馮云

2016年的諾貝爾化學(xué)獎授予法國的讓-皮埃爾·索瓦日、英國的弗雷澤·斯托達(dá)特爵士和荷蘭的伯納德·L.費林加，以表彰他們在“分子機(jī)器的設(shè)計與合成”方面的成就。

那么，分子機(jī)器是什么？有什么用呢？

從幻想到現(xiàn)實

分子機(jī)器又稱生物納米機(jī)器，其構(gòu)件主要是蛋白質(zhì)等生物小分子。盡管分子機(jī)器是化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明和創(chuàng)造，但在醫(yī)療和其他領(lǐng)域會有大量的應(yīng)用。1965年的諾貝爾物理學(xué)獎獲得者理查德·菲利普斯·費曼早在1959年就在美國物理學(xué)會年會上提出，可以制造原子機(jī)器和分子汽車，而且分子機(jī)器未來將在手術(shù)和藥物輸送方面起到至關(guān)重要的治病救人的作用。例如，一個微小的機(jī)器人可以放入人體血液中，使其抵達(dá)心臟，并且查看哪里出了問題，然后它會拿出小刀，把不好的地方，比如腫瘤部位切除。

這種設(shè)想在1966年美國影片《奇幻旅行》中以科幻的形式得到體現(xiàn)，一個潛水艇艦隊被微縮并注入到一個科學(xué)家的體內(nèi)，為他進(jìn)行血管手術(shù)從而拯救了他的生命。這在當(dāng)時只是一種美好的想象。盡管今天的機(jī)器人在醫(yī)療中的應(yīng)用還未成為現(xiàn)實，甚至不可能成為臨床的常規(guī)治療手段，但是已經(jīng)有一些研究獲得某些突破。

分子機(jī)器進(jìn)入人體無論是進(jìn)行手術(shù)還是輸送藥物都需要克服一些困難，例如，要避免機(jī)體免疫系統(tǒng)把分子機(jī)器當(dāng)作入侵者加以攻擊;體內(nèi)的血流既可以是分子機(jī)器的動力（順血流時），也可以是阻力（逆血流時），因此要考

慮分子機(jī)器在逆血流時的動力;分子機(jī)器如何瞄準(zhǔn)目標(biāo)，如癌細(xì)胞;分子機(jī)器的動能如何取得;分子機(jī)器到達(dá)目標(biāo)時如何精準(zhǔn)給藥（藥量多少）以及如何精準(zhǔn)手術(shù)等，只有解決這些問題，才有可能讓分子機(jī)器治病救人。

針對這些問題，國內(nèi)外的納米機(jī)器研究已經(jīng)有諸多成果。早在2005年，中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所就研發(fā)了一種納米藥物分子運輸車（分子機(jī)器），直徑只有200納米，是一根頭發(fā)直徑的1/300。這種分子機(jī)器能在器官和血管中自由通行，并且對人體無害。它的外形像一個布滿規(guī)則小孔的球體，藥物裝在小孔中，平時穿著一層有機(jī)外衣，中間含有四氧化三鐵顆粒構(gòu)成的磁性導(dǎo)航儀，在體外磁場驅(qū)動下，分子機(jī)器可準(zhǔn)確到達(dá)病灶。

這種分子機(jī)器幾乎達(dá)到人們預(yù)想的各種要求。分子機(jī)器裝載的藥物在沿途不會泄漏分毫，直到被引導(dǎo)到某一個特定疾病靶點才會釋放出來。遇到酸性或者高離子強(qiáng)度液體時，分子機(jī)器的有機(jī)外衣會被脫去，分子機(jī)器上裝載的藥物可被釋放出來。1克分子機(jī)器可以裝載約1000毫克藥物分子。

