楊婷 曹素娥 焦舉 鄒瓊 朱姝 張勇

·述評·

前列腺癌適配體的研究進展

楊婷 曹素娥 焦舉 鄒瓊 朱姝 張勇

適配體是一類短的單鏈寡核苷酸，其獨特的空間結(jié)構(gòu)可以作用于多種靶分子，具有高親和力、高特異性、無免疫原性和易體外合成等優(yōu)點，在藥物傳遞及腫瘤診療方面已經(jīng)取得較大的研究進展。目前已有一定數(shù)量的前列腺癌適配體被篩選合成，并有一部分用于商品化。該文就前列腺癌適配體相關的研究進展作一介紹，以期為將來更加深入的研究及臨床應用提供參考。

前列腺癌；適配體；分子影像學

前列腺癌是一種在西方男性中擁有較高發(fā)病率和病死率的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌[1]。在中國，雖然前列腺癌的發(fā)生率相對較低，但在多方面因素的影響下也在逐年上升[2]。早期前列腺癌的診斷和治療可以明顯提高患者5年的生存率。因此，尋找高靈敏度、高特異性的方法早期診斷和治療前列腺癌顯得非常重要。早在上世紀90年代，Ellington等和Tuerk等[3-4]建立指數(shù)富集配基的系統(tǒng)進化技術，并將由此篩選出的寡核苷酸命名為適配體(Aptamer)，與其他一些靶向配體，如抗體及其片段、多肽、蛋白質(zhì)、小分子化合物等比較，適配體具有分子量小、靶向特異性高、無免疫原性，易體外合成和修飾等優(yōu)勢[5-6]。因此，適配體得到了研究者們的廣泛關注，其研究也取得了較大的進展。本文對靶向前列腺癌的適配體在前列腺癌的相關研究中所取得的進展作一綜述。

一、 前列腺癌適配體

1. 經(jīng)典的前列腺癌適配體

第一代經(jīng)典的前列腺癌適配體分別為A9、A10和A10-3系列，見表1。A9、A10系列適配體均以前列腺特異性膜抗原(PSMA)為靶蛋白，可特異性結(jié)合PSMA陽性的前列腺癌細胞，并被內(nèi)吞入細胞內(nèi)，其結(jié)合率和內(nèi)吞率由大到小為A9g、A9L、A9、A10。由于PSMA具有谷氨酸羧肽酶水解酶Ⅱ(NAALADⅡ)的活性，而這種酶與前列腺癌的形成和轉(zhuǎn)移相關[12]。因此，抑制NAALADⅡ的活性可以抑制前列腺癌的形成及轉(zhuǎn)移。經(jīng)典型適配體中，具有抑制NAALADⅡ活性的是A9、A9g、A9L、A10、A10-3，且A9系列的抑制力要大于A10系列，其中A10-3.2無此抑制能力[8-9]。另外，由于A9g、A9L和A10-3、A10-3.2分別是A9和A10的截短版，擁有更短的核苷酸長度，所以更容易在體外合成，生產(chǎn)成本更低[9]。

2. 非經(jīng)典的適配體

非經(jīng)典的適配體大部分屬于DNA，因而較經(jīng)典系列的RNA適配體具有更好的抗核酶降解能力和體內(nèi)外穩(wěn)定性，且其作用的靶蛋白除了PSMA外，還包括前列腺特異性抗原(PSA)、雄激素受體(AR)等，具有較高的靶向特異性，見表2。但到目前為止，部分適配體的靶蛋白尚未完全明確，其作用機制還有待進一步的探索研究。

表1 經(jīng)典的A9、A10適配體系列

表2 非經(jīng)典的適配體

二、前列腺癌適配體靶向運送抗癌藥物的相關研究

利用適配體靶向運送抗癌藥物，可提高藥物的靶向性，降低其對非靶細胞的損害，提高生物利用率。運送的其中一個方式是利用抗癌藥物與適配體之間可非特異性結(jié)合的特性，將適配體同時作為靶向配體和藥物的運載體，這雖然提高了藥物的靶向性，但存在藥物被提前釋放、半衰期短、不利于藥效發(fā)揮的缺點。另一種方式是將適配體與藥物載體偶聯(lián)后用于藥物的運輸，其中常用的藥物載體有以下幾種。

