古亞楠，暢朋康 綜述，賀大林，吳開杰 審校

·綜 述·

microRNA調(diào)控膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展

古亞楠，暢朋康 綜述，賀大林，吳開杰 審校

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，可分為非肌層浸潤型與肌層浸潤型膀胱癌，其中肌層浸潤型膀胱癌的高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性表型是患者致死的主要病因。一系列復(fù)雜分子機(jī)制參與其中，其中microRNA通過與靶基因3′非翻譯端靶向結(jié)合在其中扮演重要角色。其不僅可能成為生物標(biāo)記物用于未來診斷，且有可能成為治療膀胱癌潛在的分子靶點(diǎn)。因此，本文將對膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的microRNA研究的最新進(jìn)展做一綜述，以期為膀胱癌的防治提供嶄新的思路。

膀胱癌；侵襲轉(zhuǎn)移；microRNA;靶基因

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其中肌層浸潤型膀胱癌易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。多種復(fù)雜分子機(jī)制參與膀胱癌的侵襲、轉(zhuǎn)移過程，包括小分子核糖核苷酸(microribonucleicacid，microRNA)異常表達(dá)和調(diào)控。microRNA是真核細(xì)胞中一類長度為18～25nt的非編碼蛋白的小分子RNA，主要是通過其種子區(qū)(5′端2～8個(gè)核苷酸序列)與下游靶基因3′-非翻譯端(3′-UTR)結(jié)合而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、遷移和侵襲等過程。目前，多種異常表達(dá)的microRNA相繼被發(fā)現(xiàn)與膀胱癌的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，為膀胱癌的診斷和治療研究提供了嶄新的思路。本文將就膀胱癌侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的microRNA做一綜述，并重點(diǎn)介紹其具體的分子調(diào)控機(jī)制(圖1)。

圖1MicroRNA調(diào)控膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的示意圖

注：圖中紅色提示為上調(diào)的microRNA，其他為下調(diào)的mircoRNA。miR：小分子核糖核苷酸。

1 抑制膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移的microRNA

1.1MiR-125bMiR-125b的生物學(xué)功能復(fù)雜，高度依賴于細(xì)胞類型，迄今為止，ERBB2/ERBB3、BAK1、CYP24、NR2A、腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor，TNF-α)、Bcl2修飾因子(Bcl2modifyingfactor，BMF)、Smo和p53均已被確定是miR-125b的靶點(diǎn)。miR-125b在乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤和膀胱癌等多種腫瘤組織中表達(dá)降低，而在前列腺腫瘤組織中表達(dá)升高。在膀胱癌T24和EJ細(xì)胞中，miR-125b可靶向基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase13，MMP13)來降低細(xì)胞遷移和侵襲能力。有意義的是，MMP13在正常尿路上皮細(xì)胞中無表達(dá)，而在膀胱癌細(xì)胞特別是肌層浸潤型膀胱癌細(xì)胞中高表達(dá)，提示其可能作為癌癥治療重要的靶點(diǎn)[1]。此外，ZHAO等[2]通過螢光素酶報(bào)告基因法證實(shí)miR-125b可直接作用于鞘氨醇激酶1(sphingosinekinase1，SPHK1)的3′UTR，下調(diào)SPHK1，抑制細(xì)胞生長、遷移和促使細(xì)胞G1期阻滯，而SPHK1過度表達(dá)恰恰又與膀胱癌預(yù)后密切相關(guān)。

1.2MiR-1280 在膀胱癌細(xì)胞中過表達(dá)miR-1280不僅可誘導(dǎo)細(xì)胞G2-M期阻滯和細(xì)胞凋亡，還可抑制膀胱癌細(xì)胞遷移和侵襲，并降低ROCK1和RhoC蛋白的表達(dá)。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)，在膀胱癌中致癌基因ROCK1是miR-1280的直接靶點(diǎn)，從而間接抑制其上游Rho的活性，而Rho/ROCK途徑是調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子[3]。此外，該研究還提示miR-1280在膀胱癌診斷和預(yù)后預(yù)測方面的重要性。例如，miR-1280高表達(dá)的膀胱癌患者具有較高的總生存率，而低表達(dá)則提示患者預(yù)后不佳。

