjuvant therapy for malignant brain tumors.

1671-2897(2017)16-092-03

國家973項目資助項目(2014CB543200)

石濤利，碩士研究生，E-mail: 87322515@qq.com

R 246.2; R 322.81

A

2016-12-15；

2017-01-16)

10.18632/oncotarget.15299. [Epub ahead of print]