1. 高分子聚合物

Farokhzad等[19]和Gu等[20]分別構(gòu)建了不同的抗癌藥物、適配體A10與多聚物形成的納米粒結(jié)構(gòu)(如圖1)，并通過實驗證明這種結(jié)構(gòu)具有較好的靶向性，不同的是，兩者在納米粒形成和適配體修飾之間的順序上存在差異，后者是將多聚物二聚體及其與適配體形成的三聚體和藥物一起通過自組裝的方式形成納米粒，通過控制二聚體和三聚體的比值，可以在一定程度上減少前者的批間差異[21]。

Lee等[22]構(gòu)建了聚乙二胺樹枝狀高分子聚合物-適配體A9復合體(如圖2)，并研究了其載藥能力、靶細胞攝取能力、抗核酶能力及抗前列腺癌細胞生長的能力等，發(fā)現(xiàn)該復合物能明顯上調(diào)多種細胞因子(如IL-1、IL-12、IL-6和TNF-α)的表達水平，同時具有靶向性、化學治療和免疫治療的功能，可以作為免疫劑補償由前列腺癌導致的局部或全身免疫系統(tǒng)缺陷。

圖1 抗癌藥物、適配體與多聚物形成的納米粒

圖2 聚乙二胺樹枝狀高分子聚合物-適配體A9復合體

2. 無機納米粒

2.1 量子點

Zhang[23]和Bagalkot等[24]構(gòu)建了量子點(QD)-適配體A10-抗癌藥物復合體(如圖3)，利用量子點和抗癌藥物多柔比星的光學特性，通過監(jiān)測熒光強度的變化，證明該體系在體外作為前列腺癌病灶顯像劑、治療劑和靶向藥物運輸載體具備高特異度和靈敏度，使從單細胞水平檢測前列腺癌細胞變?yōu)榭赡堋?/p>

圖3 QD-適配體A10-抗癌藥物復合體

2.2 順磁性氧化鐵納米粒

Leach[11]和Yu等[25]分別構(gòu)建了載藥適配體A10-3-J1、A10修飾的熱交聯(lián)超順磁性氧化鐵納米粒(如圖4)，通過一系列體外研究證明這種納米粒具有良好的靶向性、靶細胞攝取能力和靶細胞毒性，后者還將該納米粒經(jīng)尾靜脈注入前列腺癌移植瘤模型，在MRI 顯像下觀察腫瘤病灶的信號強度及大小的變化，發(fā)現(xiàn)該納米粒具有較好的靶向腫瘤聚集性和腫瘤生長抑制率，可以同時對前列腺癌病灶進行顯像、治療、治療效果檢測和藥物靶向傳遞。

Min等[26]構(gòu)建了一種雙相適配體復合物，可以同時靶向結(jié)合前列腺癌細胞株LNCaP和PC-3。通過對LNCaP和PC-3及非腫瘤細胞PNT2與3種非前列腺組織來源的腫瘤細胞(HeLa、SW620、MCF-7)的比較，該研究發(fā)現(xiàn)上述雙相適配體具有較高的靶向特異性，能在其他幾種細胞中檢測出極少量的LNCaP和PC-3細胞，因此可以降低穿刺活檢時由于需要大量取樣而對患者造成的痛苦。其后該課題組改用表面羧基化的熱交聯(lián)超順磁氧化鐵納米粒(TCL-SPION)取代抗生蛋白鏈菌素構(gòu)建了該雙相適配體探針，并將多柔比星嵌入A10中，依據(jù)特定的電生物學改變(多柔比星誘導細胞凋亡引起電位減少)、臺盼藍染色試驗和細胞形態(tài)學的改變證明此載藥復合體能特異性地結(jié)合并殺死LNCaP和PC-3細胞，并指出這種探針具有作為MRI對比劑顯示前列腺癌病灶及其大小變化的潛力[27]。