避免受到機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊

盡管這種分子機(jī)器有諸多優(yōu)點，但在今天的臨床上還是沒有得到應(yīng)用，這也許與多項要素有關(guān)。一是該分子機(jī)器是由體外磁場導(dǎo)航，是否可以精準(zhǔn)地被引導(dǎo)到身體最隱秘的目標(biāo)部位，如胰腺或骨髓內(nèi)還存在問題;二是在到達(dá)病灶后是以酸性或者高離子強(qiáng)度液體指導(dǎo)分子機(jī)器脫掉外衣而釋放藥物，這就限制了對某些疾病的針對性治療，因為很多病灶以生物標(biāo)記，如蛋白質(zhì)分子作為靶標(biāo)或促發(fā)藥物釋放的開關(guān)效果會更好;三是分子機(jī)器到達(dá)目標(biāo)后的藥量控制可能也不精確。

更重要的是，這樣的分子機(jī)器首先要克服一個困境——避免被機(jī)體的免疫系統(tǒng)當(dāng)成入侵者來清除。身體對外來物質(zhì)會一視同仁地加以排斥，納米級的分子機(jī)器也不例外。分子機(jī)器可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)視為細(xì)菌，或者直接由巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并吞噬掉，或者通過其他方式破壞分子機(jī)器。此外，血液中的血清蛋白也會粘附在分子機(jī)器表面，以引起巨噬細(xì)胞注意，當(dāng)巨噬細(xì)胞確定粘住的是外來物時就會吞掉它，或者發(fā)出信號，召集其他巨噬細(xì)胞一起來包圍消滅分子機(jī)器。

為了讓分子機(jī)器避開機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，研究人員一開始是給分子機(jī)器涂上一層高分子的“外衣”，這些外衣像刷子從分子機(jī)器中伸出來，刷掉粘在它表面的各種血清蛋白，躲避免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞識別并攻擊它。但是，分子機(jī)器表面穿上的有機(jī)外衣只能短暫阻止各種血清蛋白粘附在它表面，因此并不能長時間或永久避免人體免疫系統(tǒng)的攻擊。

針對這個問題，美國最近的研究有了進(jìn)展。美國賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院化學(xué)與生物分子工程教授丹尼斯·迪斯科的研究小組獨辟蹊徑，讓巨噬細(xì)胞相信納米分子機(jī)器是自己人而放過它們。

早在2008年，迪斯科團(tuán)隊就發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞膜上有一種叫作CD47的蛋白能與巨噬細(xì)胞受體SIRPa結(jié)合，這就像戒備深嚴(yán)的軍事基地的門衛(wèi)檢查人們的通行證，CD47蛋白就是一種通行證，會告訴門衛(wèi)巨噬細(xì)胞，“我是自己人，別攻擊我，讓我通過”。后來其他研究人員破解了CD47和SIRPa的連接結(jié)構(gòu)。

在這些基礎(chǔ)之上，迪斯科等人發(fā)現(xiàn)了執(zhí)行類似CD47蛋白功能所需的最小氨基酸序列，并將這種小肽折疊起來充當(dāng)通行證。他們用化學(xué)方法合成這種小肽，將其粘附在分子機(jī)器上遞送抗癌藥物。然后迪斯科等人把分子機(jī)器注射到經(jīng)過基因工程改造的小鼠體內(nèi)檢驗其功效，這些小鼠的巨噬細(xì)胞具有和人類相同的SIRPa受體。

研究人員進(jìn)行對照研究，一組小鼠注射攜帶有CD47蛋白通行證的分子機(jī)器，另一組小鼠注射沒有CD47蛋白的另一種納米粒子（分子機(jī)器），然后檢測小鼠免疫系統(tǒng)要多久才能識別出分子機(jī)器。二三十分鐘后，注射帶有通行證的分子機(jī)器的小鼠體內(nèi)的分子機(jī)器數(shù)量是對照組分子機(jī)器的4倍。這說明對照組小鼠的免疫系統(tǒng)

