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1,8-萘二甲酰亞胺衍生物NA-17對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2的體外抗腫瘤作用研究

2017-01-05 02:18吳亦明
關(guān)鍵詞:酰亞胺培養(yǎng)箱細(xì)胞周期

吳亦明

(1. 廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,廣西桂林541006;2. 廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院,廣西桂林541004)

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1,8-萘二甲酰亞胺衍生物NA-17對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2的體外抗腫瘤作用研究

吳亦明

1,李亮萍2,曾淑蘭2,李曉紅2,周祖平1,彭 艷2

(1. 廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,廣西桂林541006;2. 廣西師范大學(xué)化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院,廣西桂林541004)

本文對(duì)1,8-萘二甲酰亞胺衍生物NA-17(N-(3,4-亞甲二氧苯乙基)-4-(3-N,N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亞胺)在肝癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究。對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性篩選表明NA-17對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性,其中對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG2)有較好的抑制效果,但對(duì)正常肝細(xì)胞(HL-7702)毒性較低。初步的機(jī)制研究顯示,NA-17通過(guò)誘發(fā)HepG2細(xì)胞發(fā)生早期凋亡殺死HepG2細(xì)胞,但對(duì)細(xì)胞周期無(wú)明顯影響,進(jìn)一步的分子機(jī)制研究表明NA-17通過(guò)下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表達(dá),同時(shí)上調(diào)凋亡蛋白Bak的表達(dá),從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。

NA-17;細(xì)胞凋亡;HepG2;選擇性抑制;抗腫瘤活性

0 引言

癌癥惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高、治愈率低,已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手[1]。目前,尋找積極有效的癌癥治療方法已經(jīng)成為科研工作者的研究重點(diǎn),特別是研發(fā)高效、低毒的抗癌藥物尤為重要[2]。肝癌是我國(guó)最為常見(jiàn)且致死率很高的惡性腫瘤。肝癌早期癥狀不明顯或無(wú)癥狀,當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已是晚期,因此防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻?,F(xiàn)階段治療肝癌的主要手段存在明顯不足,臨床用藥對(duì)于肝癌的治療作用不盡如人意,藥效較低,且伴隨著較高的毒副作用。因此,研發(fā)特異性針對(duì)肝癌細(xì)胞的高效、低毒抗腫瘤藥物十分重要。

圖1 NA-17結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structure of NA-17

萘酰亞胺類衍生物具有特殊的平面剛性結(jié)構(gòu)[3],使其擁有較強(qiáng)的嵌入DNA的能力,在抗腫瘤研發(fā)領(lǐng)域備受關(guān)注。美國(guó)的Lee及Tarasova研究小組成功合成了pyrrolobenzodiazepine[4]、polyamide hairpin、咪唑并吖啶和萘二甲酰亞胺的復(fù)合物,經(jīng)檢測(cè)都表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性。安萘菲特、米托萘胺、依利萘法德和雙萘法德這幾種萘酰亞胺類衍生物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究[5],由此可見(jiàn)萘二甲酰亞胺類衍生物的抗腫瘤活性研究前景良好[6]。

本文研究一種新合成的1,8-萘二甲酰亞胺衍生物NA-17[7](N-(3,4-亞甲二氧苯乙基)-4-(3-N,N-二甲氨基)丙胺基-1,8-萘二甲酰亞胺)(如圖1)對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2的增殖抑制作用及其作用機(jī)制,為其進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

FACS Aria Ⅱ流式細(xì)胞儀(BD公司);M1000多功能酶標(biāo)儀(Tecan公司);114臺(tái)式離心機(jī)(Sigma公司);TH4-200倒置顯微鏡(OLYMPUS);QL-901振蕩器(海門其林貝爾);3111 CO2培養(yǎng)箱(Thermo);ZHJH-C1112B超凈工作臺(tái)(CLEAN BENCH);MLS-3020高壓滅菌鍋(AUTD CLAVE);IS4000R化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)(Kodak);TS-100水平脫色搖床(ORBITAL);LSM710共聚焦倒置顯微鏡(ZEISS);DYCZ-24DN電泳儀(北京六一儀器廠)。

DMEM培養(yǎng)基(Hyclone公司);胎牛血清(Gibco公司);EDTA-胰蛋白酶、噻唑藍(lán)(MTT)、RNAase A(Sigma公司);PI染料、BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒、Hoechst 33258(碧云天);二甲基亞砜(DMSO)(分析純)(西隴化工)。其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.2 細(xì)胞培養(yǎng)和傳代

HepG2細(xì)胞用含有體積分?jǐn)?shù)10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液,置于37 ℃,體積分?jǐn)?shù)5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1~2 d,用EDTA-胰蛋白酶消化傳代,選取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.3 MTT實(shí)驗(yàn)

