盧奕宇，鄧 瑾，楊 文，古偉光

·療效比較研究·

培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺腺癌臨床療效的對(duì)比研究

盧奕宇，鄧 瑾，楊 文，古偉光

目的 比較培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)治療晚期肺腺癌的臨床療效。方法 選取南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年1月—2014年3月收治的肺腺癌患者58例，根據(jù)治療方案分為奈達(dá)鉑組28例和順鉑組30例。兩組患者均行同步IMRT，奈達(dá)鉑組患者給予培美曲塞+奈達(dá)鉑化療方案，順鉑組患者給予培美曲塞+順鉑化療方案；同步放化療2個(gè)周期，放療結(jié)束后均行維持化療4個(gè)周期。比較兩組患者臨床療效、生存曲線、中位生存時(shí)間、1年生存率、2年生存率及治療期間毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。截至2016年5月，兩組患者生存曲線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者中位生存時(shí)間、1年生存率、2年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、食管炎、肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；奈達(dá)鉑組患者惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑組(P<0.05)。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步IMRT治療晚期肺腺癌的臨床療效相當(dāng)，但培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌的安全性較高。

癌，非小細(xì)胞肺；培美曲塞；奈達(dá)鉑；順鉑；化放療

盧奕宇，鄧瑾，楊文，等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺腺癌臨床療效的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：64-67.[www.syxnf.net]

LU Y Y，DENG J，YANG W，et al.Comparative study for clinical effect on advanced lung adenocarcinoma between pemetrexed combined with nedaplatin and pemetrexed combined with cisplatin based on concurrent IMRT[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：64-67.

據(jù)統(tǒng)計(jì)，因肺癌死亡患者約占我國所有癌癥死亡患者的1/3。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，20世紀(jì)70年代，肺癌就已成為導(dǎo)致我國癌癥患者病死率大幅度升高的主要惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)約占肺癌的80%，而肺腺癌是最常見的NSCLC類型，女性和非吸煙男性為肺腺癌高發(fā)人群[2]。由于肺腺癌的臨床癥狀不典型，因此多數(shù)肺腺癌患者確診時(shí)已錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，放、化療成為其主要治療手段[3]。目前，臨床多采用鉑類聯(lián)合紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽等第3代化療藥物同步放療治療肺腺癌，但患者易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用[4]，因此高敏感性化療藥物聯(lián)合胸部全劑量放療(TRT)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(LA-NSCLC)已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[5]。

同步放療可有效減少化療藥物毒副作用的發(fā)生，提高患者耐受性，而調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)可有效減少癌細(xì)胞對(duì)正常肺組織及食管造成的損傷及潛在威脅，改善患者生存質(zhì)量[6]。培美曲塞是一種葉酸抑制劑，可抑制多種酶參與嘌呤、嘧啶的合成，是治療肺腺癌的首選藥物[7]。奈達(dá)鉑為第2代鉑類抗癌藥物，屬于非特異性細(xì)胞周期藥物，其作用機(jī)制與順鉑相同，但其胃腸道、腎毒副作用輕微[8]。本研究旨在比較培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步IMRT治療肺腺癌的臨床療效，以期為臨床有效治療晚期肺腺癌提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年1月—2014年3月收治的肺腺癌患者58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺腺癌Ⅳ期(2009版肺癌TNM分期)；(2)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示存在1個(gè)及以上可測(cè)量病灶，入組前未接受過局部放療或化療；(3)血常規(guī)、肝腎功能及心功能正常；(4)無呼吸困難癥狀；(5)無腦轉(zhuǎn)移或有骨轉(zhuǎn)移但未出現(xiàn)病理性骨折等不可逆事件；(6)預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺癌TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者；(2)年齡<18歲或>80歲；(3)存在放化療禁忌證患者。根據(jù)治療方案將所有患者分為奈達(dá)鉑組28例和順鉑組30例。奈達(dá)鉑組中男16例，女12例；年齡47～69歲，平均年齡(59.3±1.2)歲。順鉑組中男17例，女13例；年齡45～73歲，平均年齡(59.2±1.5)歲。兩組患者性別(χ2=0.01)、年齡(t=-0.08)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均行血尿常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、胸片、CT等常規(guī)檢查。

