徐 琛，馮 巧

（上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，上海 200040）

磷酸肌酸鈉防護化學(xué)治療所致心肌損傷的超聲心動圖評價

徐 琛，馮 巧

（上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院，上海 200040）

目的 采用超聲心動圖評價磷酸肌酸鈉對化學(xué)治療（簡稱化療）所致心肌損傷的保護作用。方法 選擇2011年1月至2015年7月收治的行乳腺癌根治術(shù)后繼續(xù)化療的患者98例，隨機分為對照組和治療組，各49例。兩組患者根據(jù)個人情況按不同方案常規(guī)化療。對照組靜脈滴注維生素C，于化療當(dāng)天開始，每日1次，連續(xù)7 d；觀察組靜脈滴注磷酸肌酸鈉，每日2次，連續(xù)7 d，兩組患者治療療程均與化療療程同步。觀察兩組患者治療后心電圖異常發(fā)生率，治療前后超聲心動圖評價指標(biāo)及治療前后心肌損害相關(guān)生化指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果治療后，兩組患者Q-T間期離散度(Q-Tcd)均較治療前增大，但觀察組增大程度不及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；兩組患者治療后均出現(xiàn)ST-T段改變、QRS波壓低及QT間期延長，而觀察組上述心電圖改變的發(fā)生率均不及對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。治療后，對照組及觀察組患者超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)(LVEF)、左心心肌作功指數(shù)（Tei）、左心室舒張末期前后徑(LVEDd)、二尖瓣舒張早期流速峰值 ／二尖瓣舒張晚期流速峰值(E／A)均較治療前發(fā)生變化，且觀察組患者治療后的上述指標(biāo)波動幅度小于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。治療后，兩組患者肌酸激酶同工酶雜化型(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)、B型鈉尿肽(BNP)指標(biāo)均增高，但觀察組患者增高程度不及對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。結(jié)論 超聲心電圖是檢測化療對心肌損害的有效手段；磷酸肌酸鈉治療化療致心肌損害具有一定療效，可顯著降低患者心功能異常各項指標(biāo)，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，適合臨床推廣。

磷酸肌酸鈉；化學(xué)治療；超聲心動圖；心肌損傷

隨著腫瘤在全球范圍內(nèi)高發(fā)，化學(xué)治療（簡稱化療）已成為腫瘤治療中的主要手段[1]，而部分化療藥物具有心臟毒性，會導(dǎo)致心肌損傷，若不及時治療可發(fā)展為不可逆心功能不全。以蒽環(huán)類化療藥為主要代表[2]，臨床多用于治療淋巴瘤及乳腺癌，其中阿霉素及柔紅霉素類藥物對心肌損害率可達30%，并呈明顯劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，對心肌損傷的形式可表現(xiàn)為損害心肌細胞結(jié)構(gòu)，影響心肌細胞代謝，甚至最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)擴張型心力衰竭。磷酸肌酸鈉可改善心肌能量代謝，并對心肌缺血-再灌注損傷具有重要的保護作用[3]。超聲心動圖是評價化療藥對心肌損害程度最敏感及常用的方式。本研究中旨在采用超聲心動圖聯(lián)合臨床其他檢測手段評價磷酸肌酸鈉對化療所致心肌損傷的保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準[4]：均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)診斷為乳腺癌；治療前卡氏評分大于70分，預(yù)計生存期超過1年；化療方案為以蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療；無化療禁忌；無相關(guān)心臟基礎(chǔ)病，無冠心病、高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)病；無含蒽環(huán)類化療藥物的化療；無胸部縱隔放射治療史。

排除標(biāo)準：年齡超過70歲；既往有心血管疾病史心電圖，心肌酶譜異常史；不能耐受化療不良反應(yīng)而退出；處于急性感染期或營養(yǎng)狀態(tài)評估過低不適宜接受化療；合并多臟器轉(zhuǎn)移情況不穩(wěn)定；腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等疾??；精神病；依從性較差；對本研究所用藥物過敏。