1.3MiR-34aMiR-34a在癌癥研究中被形容為“明星”microRNA，在許多人類癌癥中充當(dāng)重要的抑癌分子。MiR-34a的CpG甲基化失活會(huì)導(dǎo)致膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示miR-34a可能與膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。MiR-34a也是p53通路下游非常重要的miRNA，其表達(dá)影響細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、衰老和癌癥細(xì)胞敏感性。此外，在肌層浸潤型膀胱癌中表面粘附分子CD44可分為標(biāo)準(zhǔn)亞型和變體亞型，分別只表達(dá)于間充質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞，作為一種癌干細(xì)胞標(biāo)記物，其在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展方面扮演重要角色。CD44已被證實(shí)在前列腺癌、膀胱癌和腎癌中是miR-34a的直接靶標(biāo)。在膀胱癌，miR-34a可以通過靶向作用于CD44來抑制血管形成，繼而降低細(xì)胞遷移和侵襲[4]。同時(shí)，miR-34a還可以通過靶向Notch1抑制膀胱癌細(xì)胞遷移和侵襲浸潤。Notch信號(hào)通路與細(xì)胞間通訊密切相關(guān)，在浸潤型膀胱癌中Notch1受體異?；罨?，而抑制Notch1表達(dá)可降低癌細(xì)胞的增殖。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，miR-34A可直接針對HNF4G3′-UTR，抑制HNF4G在膀胱腫瘤中的表達(dá)，降低克隆形成和侵襲能力[5]。除此之外，miR-34a還可能通過靶向多種p53信號(hào)通路下游基因，包括SIRT-1、CDK6、E2F3和Bcl-2影響膀胱癌細(xì)胞的化療敏感性[6]?？傊琺iR-34a在膀胱癌細(xì)胞中具有多種分子靶點(diǎn)，參與多種信號(hào)通路的調(diào)控。

1.4MiR-99aMiRNA-99a表達(dá)與多種腫瘤密切相關(guān)，包括食管癌、腎癌。在食管鱗狀細(xì)胞癌miR-99a可以通過作用于mTOR信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在腎細(xì)胞癌中，miR-99a誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯，抑制腫瘤發(fā)展。同樣，miRNA-99a也會(huì)影響膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，WU等[7]通過將miRNA-99a在T24和EJ細(xì)胞系中過表達(dá)，測定細(xì)胞活力遷移與侵襲能力，熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNA-99a通過作用于成纖維細(xì)胞生長因子受體3(fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR3)抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。FGFR3屬于結(jié)構(gòu)相關(guān)的酪氨酸激酶受體族，參與各種生物學(xué)過程包括增殖、分化、遷移和凋亡。研究指出，>70%低分化膀胱腫瘤出現(xiàn)FGFR3突變，而FGFR3的活化被認(rèn)為是刺激Ras/Raf/MEK/ERK通路(也稱為有絲分裂原活化蛋白激酶途徑)和PI3K/Akt通路的重要分子，是治療膀胱癌的重要靶點(diǎn)。

1.5MiR-124-3p研究表明，在膀胱癌組織中miR-124-3p頻繁甲基化。與非腫瘤組織相比，癌組織中miR-124-3p甲基化水平升高，miR-124-3p表達(dá)下調(diào)，使得膀胱癌細(xì)胞周期失控。因此，miR-124修復(fù)可能是一種有效的抗癌策略。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-124-3p不僅可引發(fā)膀胱癌細(xì)胞G1期阻滯，還可抑制癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲能力。更重要的是，miR-124可直接靶向Rho/ROCK[8]。另外，miR-124-3p還在上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)中起重要作用，并調(diào)控下游基因如MMP2、MMP9、c-Met等表達(dá)。EMT被認(rèn)為是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵步驟，上皮細(xì)胞通過失去粘附、緊密連接、極性及細(xì)胞-細(xì)胞間接觸并重塑細(xì)胞骨架，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、浸潤和轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)表明，miR-124類似物可逆轉(zhuǎn)T24細(xì)胞系的EMT，例如下調(diào)間質(zhì)標(biāo)記物纖連蛋白、N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)上皮標(biāo)記物β連環(huán)蛋白的表達(dá)。此外，miR-124-3p可降低p38蛋白的磷酸化，而在以前的研究中，p38蛋白激酶的活化被證明可調(diào)節(jié)MMP2、MMP9和c-Met的活性。