1.2.1 IMRT 兩組患者均根據(jù)肺部原發(fā)病灶行同步IMRT，總劑量為50～60 Gy，采用逆向調(diào)強(qiáng)設(shè)計(jì)系統(tǒng)分25～30次完成，具體如下：根據(jù)原發(fā)病灶大體腫瘤體積(GTV)勾畫肺原發(fā)病灶和引流區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，GTV外擴(kuò)10～18 mm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，要求100%處方劑量包括GTV、90%處方劑量包括98%～100% PTV；正常全肺體積為全肺體積減去GTV，要求接受≥20 Gy正常全肺體積百分比(V20)≤35%；根據(jù)患者病情在原發(fā)病灶放療完成后擇期行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶放療；放療時(shí)間為5～7周。

1.2.2 化療方案 奈達(dá)鉑組患者采用培美曲塞(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060672)聯(lián)合奈達(dá)鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050563)化療方案：培美曲塞500 mg/m2+奈達(dá)鉑70 mg/m2靜脈滴注，化療前口服葉酸500 μg/d、肌肉注射維生素B121 000 μg、靜脈注射地塞米松5 mg預(yù)防過敏。順鉑組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040813)化療方案：培美曲塞500 mg/m2+順鉑70 mg/m2，其他治療同奈達(dá)鉑組。3～4周為1個(gè)化療周期，同步放化療2個(gè)周期，放療結(jié)束后均行維持化療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[9]進(jìn)行臨床療效評(píng)估，完全緩解(CR)：治療后患者目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：治療后患者基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：治療后患者基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或基線病灶長徑總和增加但未達(dá)到進(jìn)展(PD)標(biāo)準(zhǔn)；PD：治療后患者基線病灶長徑總和增加≥20%，包括基線病灶長徑總和絕對(duì)值增加5 mm或出現(xiàn)新病灶。(2)隨訪截止時(shí)間為2016年5月，比較兩組患者生存曲線及中位生存時(shí)間。(3)依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)v4.03[10]評(píng)估兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心嘔吐、食管炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、肺炎、血肌酐升高等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=0.372，P=0.542，見表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=穩(wěn)定，PD=進(jìn)展

2.2 生存分析 截至2016年5月，兩組患者生存曲線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank χ2=0.054，P=0.816，見圖1)。奈達(dá)鉑組患者中位生存時(shí)間為(16.9±3.2)個(gè)月，1年生存率為71.4%，2年生存率為32.1%；順鉑組患者中位生存時(shí)間為(18.0±4.1)個(gè)月，1年生存率為63.3%，2年生存率為30.0%。兩組患者中位生存時(shí)間(t=0.050)、1年生存率(χ2=0.430)、2年生存率(χ2=0.031)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者生存曲線比較

2.3 毒副作用 兩組患者中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板計(jì)數(shù)減少、食管炎、肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；奈達(dá)鉑組患者惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者毒副作用發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討論

大量醫(yī)學(xué)研究表明，肺腺癌的發(fā)生與吸煙、石棉、多環(huán)性芳香化合物、氡及電離輻射等有關(guān)，而放、化療是治療晚期肺腺癌的重要手段。目前，臨床多采用培美曲塞、奈達(dá)鉑等療效較好、毒副作用較少的化療藥物治療晚期肺腺癌。與序貫放化療或單獨(dú)放療相比，同步放化療可有效延長晚期肺腺癌患者生存時(shí)間，但其毒副作用較多，尤其是食管炎發(fā)生率較高[11]，因此晚期肺腺癌患者最佳放化療方案及劑量等仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在比較培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步IMRT治療肺腺癌的臨床療效。