病例選擇與分組：本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者同意本項研究并簽署知情同意。選取2011年 1月至2015年7月我院收治的行乳腺癌根治術(shù)后繼續(xù)化療的患者98例，隨機分為觀察組和對照組，各49例。兩組患者年齡、病程、癌癥類型、化療方案等均無顯著性差異(P＞0．05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝49）

1．2 方法

兩組患者按不同方案常規(guī)化療，AC方案為21 d，共行4個療程；FAC方案為28 d，共行6個療程；FEC方案為28 d，共行6個療程。對照組于化療開始時將維生素C（北京利祥制藥有限公司，國藥準字H20093268，規(guī)格為每支1 g）3 g加入250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，均于化療當(dāng)天開始，每日1次，連續(xù)7 d，療程與化療療程同步；觀察組將磷酸肌酸鈉注射液（吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，國藥準字H20045399，規(guī)格為每支1 g）1g加入0．9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日2次，連續(xù)7 d，療程與化療療程同步。

1．4 觀察指標(biāo)與臨床療效判定標(biāo)準[5]

心電圖相關(guān)指標(biāo)：包括治療前后Q-T間期離散度（Q-Tcd），治療后ST-T段改變、QRS波壓低及QT間期延長發(fā)生率。

超聲心動圖評價指標(biāo)：包括左室射血分數(shù)（LVEF）、左心心肌作功指數(shù)（Tei）、左心室舒張末期前后徑（LVEDd）、二尖瓣舒張早期流速峰值／二尖瓣舒張晚期流速峰值(E／A)的變化。

心肌損害相關(guān)生化指標(biāo)：肌酸激酶同工酶雜化型（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、B型鈉尿肽(BNP)。

密切監(jiān)測患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝腎功能，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17．0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（）表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 心電圖相關(guān)指標(biāo)

治療前，兩組患者 Q-Tcd相比無顯著差異（P＞0．05）；治療后，兩組患者Q-Tcd均較治療前增大，但觀察組增大程度不及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。兩組患者治療后均出現(xiàn) ST-T段改變、QRS波壓低及QT間期延長，觀察組改變發(fā)生率均不及對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

2．2 超聲心動圖評價指標(biāo)

治療前兩組患者超聲心動圖檢測LVEF，左心Tei，LVED，E／A無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。治療后，兩組各指標(biāo)均較治療前發(fā)生變化，且觀察組患者治療后的波動幅度小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表3。

表2 兩組患者心電圖相關(guān)指標(biāo)比較（n＝49）

2．3 心肌損害相關(guān)生化指標(biāo)變化

治療前兩組患者的Pro-BNP，CK-MB，cTnI指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。治療后，兩組指標(biāo)均增高，但觀察組患者增高程度不及對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表4。

2．4 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)、口腔潰瘍等，總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，考慮主要為化療帶來不良反應(yīng)，且均給予對癥處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），見表5。

表3 兩組患者心功能指標(biāo)變化比較(，n＝49)

表3 兩組患者心功能指標(biāo)變化比較(，n＝49)

?

表4 兩組患者心肌損害相關(guān)生化指標(biāo)變化比較(，n＝49)

表4 兩組患者心肌損害相關(guān)生化指標(biāo)變化比較(，n＝49)

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表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝49]

3 討論

蒽環(huán)類抗癌藥抗癌譜廣，效果顯著[6]，常作為核心抗癌藥應(yīng)用于乳腺癌及其他惡性腫瘤患者，但其具有明顯的心臟毒性，呈劑量累積性，當(dāng)機體蓄積到一定用量時可使心臟產(chǎn)生較明顯的病理變化，根據(jù)發(fā)病時間與化療間隔長短可分為急性、慢性及晚期。其中以慢性心臟毒性最為多見[7]，若不及時治療易發(fā)展為不可逆性心肌損傷。蒽環(huán)類藥物對心肌損害不同于病毒性損害或缺血性心肌病變，常導(dǎo)致心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張及肌纖維消失，首先表現(xiàn)為左心心肌收縮力降低，最終演變?yōu)樾牧λソ?。超聲心動圖是常規(guī)篩查蒽環(huán)類藥物心肌損害常用而敏感的手段[8]，可直觀檢測心臟具體受損部位，與心電圖及心肌生化指標(biāo)等檢測方法相比較更具有特異性，且手段無創(chuàng)，價格低廉，更可敏感檢測出左心室功能變化，從而使得醫(yī)生能及時判斷心肌功能受損程度。其中LVEF，LVEDd，E／A均是左心功能常規(guī)檢測指標(biāo)，左心Tei指數(shù)[9]又稱心肌活動指數(shù)，可通過等容收縮、舒張時間及心室射血時間計算，相較于其他檢測左心功能指標(biāo)更為敏感，從而于發(fā)病早期發(fā)現(xiàn)左心功能異常。