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞,每孔180 μL (1×105個(gè)/mL) 細(xì)胞懸浮液接種于96孔板,置于37 ℃,體積分?jǐn)?shù)5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng),待細(xì)胞完全貼壁后開(kāi)始加藥。用含有體積分?jǐn)?shù)10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液將NA-17原液稀釋成多個(gè)不同的濃度。實(shí)驗(yàn)設(shè)置空白對(duì)照組和給藥組,空白組中加入體積分?jǐn)?shù)10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液和細(xì)胞,以及體積分?jǐn)?shù)1%的DMSO;給藥組中加入NA-17稀釋液。加樣完畢將96孔板置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48 h后,加入20 μL MTT溶液繼續(xù)培養(yǎng)4 h后,移除上清,每孔加入100 μL DMSO,震蕩5~8 min,在酶標(biāo)儀上檢測(cè)490 nm吸光值。利用公式計(jì)算腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率,并通過(guò)SPSS軟件計(jì)算其IC50值,所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次后取平均值。

1.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期分布

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞,每孔400 μL(1×105個(gè)/mL)細(xì)胞接種于6孔板中,置于37 ℃,體積分?jǐn)?shù)5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng),待細(xì)胞完全貼壁后加入不同濃度的NA-17稀釋液。實(shí)驗(yàn)設(shè)4個(gè)組:空白對(duì)照組、1/2 IC50濃度組、IC50濃度組和3/2 IC50濃度組。培養(yǎng)48 h,胰蛋白酶消化細(xì)胞后收集細(xì)胞,用冰PBS清洗2次,加入9 mL 體積分?jǐn)?shù)70%冰乙醇和1 mL冰PBS,吹打均勻,-20 ℃固定過(guò)夜。2 000 r/min離心5 min,棄上清液,冰PBS清洗細(xì)胞1~2次,棄PBS洗液,用0.5 mL的50 mg/L RNase懸浮細(xì)胞,置37 ℃水浴30 min后,每組再加入25 μL PI,避光染色5~10 min,上機(jī)檢測(cè)。

1.5 Hoechst染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞,每孔400 μL(1×105個(gè)/mL)細(xì)胞接種于6孔板中,置于37 ℃,體積分?jǐn)?shù)5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng),待細(xì)胞完全貼壁后加入不同濃度的NA-17稀釋液。實(shí)驗(yàn)設(shè)4個(gè)組:空白對(duì)照組、1/2 IC50濃度組、IC50濃度組和3/2 IC50濃度組。培養(yǎng)24 h后,吸盡上清液,每孔加入固定液500 μL,固定10 min。棄固定液,用PBS清洗2次,每孔加入500 μL Hoechst 33258染色液染色5 min。移除染色液,用PBS清洗2次,置于激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察細(xì)胞染色情況。

1.6 Western blot檢測(cè)蛋白表達(dá)量

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞,每孔800 μL(1×106個(gè)/mL)細(xì)胞接種于70 mm培養(yǎng)皿,置于37 ℃,體積分?jǐn)?shù)5%的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng),待細(xì)胞完全貼壁后加入不同濃度的NA-17稀釋液。檢測(cè)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)48 h,檢測(cè)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)24 h。用胰蛋白酶消化細(xì)胞后,收集細(xì)胞,用冰PBS清洗細(xì)胞2次,加入200~400 μL 細(xì)胞裂解液(RIPA),超聲裂解30 min。12 000 r/min,4 ℃離心15 min,小心吸取上清液,移入干凈EP管中。用BCA蛋白定量試劑盒測(cè)定提取蛋白的濃度后,每管蛋白提取液按4∶1的體積比加入溴酚藍(lán)蛋白上樣緩沖液,100 ℃沸水中變性5 min。制作質(zhì)量分?jǐn)?shù)10% SDS-PEGA凝膠,保證每個(gè)泳道中樣品總蛋白量均為30 μg,并加入蛋白Marker,濃縮膠80 V恒壓電泳50 min;分離膠120 V恒壓電泳90 min。依據(jù)所需要檢測(cè)的蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量切割凝膠,以三明治結(jié)構(gòu)放置轉(zhuǎn)膜夾,250 mA恒流轉(zhuǎn)膜,轉(zhuǎn)膜時(shí)間隨蛋白質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量的不同而改變,相對(duì)分子質(zhì)量越大轉(zhuǎn)膜時(shí)間越長(zhǎng)。取出PVDF膜后用TBST洗膜2次,每次5 min,放入對(duì)應(yīng)一抗稀釋液中,4 ℃孵育過(guò)夜。取出PVDF膜用TBST洗膜2次,每次5 min,放入與一抗同源的二抗稀釋液中孵育1~2 h。孵育完畢后用TBST清洗PVDF膜2次,每次5 min,配置曝光液,曝光拍照,分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 NA-17對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響