能阻止分子機(jī)器，而注射攜帶有CD47蛋白通行證的分子機(jī)器的小鼠免疫系統(tǒng)能與分子機(jī)器和平共處。

當(dāng)然，這種可以躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的分子機(jī)器進(jìn)入臨床應(yīng)用還需要改進(jìn)，例如將其通行證減少到只有幾個氨基酸（通行證分子越簡單，就越容易合成），而且如果能統(tǒng)一制造，就可以方便地制造成攜帶各種不同藥物和植入物，甚至是手術(shù)刀的分子機(jī)器，并且能粘附在專門的抗體上瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞或其他病灶組織。

讓分子機(jī)器直接找到目標(biāo)

能躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊是分子機(jī)器獲得臨床應(yīng)用的重要一步，下一步就是引導(dǎo)分子機(jī)器到達(dá)目標(biāo)，如癌細(xì)胞和如何針對癌細(xì)胞釋放藥物，以及釋放多少藥物。

針對病灶部位的靶向輸送藥物分為三級，依次為靶器官、病變細(xì)胞和病變細(xì)胞中的細(xì)胞器，現(xiàn)在，讓分子機(jī)器向病變的器官和細(xì)胞輸送藥物有了一些成果，但是針對細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器輸送藥物還比較困難。

利用分子機(jī)器向特定目標(biāo)輸送藥物又分為被動靶向和主動靶向兩種。被動靶向主要是根據(jù)藥物及分子機(jī)器本身的性質(zhì)，使得攜帶有藥物的分子機(jī)器被體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞攝取，尤其是被肝臟的庫普弗（Kupffer）細(xì)胞攝取，然后被運送到相應(yīng)的器官如肝、脾等，這類分子機(jī)器除了有納米球、微球外，還有脂質(zhì)體（靶向制劑）等。

主動靶向則是對分子機(jī)器加以修飾，變得更加有針對性，就像導(dǎo)彈一樣被定向發(fā)送到靶部位。例如，在載藥分子機(jī)器的顆粒表面修飾特定的配體或抗體，使分子機(jī)器能夠主動靶向具有相應(yīng)受體和抗原決定簇的細(xì)胞?，F(xiàn)在，主動靶向分子機(jī)器（制劑）主要有納米球、長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等。

最近，美國北卡羅來納州立大學(xué)和中國藥科大學(xué)的研究人員合作，用石墨烯片作為分子機(jī)器，將兩種抗癌藥主動有序地輸送到癌細(xì)胞，而且，每種藥物能靶向特定細(xì)胞的不同部位，成為一種新型的主動靶向分子機(jī)器。這種分子機(jī)器已經(jīng)能定向到達(dá)亞細(xì)胞目標(biāo)，即細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核等目標(biāo)。

TRAIL是一種抗癌蛋白（藥物），阿霉素也是一種對癌癥有效的藥物，但是，這兩種藥物發(fā)揮療效的部位是不同的。TRAIL要傳遞到癌細(xì)胞外膜上時才最有效，阿霉素要傳遞到細(xì)胞核上時才最有效。

于是研究人員設(shè)計了一種分子機(jī)器，把TRAIL和阿霉素兩種藥物附著到石墨烯片上。石墨烯是一種二維的碳薄片，只有一個原子的厚度，阿霉素會與石墨烯物理結(jié)合，TRAIL則通過稱為多肽的一段氨基酸鏈，結(jié)合到石墨烯的表面。研究人員希望讓這兩種藥物按順序進(jìn)行傳遞，讓每種藥物在癌細(xì)胞的不同部位發(fā)揮最佳抗癌效果。