放療可通過放射線照射癌組織而與細(xì)胞發(fā)生作用，直接或間接損傷癌細(xì)胞DNA；與二維放療(2DCRT)相比，IMRT毒副作用較少，可有效減少對(duì)腫瘤周圍正常組織的損傷，近年來正逐漸成為肺癌的主流放療技術(shù)。奈達(dá)鉑屬于第2代鉑類化合物，可增強(qiáng)放療敏感性，在NSCLC、食管癌、宮頸癌、頭頸癌、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞腫瘤等的治療中療效良好，且毒副作用較少[12]。TERAMOTO等[13]研究表明，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床療效及患者耐受性均較好。近年來，培美曲塞逐漸成為治療除鱗狀細(xì)胞癌以外的LA-NSCLC的一線化療藥物，也是同步放化療、化療維持方案的常用藥物[14-15]。VOKES等[16]研究表明，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺腺癌的安全性較高、有效性較好；而與三維適形放療相比，受累野放療(IFRT)聯(lián)合IMRT可使腫瘤組織達(dá)到更高的照射總劑量，有利于保護(hù)正常肺組織。

李燕等[17]研究表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效相似；本研究在其研究基礎(chǔ)上加用同步IMRT，結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑組與順鉑組患者臨床療效相當(dāng)，而兩組患者生存曲線、中位生存時(shí)間、1年生存率及2年生存率間均無明顯差異，但奈達(dá)鉑組患者惡心嘔吐發(fā)生率低于順鉑組，表明培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步IMRT治療晚期肺腺癌的臨床療效相當(dāng)，但培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌可減少惡心嘔吐的發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑同步IMRT治療晚期肺腺癌患者的臨床療效相當(dāng)，但培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期肺腺癌的安全性較高，臨床可根據(jù)患者病情、耐受性等選擇適當(dāng)化療方案。但由于本研究樣本量小、觀察時(shí)間較短，因此所得結(jié)論存在一定局限性，有待今后擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]曹卡加，吳一龍，劉奕龍，等.廣州市2000～2002年肺癌發(fā)病率與死亡率分析[J].中國腫瘤，2008，17(4)：281-283.

[2]PETERS S，ADJEI A A，GRIDELLI C，et al.Metastatic non-small-cell lung cancer(NSCLC)：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2012，23(Suppl 7)：vii56-64.

[3]盧奕宇，楊文，唐武兵，等.比較培美曲塞和紫杉醇同期化放療治療局部晚期老年肺腺癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19(6)：450-452.

[4]HIDA N，OKAMOTO H，MISUMI Y，et al.A phase Ⅰ trial of concurrent chemoradiotherapy with non-split administration of docetaxel and cisplatin for dry stage III non-small-cell lung cancer(JCOG9901DI)[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，69(6)：1625-1631.

[5]NIHO S，KUBOTA K，NIHEI K，et al.Dose-escalation study of thoracic radiotherapy in combination with pemetrexed plus Cisplatin followed by pemetrexed consolidation therapy in Japanese patients with locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14(1)：62-69.

[6]JIANG Z Q，YANG K，KOMAKI R，et al.Long-term clinical outcome of intensity-modulated radiotherapy for inoperable non-small cell lung cancer：the MD Anderson experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(1)：332-339.

[7]SEQUIST L V，YANG J C，YAMAMOTO N，et al.Phase Ⅲ study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations[J].J Clin Oncol，2013，31(27)：3327-3334.

[8]OTA K.Nedaplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho，1996，23(3)：379-387.

[9]EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur J Cancer，2009，45(2)：228-247.

[10]National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program：Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 4.0.[2010-07-14].http：//ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

[11]Langer C J.Novel Cytotoxic Agents in Combination with Radiation in the Management of Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：Focus on Pemetrexed and Nab-Paclitaxel[Abraxane]//Advances in Radiation Oncology in Lung Cancer[M].Heidelberg：Springer，2011：765-771.