設(shè)定給藥濃度為1、5、10、20 μmol/L,處理48 h后,通過(guò)MTT法測(cè)定OD值,并計(jì)算NA-17作用不同腫瘤細(xì)胞株的抑制率及IC50值。

2.1.1 量效作用關(guān)系

檢測(cè)NA-17在不同給藥濃度條件下對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率,繪制NA-17對(duì)不同腫瘤細(xì)胞作用的量效濃度曲線(如圖2)。由結(jié)果可以看出,隨著給藥濃度增大,NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出顯著的抑制作用,且呈現(xiàn)出較好的腫瘤選擇性。

圖2 NA-17對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的抑制率Fig.2 Cell proliferation inhibition effect of NA-17 in different cancer cell lines

2.1.2 NA-17作用腫瘤細(xì)胞株的IC50值

對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行篩選,計(jì)算對(duì)應(yīng)的IC50值,并用順鉑(CDDP)處理相同細(xì)胞株作為對(duì)照,比較NA-17與順鉑對(duì)同種腫瘤細(xì)胞的作用效果差異。如圖3所示,NA-17對(duì)肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞抑制作用(IC50=8.18±0.40 μmol/L)與順鉑的作用基本相當(dāng),但對(duì)正常肝臟HL-7702細(xì)胞的毒性(IC50=26.05±1.56 μmol/L)遠(yuǎn)小于順鉑的毒性,并展現(xiàn)出明顯的腫瘤選擇性抑制作用。

圖3 NA-17對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的IC50值Fig.3 IC50 values of NA-17 in different cancer cell lines

2.2 NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞周期的影響

細(xì)胞周期是機(jī)體調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的重要環(huán)節(jié),如果細(xì)胞周期異常,可能導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯或死亡。為了研究NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞周期的影響,我們對(duì)HepG2細(xì)胞用不同濃度的NA-17給藥(4、8、12 μmol/L)處理48 h,收集細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞分析,檢測(cè)結(jié)果如圖4、圖5。

圖4 NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞周期影響Fig.4 Effect of NA-17 on cell cycle distribution in HepG2 cells

圖5 經(jīng)NA-17處理后HepG2細(xì)胞周期變化Fig.5 Change in cell cycly of HepG2 cells afterNA-17 treatment

圖6 NA-17對(duì)周期調(diào)控蛋白表達(dá)的影響Fig.6 The effect of NA-17 on cell cycle proteins

由圖4和圖5可知,隨著NA-17給藥濃度的增加,HepG2細(xì)胞周期中處于各個(gè)時(shí)期的細(xì)胞數(shù)量都沒(méi)有明顯的變化(如圖5)。這一結(jié)果與分子水平的研究結(jié)果一致(如圖6),經(jīng)過(guò)藥物處理后,周期調(diào)控的相關(guān)蛋白如G1期調(diào)控蛋白CDK4/Cyclin D1[8]、S期調(diào)控蛋白CDK2/Cyclin A2[9]的表達(dá)量都沒(méi)有明顯變化,即NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞周期沒(méi)有明顯影響,可見(jiàn)其不是通過(guò)引起細(xì)胞周期阻滯的方式發(fā)揮抗腫瘤作用的。

2.3 NA-17對(duì)HepG2細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡亦稱細(xì)胞程序性死亡,是由胞內(nèi)凋亡基因調(diào)控,主動(dòng)、高度有序、可被調(diào)控的死亡過(guò)程,是維持機(jī)體正常的代謝調(diào)控所必需的調(diào)控過(guò)程。凋亡大致分為兩大類信號(hào)調(diào)控機(jī)制:外源性細(xì)胞凋亡通路(即死亡受體信號(hào)通路)和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路(即線粒體信號(hào)通路)[10-12]。為了研究NA-17能否誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,對(duì)HepG2細(xì)胞用不同給藥濃度(4、8、12 μmol/L)處理24 h后,用Hoechst 33258進(jìn)行染色,使用激光共聚焦顯微拍照檢測(cè)(如圖7)。

圖7 Hoechst 33258染色實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證細(xì)胞凋亡Fig.7 Cell apoptosis identified by Hoechst 33258 staining

圖8 NA-17對(duì)Bcl-2家族蛋白表達(dá)的影響Fig.8 The effect of NA-17 on expression of Bcl-2 protein family