1.6MiR-320cMiR-320c表達(dá)與多種腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，如膀胱癌、乳腺癌、急性骨髓性白血病和結(jié)腸癌。研究表明，miR-320c能抑制T24和UMUC-3膀胱癌細(xì)胞系的生長和遷移，抑制細(xì)胞克隆形成，引發(fā)G1期阻滯。WANG等[9]用RT-PCR比較了不同膀胱正常黏膜和癌組織中miR-320c的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-320的表達(dá)在肌層浸潤型膀胱癌中顯著降低，提示miR-320降低可能與腫瘤侵襲性和預(yù)后相關(guān)，他們采用TargetScan分析發(fā)現(xiàn)，miR-320c可直接靶向CDK6基因3′-UTR，抑制膀胱癌細(xì)胞增殖和運(yùn)動(dòng)性。而CDK6作為一個(gè)重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)物，是誘導(dǎo)G1期級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要分子，它可以使Rb磷酸化并有效地連通CDK4和周期蛋白D1，是誘導(dǎo)G1/S期停滯和抑制細(xì)胞增殖的一個(gè)重要介質(zhì)。

1.7MiR-101MiR-101在前列腺、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等多種腫瘤組織中表達(dá)降低，在膀胱腫瘤組織中降低尤為顯著。LEI等[10]利用TargetScan分析發(fā)現(xiàn)，血管生成因子-C(vascularendothelialgrowthfactor-C，VEGF-C)為miR-101的潛在靶基因。而過表達(dá)miR-101慢病毒轉(zhuǎn)染T24和5637膀胱癌細(xì)胞系，可發(fā)現(xiàn)miR-101的過表達(dá)可抑制膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲，此外，其還證明了miR-101負(fù)調(diào)控VEGF-C蛋白的表達(dá)。VEGF是血管生成的重要刺激物，影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)性，并增加血管通透性。其中VEGF-C被認(rèn)為是一種重要的淋巴管生成分子，可顯著增加淋巴管的滲透性，并可通過FLT4/VEGFR-3和KDR/VEGFR-2受體酪氨酸激酶，引起淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴脈管的選擇性增生。膀胱癌主要通過淋巴擴(kuò)散，VEGF-C與淋巴擴(kuò)散密切相關(guān)。

1.8MiR-145MiR-145通過調(diào)節(jié)多個(gè)腫瘤形成相關(guān)基因如胰島素樣生長因子-1受體(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1R)和c-Myc抑制腫瘤生長、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。我們研究所前期的研究發(fā)現(xiàn)，與正常的膀胱組織相比，膀胱癌組織中miR-145表達(dá)減少，PAK1蛋白表達(dá)上調(diào)，并證實(shí)miR-145可直接靶向作用于PAK1[11]。PAK1是膀胱癌良好的預(yù)后標(biāo)志物，PAK1mRNA的表達(dá)與膀胱癌分期和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)。因?yàn)镻AK1不僅可促進(jìn)細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞浸潤、細(xì)胞生長和細(xì)胞存活，還可誘導(dǎo)EMT，啟動(dòng)膀胱癌細(xì)胞侵襲。而miR-145恰恰可以抑制膀胱癌細(xì)胞侵襲以及PAK1和MMP-9的表達(dá)。此外，ZHU等[12]還證明miR-145可作用于IGF-IR抑制膀胱癌細(xì)胞生長和侵襲。

1.9MiR-200c在膀胱癌中，癌基因BMI-1是miR-200c一個(gè)直接的靶點(diǎn)，上調(diào)miR-200c可通過BMI-1和E2F3抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[13]。BMI-1編碼來自兩個(gè)不同基因產(chǎn)物(p16蛋白INK4A和p14ARF)，其中p14ARF可使細(xì)胞周期進(jìn)程停滯，并通過穩(wěn)定p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，BMI-1還在干細(xì)胞中起著關(guān)鍵的作用，上調(diào)BMI-1的表達(dá)已被證明與許多人類癌癥有關(guān)，包括膀胱癌，同時(shí)高表達(dá)BMI-1已被證明與膀胱癌預(yù)后不良相關(guān)。