裝載有TRAIL和阿霉素的石墨烯片（分子機(jī)器）以溶解狀態(tài)進(jìn)入血液，一般腫瘤會引起鄰近血管泄漏，因此進(jìn)入血流的分子機(jī)器會在腫瘤處的血管漏洞滲透進(jìn)腫瘤。然后，石墨烯分子機(jī)器與癌細(xì)胞接觸，癌細(xì)胞表面的受體會緊緊抓住TRAIL。同時，癌細(xì)胞表面常見的一些酶會切斷TRAIL和石墨烯之間的多肽鏈，讓TRAIL留在癌細(xì)胞表面，癌細(xì)胞則吸收裝滿阿霉素的石墨烯分子機(jī)器。

留在癌細(xì)胞表面的TRAIL會開啟一個過程來觸發(fā)癌細(xì)胞死亡。當(dāng)石墨烯分子機(jī)器被癌細(xì)胞“吞食”后，細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境會促使阿霉素從石墨烯上分離下來，以攻擊癌細(xì)胞的細(xì)胞核。

由于石墨烯具有很大的表面積，因此，石墨烯分子機(jī)器又被稱為“石墨烯飛毯”，它能將更多的TRAIL輸送到目標(biāo)癌細(xì)胞膜表面，還能將更多的阿霉素輸送到癌細(xì)胞內(nèi)部。

研究人員在實驗室對患肺癌小鼠開展臨床前試驗，以檢測這種分子機(jī)器的療效。與單獨使用阿霉素或TRAIL、或者阿霉素和TRAIL聯(lián)合（石墨烯和TRAIL之間的肽類沒有被切斷）相比，這種分子機(jī)器輸送藥物的療效更好。不過，這項分子機(jī)器輸送藥物技術(shù)還需要人體試驗來確定它的效果。

智能分子機(jī)器輸送藥物

分子機(jī)器輸送藥物的最高境界是智能輸送，也就是根據(jù)體內(nèi)的不同環(huán)境和條件輸送藥物和釋放最佳劑量。

由于輸送藥物的分子機(jī)器是一種生物聚合物，而且人體又是一個復(fù)雜的生命系統(tǒng)，前者會因為后者的種種因素而改變特性，甚至有時因為體內(nèi)環(huán)境的變化而無法輸送藥物。人體內(nèi)的環(huán)境包括物理因素（溫度、壓力、電荷和光線等）、化學(xué)因素（pH值，離子強(qiáng)度等）、生物信號因素（酶類，生物分子）等。例如，一般的實體瘤就具有微酸環(huán)境，因此，需要設(shè)計能應(yīng)對這些環(huán)境的智能分子機(jī)器來輸送藥物。

在輸送藥物的分子機(jī)器的設(shè)計和應(yīng)用中，首先需要根據(jù)上述種種因素設(shè)計“開關(guān)系統(tǒng)”，讓分子機(jī)器能夠利用“開關(guān)系統(tǒng)”進(jìn)行程序化和可預(yù)測的方式釋放藥物，也稱為按需釋放藥物，以達(dá)到增強(qiáng)療效并降低藥物毒性和副作用的目的。

例如，釋放胰島素的分子機(jī)器能夠根據(jù)機(jī)體內(nèi)部血糖水平的變化來釋放胰島素。對于具有微酸環(huán)境的實體瘤，就需要設(shè)計裝載具有pH敏感性的抗腫瘤藥物的分子機(jī)器，在到達(dá)腫瘤部位時，因腫瘤的酸性而讓分子機(jī)器溶解并釋放內(nèi)容物，如抗癌藥物阿霉素。

從這些角度看，分子機(jī)器輸送藥物或進(jìn)行人體內(nèi)的手術(shù)具有廣闊的前景。而且，分子機(jī)器的出現(xiàn)會像19世紀(jì)30年代出現(xiàn)電機(jī)一樣，帶來技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的廣泛和飛躍發(fā)展。電機(jī)在后來帶動了電動火車、洗衣機(jī)、風(fēng)扇、食物處理器等多種發(fā)明，與電機(jī)相似，分子機(jī)器未來可以在醫(yī)療保健、能源和工業(yè)等行業(yè)大顯身手。

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