熒光顯微鏡下觀察到,經(jīng)Hoechst 33258染色后,空白組HepG2細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)呈正常的藍(lán)色;而經(jīng)過(guò)NA-17處理后的HepG2細(xì)胞,隨著給藥濃度的增加,其細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)出現(xiàn)致密濃染、或碎塊化致密濃染的情況愈發(fā)明顯,說(shuō)明經(jīng)過(guò)處理后,HepG2細(xì)胞的染色質(zhì)逐漸皺縮碎裂,細(xì)胞發(fā)生凋亡。因此,證明NA-17能夠誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡。

Western Blot檢測(cè)結(jié)果(如圖8)也證實(shí),隨著加藥濃度的增加,HepG2細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL表達(dá)量呈一定程度的下降趨勢(shì),促凋亡蛋白Bak表達(dá)量略有上升[13],NA-17誘發(fā)HepG2細(xì)胞發(fā)生內(nèi)源性細(xì)胞凋亡。

3 討論

本文對(duì)1,8-萘二甲酰亞胺衍生物NA-17的生物活性進(jìn)行了初步研究,結(jié)果顯示其對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的抑制作用,尤其是對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG2)有較高的抑制作用,表現(xiàn)出明顯的選擇性抑制。同時(shí)與作為參照的順鉑相比,其對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制作用與順鉑基本相同,但其對(duì)肝臟正常細(xì)胞(HL-7702)毒性明顯小于順鉑,因此有較好的成藥前景。為了探究NA-17抑制HepG2細(xì)胞的作用機(jī)制,我們分別研究了NA-17對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,HepG2細(xì)胞在經(jīng)過(guò)NA-17處理后,處于G1期、S期、G2期的細(xì)胞數(shù)量都沒(méi)有明顯的變化,同時(shí)Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,關(guān)鍵周期調(diào)控蛋白如Cyclin A2、CDK2、Cyclin D1和CDK4的表達(dá)量均沒(méi)有明顯的變化,因此NA-17不是通過(guò)周期阻滯的方式來(lái)體現(xiàn)其抗腫瘤活性。經(jīng)過(guò)Hoechst 33258染色后,隨著加藥濃度的增加,HepG2細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)致密濃染顯著增加,說(shuō)明細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)逐漸皺縮碎裂,細(xì)胞發(fā)生凋亡,因此能夠確定NA-17能誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡。利用Western Blot方法,檢測(cè)到經(jīng)過(guò)NA-17處理后,抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表達(dá)量呈現(xiàn)下降的趨勢(shì),促凋亡蛋白Bak等的表達(dá)量略有上升。這一結(jié)果有力地證明了NA-17通過(guò)線粒體凋亡通路誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡,抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。凋亡通路的下游信號(hào)通路眾多且相互影響,我們將繼續(xù)深入研究NA-17對(duì)其下游信號(hào)調(diào)控通路的影響,盡可能全面地闡述NA-17抑制肝癌細(xì)胞(HepG2)的作用機(jī)制。

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(責(zé)任編輯 王龍杰)

The Anti-Tumor Mechanism of 1,8-Naphthalate Formyl Imide Derivative NA-17 in HepG2 Cells

WU Yiming1, LI Liangping2, ZENG Shulan2, LI Xiaohong2, ZHOU Zuping1, PENG Yan2

(1. College of Life Sciences,Guangxi Normal University,Guilin Guangxi 541006,China; 2. College of Chemistry & Pharmaceutical Sciences,Guangxi Normal University,Guilin Guangxi 541004,China)

The antitumor effects of a novel 1,8-naphthalate formyl imide derivative NA-17 in human liver cancer cells was researched. The inhibition effects of NA-17 in various human cancer cell lines showed that NA-17 exhibited highly selective inhibition in human liver cancer cell line HepG2, but with low toxicity to normal hepatic cell HL-7702. Preliminary research indicated that NA-17 induced apoptosis to suppress proliferation in HepG2 cells. Further studies showed that NA-17 induced the increase in the levels of Bak, while the decrease in Bcl-2 and Bcl-xL to trigger cell apoptosis.

NA-17; apoptosis; HepG2; selective inhibition; antineoplastic activity

10.16088/j.issn.1001-6600.2016.03.014

2015-11-24

廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014GXNSFAA118165,2015GXNSFDA139010);教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(IRT1225);廣西醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)人才小高地資助項(xiàng)目(1309,1312,1507);藥用資源化學(xué)與藥物分子工程省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任基金資助項(xiàng)目(CMEMR2015-A09,CMEMR2014-A11);廣西研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(JGY2015023);八桂學(xué)者計(jì)劃資助項(xiàng)目

彭艷(1968—),女,遼寧錦州人,廣西師范大學(xué)教授,博士。E-mail: pengyan630@gxnu.edu.cn

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1001-6600(2016)03-0102-07

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