1.10 其他 在人膀胱癌組織和細(xì)胞系中，miR-409-3p表達(dá)下調(diào)；而過表達(dá)miR-409-3p可顯著減少癌細(xì)胞的遷移和侵襲力，但不影響細(xì)胞本身活力。MiR-409-3p可通過靶向c-Met抑制膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲，MMP2和MMP9可能是miR-409-3p下游的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白[14]。此外，膀胱癌組織miR-490-5p表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)水平與膀胱癌病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。在膀胱癌細(xì)胞，過度表達(dá)的miR-490-5p通過G1期阻滯顯著抑制細(xì)胞的增殖，而c-fos是miR-490-5p的靶分子[15]。另外，miR-29C可通過作用于CDK6抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，有望在未來成為膀胱癌的治療靶標(biāo)[16]。還有，在浸潤型膀胱癌細(xì)胞中引入miR-126可顯著降低ADAM9在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，恢復(fù)miR-126的表達(dá)在浸潤型膀胱癌中可能成為潛在的治療方法[17]。UENO等[18]還發(fā)現(xiàn)miR-493的表達(dá)在膀胱癌組織顯著降低，將miR-493轉(zhuǎn)染到T24和J82細(xì)胞可降低細(xì)胞的生長和遷移能力，其潛在的靶基因是RhoC與FZD4。而CHENG等[19]發(fā)現(xiàn)在膀胱腫瘤組織與正常鄰近組織相比，miR-218表達(dá)下調(diào)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，過表達(dá)miR-218抑制膀胱癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，熒光素酶報(bào)告基因分析表明，BMI-1是miR-218的直接耙標(biāo)。MiR-218調(diào)節(jié)BMI-1及其下游靶基因PTEN的表達(dá)，參與AKT的磷酸化。

2 促進(jìn)膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移的microRNA

2.1MiR-137MiR-137在腫瘤進(jìn)展中的角色有爭議，XIU等[20]通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction，PCR)發(fā)現(xiàn)，與正常膀胱組織細(xì)胞相比，膀胱癌細(xì)胞系miR-137過表達(dá)，遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-137過表達(dá)顯著促進(jìn)T24細(xì)胞的遷移和侵襲，而PAQR3是miR-137在膀胱癌的直接靶點(diǎn)。PAQR3作為一種嶄新的腫瘤抑制基因，PAQR3沉默可顯著增強(qiáng)膀胱癌細(xì)胞的增殖，PAQR3過表達(dá)則顯著抑制膀胱癌細(xì)胞增殖和侵襲能力。

2.2MiR-182-5p與正常組織，膀胱腫瘤中miR-182-5p表達(dá)顯著升高，并與膀胱癌患者生存期有關(guān)。Smad4和RECK是miR-182-5p潛在的靶基因。在膀胱癌細(xì)胞中RECK與Smad4的表達(dá)可降低膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的能力，增加細(xì)胞凋亡[21]。而轉(zhuǎn)染miR-182-5p可使這些靶基因(Smad4和RECK)3′UTR活性顯著降低。同時(shí)，miR-182-5p也增加了核β-catenin的表達(dá)，而Smad4抑制核β-catenin的表達(dá)。因此，miR-182-5p可沉默RECK和Smad4基因，活化膀胱癌Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

2.3 其他 另外，還有一些microRNA在膀胱癌組織表達(dá)上調(diào)，例如miR-9靶向CBX7、miR-96靶向MAP4K1和ERS1增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲，并提示膀胱癌患者預(yù)后差。此外，miR-129、miR-133b和miR-518C上調(diào)也很常見，其下游具體靶分子尚未見報(bào)告[22]。

3 結(jié) 語

綜上所述，在膀胱癌中有關(guān)microRNA的研究已很多，尤其是與膀胱癌進(jìn)展相關(guān)的microRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，其參與膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移的復(fù)雜分子機(jī)制也逐漸被揭示。但是，目前的研究大多局限于實(shí)驗(yàn)室階段，microRNA直接應(yīng)用于臨床診斷和治療還有待進(jìn)一步研究。但慶幸的是，近年來對尿液標(biāo)本中進(jìn)行microRNA檢測的非侵入性診斷技術(shù)不斷成熟，并已有研究發(fā)現(xiàn)多種microRNA聯(lián)合檢測可有助于對患者預(yù)后的預(yù)測。因此，在膀胱癌對microRNA開展更為深入的研究，勢必為膀胱癌的診斷、治療提供全新的思路。

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(編輯 王 瑋)

2016-02-24

2016-04-24

國家自然科學(xué)基金(No.NSFC81572516)

吳開杰，副教授.研究方向：膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail：kaijie_wu@163.com

古亞楠(1994-)，女(漢族)，碩士在讀.E-mail：gw19941031@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.12.019