圖4 適配體修飾的熱交聯(lián)超順磁性氧化鐵納米粒

2.3 金納米粒

Kim等[28]將載藥適配體A9修飾到金納米粒表面(如圖5)應用于CT，其成像強度提高了4倍，具有改善傳統(tǒng)的CT碘化增強劑某些缺陷(如缺少靶向性、顯像時間短和腎毒性等)的作用，并同時實現(xiàn)了藥物的靶向運輸、腫瘤的顯像與治療。

Wang等[29]篩選出適配體探針CSC1 和CSC13，與金納米棒偶聯(lián)，利用適配體的靶向特異性和金納米棒在近紅外激光的照射下將光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿奶攸c，選擇性使前列腺癌細胞系DU145及其亞群腫瘤干細胞產(chǎn)生過高熱，以對其進行光熱治療，這是基于前列腺癌適配體的腫瘤干細胞治療理念，可為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供有效、安全的應用基礎。研究同時發(fā)現(xiàn)，DU145細胞亞群腫瘤干細胞中鈣黏素E及CD44分子的表達水平增高，可能有助于進一步探尋新的前列腺癌干細胞表面標記物。

3. 脂質(zhì)體

Baek等[30]構(gòu)建了一種載藥/適配體-脂質(zhì)體膠束(如圖6)，并首次證明了包裹多柔比星的適配體A9-脂質(zhì)體微膠粒在體內(nèi)具有抑制前列腺癌細胞生長的作用。實驗顯示，適配體與脂質(zhì)體膠束偶聯(lián)后降低了脂質(zhì)體膠束的直徑，增強了腫瘤細胞的滲透滯留效應(EPR)，可以大量地聚集在靶細胞內(nèi)，最大程度地發(fā)揮藥物的療效，抑制前列腺癌細胞的生長。

圖5 適配體修飾的金納米粒

圖6 適配體-脂質(zhì)體膠束

以上幾種藥物載體各有特點：傳統(tǒng)的多聚物納米粒，因其獨特的親水外殼和疏水內(nèi)核構(gòu)造，成為疏水性藥物的良好載體，但它在體內(nèi)的穩(wěn)定性較差，藥物很快被分解、釋放[31]。無機納米粒和脂質(zhì)體均可實現(xiàn)藥物的可控釋放，且前者具有構(gòu)建雙模態(tài)及多模態(tài)成像的潛質(zhì)，后者具有類似生物細胞膜的特點，在體內(nèi)可降解，是目前最成功的藥物運輸載體，可以將親水性的治療劑包裹在內(nèi)部或者將疏水性藥物裝在脂質(zhì)雙層膜上[32]。然而，PEG 化脂質(zhì)體在重復給藥過程中存在加速血液清除的現(xiàn)象，在體內(nèi)由于發(fā)生異常的藥代動力學行為改變，可能產(chǎn)生嚴重的不良反應[33]。

三、前列腺癌適配體靶向運送siRNA/miRNA/shRNA等的相關研究

1. 運送小干擾RNA(siRNA)

siRNA是一類可介導RNA干擾效應的短雙鏈RNA，能特異性識別靶基因mRNA，抑制基因表達[34]。但是，siRNA在血液中穩(wěn)定性較差，容易被清除，導致其血循環(huán)中半衰期較短，不易進入細胞，且體外合成的siRNA 存在一定的免疫原性。因此，可利用適配體作載體，將siRNA 靶向運送至目的腫瘤細胞，改善上述問題[35]。

2006年Chu等[36]構(gòu)建了生物素化的適配體A9-siRNA四聚體復合體，并顯示此復合體具有好的靶向性，能特異性地抑制靶細胞的相關基因表達，在體外實驗中展示出對前列腺癌的良好治療效果，可實現(xiàn)同時抑制多種靶基因表達的目的，簡化了實驗操作步驟，但這種方式由于還需要對適配體或siRNA進行修飾，可能存在對適配體靶向性和siRNA治療效果的不利影響，且隨著抗生蛋白鏈菌素在體內(nèi)使用所產(chǎn)生的弊端的不斷報道，尋找一種更好的靶向傳遞siRNA方法對提高siRNA的治療效果和安全性十分必要[37]。