[12]SHIMADA M，ITAMOCHI H，KIGAWA J.Nedaplatin：a cisplatin derivative in cancer chemotherapy[J].Cancer Manag Res，2013，5：67-76.

[13]TERAMOTO K，ASADA Y，OZAKI Y，et al.A phase Ⅱ study of docetaxel plus nedaplatin in patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，70(4)：531-537.

[14]SCAGLIOTTI G V，PARIKH P，VON PAWEL J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26(21)：3543-3551.

[15]GOVINDAN R，BOGART J，STINCHCOMBE T，et al.Randomized phase Ⅱ study of pemetrexed，carboplatin，and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer：Cancer and Leukemia Group B trial 30407[J].J Clin Oncol，2011，29(23)：3120-3125.

[16]VOKES E E，SENAN S，TREAT J A，et al.PROCLAIM：A phase III study of pemetrexed，cisplatin，and radiation therapy followed by consolidation pemetrexed versus etoposide，cisplatin，and radiation therapy followed by consolidation cytotoxic chemotherapy of choice in locally advanced stage III non-small-cell lung cancer of other than predominantly squamous cell histology[J].Clin Lung Cancer，2009，10(3)：193-198.

[17]李燕，吳密璐，駱玉霜，等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)比順鉑一線治療中晚期肺腺癌的臨床觀察[J].青海醫(yī)藥雜志，2015，58(8)：10-12.

(本文編輯：李越娜)

Comparative Study for Clinical Effect on Advanced Lung Adenocarcinoma between Pemetrexed Combined with Nedaplatin and Pemetrexed Combined with Cisplatin Based on Concurrent IMRT

LU Yi-yu，DENG Jin，YANG Wen，GU Wei-guang.

Department of Oncology，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，F(xiàn)oshan 528200，China

GUWei-guang，DepartmentofOncology，NanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity，F(xiàn)oshan528200，China；E-mail：guweiguang1969@163.com

Objective To compare the clinical effect on advanced lung adenocarcinoma between pemetrexed combined with nedaplatin and pemetrexed combined with cisplatin based on concurrent IMRT.Methods From January 2012 to March 2014，a total of 58 patients with lung adenocarcinoma were selected in Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University and Cancer Center of Guangzhou Medical University，and they were divided into A group(n=28)and B group(n=30)according to therapeutic regimens.Based on concurrent IMRT，patients of A group received pemetrexed combined with nedaplatin，while patients of B group received pemetrexed combined with cisplatin；both groups continuously treated for 2 cycles of concurrent IMRT and maintenance chemotherapy for 4 cycles.Clinical effect，survival curve，median overall survival，1-year survival rate，2-year survival rate，incidence of toxic and side effects during the treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).Till May 2016，no statistically significant differences of survival curve was found between the two groups，nor was median overall survival，1-year survival rate or 2-year survival rate(P>0.05).No statistically significant differences of incidence of neutrophil decrease，anemia，blood platelet count decrease，oesophagitis or pneumonia was found between the two groups(P>0.05)，while incidence of nausea and vomiting of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05).Conclusion Based on concurrent IMRT，pemetrexed combined with nedaplatin has similar clinical effect in treating advanced lung adenocarcinoma with pemetrexed combined with cisplatin，but it has higher safety.

Carcinoma，non-small-cell lung；Pemetrexed；Nedaplatin；Cisplatin；Chemoradiotherapy

廣東省佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項(xiàng)目(2015AB000572)

528200廣東省佛山市，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤科(盧奕宇，楊文，古偉光)；廣州醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(鄧瑾)

古偉光，528200廣東省佛山市，南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院腫瘤科；E-mail：guweiguang1969@163.com

R 730.26

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.017

2016-08-02；

2016-11-18)