于是，McNamara等[38]在不對適配體或siRNA進行任何化學修飾的情況下，合成了第一代適配體與siRNA嵌合體——A10-抗polo樣激酶1(Plk1)/siRNA和A10-抗B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)/siRNA。實驗顯示，該嵌合體具有好的靶向性，并能特異性地減少LNCaP細胞中Plk1和Bcl-2的表達，抑制LNCaP細胞的增殖、誘導其凋亡，有效地抑制前列腺癌動物模型中局部腫瘤組織的生長。

盡管第一代Apt-siRNA嵌合體對局部腫瘤組織的生長具有明顯的抑制作用，但是對于伴有轉(zhuǎn)移的進展期前列腺癌，要想取得同樣的抑瘤效果，必須由局部瘤組織內(nèi)注射給藥變?yōu)槿硇?、系統(tǒng)性地給藥，這樣就加大了藥物的使用劑量，提高了治療成本和非特異性損害的風險。于是，在2009年該課題組使用他們篩選出的適配體A10-3.2構(gòu)建了第二代適配體A10-3.2-siRNA嵌合體[8]。第二代嵌合體較第一代具備更高的靶細胞基因沉默率和腫瘤抑制率，可能在需要全身給藥的進展期前列腺癌治療中具有更大優(yōu)勢，但由于該嵌合體轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的三維空間結(jié)構(gòu)較難控制，無法得到普遍應用。

之后，Wullner等[39]構(gòu)建了二價適配體A10-siRNA嵌合體，并發(fā)現(xiàn)二價形式的嵌合體較單價形式具有更高的靶向性、更有效的靶細胞攝取率，更低的非靶細胞毒性，且不會產(chǎn)生非特異性的炎癥反應。

2. 運送微小RNA(miRNA)

miRNA是內(nèi)源的具有沉默效應的單鏈RNA，可以特異性識別靶mRNA并抑制其翻譯，也可導致其降解。有報道顯示，miRNA-15a和miRNA-16-1是前列腺癌的腫瘤抑制基因，能抑制抗調(diào)亡基因Bcl-2、細胞周期蛋白CCND1及腫瘤相關基因WNT3A的表達，從而抑制前列腺癌細胞的增殖、侵犯，阻滯細胞周期并促進凋亡。因此，運輸miRNA-15a和miRNA-16-1至前列腺癌細胞將對治療前列腺癌可能有效[40]。

Wu等[41]合成聚乙二胺-聚乙二醇-適配體復合物，運送miRNA-15a和miRNA-16-1靶向至前列腺癌細胞，結(jié)果顯示該復合物具有很高的靶向特異性性和殺傷力，可對前列腺癌進行多基因治療。Hao等[42]則構(gòu)建了miRNA-15a和miRNA-16-1、適配體A10-3.2復合物納米粒，通過一系列的實驗證明該納米粒具有良好的靶向性、抗核酶分解能力、抑制靶細胞多種基因表達及前列腺癌細胞生長的能力等，可在靶向骨組織的同時選擇性地殺死前列腺癌細胞，減少對正常骨組織的損害，提高了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療效果。由于目前對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移尚無較好的治療方法，這將為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療研究提供新的思路。

3. 其 他

2010年Kim等[43]構(gòu)建了一種適配體A10、抗凋亡抑制基因Bcl-xL的shRNA和多柔比星的多聚物復合體，并證明該復合體具有高的靶向性和靶細胞毒性，為前列腺癌的治療提供了又一個選擇。Li等[44]篩選出增強DPYSL3v2基因(DPYSL3亞型)，可表達腦衰蛋白反應調(diào)節(jié)蛋白4(CRMP4)抗體，該抗體為前列腺癌的抑制劑，其中表達效果最好的為小的活化RNA(saRNA)，其可與靶基因啟動子互補，激活靶基因saV2-9的表達，并將它與適配體A10-3.2偶聯(lián)，實驗顯示該偶聯(lián)物具有明顯的抑制前列腺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

四、前列腺癌適配體靶向運送放射性同位素的相關研究

利用配體與腫瘤細胞表面特異性靶物質(zhì)結(jié)合的特點，對其進行核素標記后可以實現(xiàn)射線的精準照射，減少射線對正常細胞的損傷。

Rockey等[45]將放射性核素64Cu標記的螯合劑NOTA和PCTA分別與適配體A10-3.2偶聯(lián)，發(fā)現(xiàn)該偶聯(lián)物在體外具有較高的靶向結(jié)合前列腺癌細胞22Rv1(1.7)的特異性，且偶聯(lián)物64Cu-NOTA-RNA較64Cu-PCTA-RNA的結(jié)合親和力更強，推測這2種偶聯(lián)物在前列腺癌小動物模型研究方面具有較大潛力，但相關的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)還需進一步地完善。

2013年Bandekar等[46]用脂質(zhì)體包裹可發(fā)射α射線、具有高能量、短射程、較高細胞毒性和潛在抗血管效應的放射性核素225Ac，減少了核素在血循環(huán)中的停留時間，亦減少了其3種子核在放射敏感器官中累積產(chǎn)生的損害，并將該核素標記的脂質(zhì)體分別結(jié)合單抗J591和適配體A10，實驗顯示這種模式對前列腺癌細胞和腫瘤血管內(nèi)皮細胞具有靶向殺傷力，可以對前列腺癌進行靶向抗血管放射治療。

雖然適配體較抗體具有更多的優(yōu)勢，但在核素標記方面的報道卻遠少于抗體，目前常用于標記抗體的核素有213Bi、90Y、111In、177Lu、131I、99mTc等，且一部分已經(jīng)進入臨床研究階段，但是，由于抗體自身存在的一些劣勢(血液中存留時間過長等)，在與核素連接后會導致較高的血液毒性[47]。因此，對適配體相關的核素標記進行研究具有重要意義。

五、展 望

適配體具有多種優(yōu)點，其在靶向藥物傳遞和腫瘤診療的研究和臨床應用方面都取得了較大的進展。其中，靶向前列腺癌的適配體也在前列腺癌的相關研究中表現(xiàn)出高靶向性、高特異度等優(yōu)勢，但是由于適配體在體外大批量合成時需要高昂的生產(chǎn)成本，以及運用到人體內(nèi)所具有的不確定性作用，致使相關的研究尚局限于體外研究階段，缺乏詳細的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。盡管一些截短版本適配體的出現(xiàn)相對地降低了生產(chǎn)成本，優(yōu)化了適配體的性能，但是與這些適配體相關的研究數(shù)據(jù)，如與適配體A10-3-J1、SZTI01等新出現(xiàn)的適配體相關的研究，前列腺癌適配體運送放射性同位素的研究，各種前列腺癌適配體之間縱向比較的研究等還比較缺乏，相信隨著醫(yī)學技術的不斷進展，對現(xiàn)有前列腺癌適配體的研究將會更加深入和完善，日后還會有越來越多性能更加優(yōu)良的適配體被篩選合成，為前列腺癌適配體在前列腺癌的臨床治療應用做鋪墊。

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(本文編輯：林燕薇)

Research of aptamer in prostate cancer

YangTing,CaoSue,JiaoJu,ZouQiong,ZhuShu,ZhangYong.

DepartmentofNuclearMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

,ZhangYong

Aptamer is a category of short single-stranded oligonucleotide, which can act upon multiple target molecules due to unique spatial structure. It possesses high affinity, high specificity, no immunogenicity and convenient in vitro synthesis, etc. Significant research progress has been accomplished in terms of drug delivery and diagnosis and treatment of malignant tumors. At present, a certain quantity of aptamers against prostate cancer has been screened and synthesized, and partial products are even commercially available. This article briefly reviews the research progress of aptamers for prostate cancer, aiming to provide reference for subsequent research and clinical application of aptamer.

Prostate cancer; Aptamer; Molecular imaging

簡介：張勇，中山大學醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、博士生導師。廣東省醫(yī)學會放射防護學分會副主任委員、核醫(yī)學分會委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學分會常務委員。長期從事有關前列腺癌分子靶向治療方面的研究。

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.12.001

510630 廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學科

，張勇

2016-08-25)