磷酸肌酸鈉是一種能改善心肌能量代謝的重要藥物[10]。磷酸肌酸是心肌能量代謝所需的重要物質(zhì)，可用于心肌細胞三磷酸腺苷(ATP)的合成，而磷酸肌酸鈉分子中又含有高能磷酸鍵，可幫助心肌細胞代謝，因此具有修復(fù)受損心肌細胞的作；其次，磷酸肌酸鈉可增強心肌總超氧化物歧化酶(T-SOD)活性及總抗氧化能力(TAOC)水平，并借此來減低蒽環(huán)類藥物對心臟的毒性；再次，磷酸肌酸鈉還可調(diào)整導(dǎo)致心肌細胞凋亡基因bcl-2及fas的表達，從而達到降低細胞凋亡的作用。

本研究中采用磷酸肌酸鈉與作為化療輔助藥物與化療同步進行以減少蒽環(huán)類藥物對心肌的損害，并采用超聲心動圖、心電圖及生化檢測手段密切關(guān)注患者心功能變化，結(jié)果顯示，相比較心電圖及生化檢測，超聲心電圖更具有特異性，可直觀反映左心功能變化。本研究結(jié)果顯示，兩組患者化療后均出現(xiàn)不同程度的心肌損害，然而觀察組患者損害程度不及對照組，且患者治療期間均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。

綜上所述，超聲心電圖是檢測化療對心肌損害的有效手段，磷酸肌酸鈉治療化療致心肌損害具有一定效果，可顯著降低患者心功能異常各項指標(biāo)，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，適合臨床推廣。

[1]姜 龍，龍 浩．蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性及保護劑的研究進展[J]．中國腫瘤臨床，2011，38(16):991-994．

[2]趙 芳，王 娟，張 睿，等．右丙亞胺對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的防治作用[J]．中國藥業(yè)，2015，24(7):86-87．

[3]林文輝，林雪華，謝 彬，等．注射用磷酸肌酸鈉對阿霉素心臟毒性的保護作用[J]．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2010，23(1):58-59．

[4]張 帥，徐曉紅，張 慷，等．三維斑點追蹤成像評價乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后的心臟功能[J]．中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2014(10):745-748．

[5]王 培，張 晟，張霄蓓，等．右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護作用[J]．中華腫瘤雜志，2013，35(2):135-139．

[6]王書杰，武永吉，沈 悌，等．蒽環(huán)類藥物的心臟毒性[J]．醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35(1)：64-66．

[7]姜志榮，呂慧霞，劉希雙，等．二維彩色多普勒超聲監(jiān)測蒽環(huán)類抗腫瘤藥對惡性腫瘤患者心臟毒性的診斷價值[J]．臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2005，7(5):310-312．

[8]劉 琪，王 雁．應(yīng)用Tei指數(shù)監(jiān)測蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性[J]．中國實用醫(yī)刊，2010，37(6):83-84．

[9]吳周貴，李金國．超聲心動圖對蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的評價進展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2015(8):1 452-1 454．

[10]劉善民．磷酸肌酸鈉聯(lián)合黃芪注射液治療小兒病毒性心肌炎46例[J]．中國藥業(yè)，2013，22(17):63．

Ultrasonic Cardiogram Evaluation of Creatine Phosphate Sodium on Preventing Chemotherapy-Induced M yocardial Injury

Xu Chen,Feng Qiao
(Chest Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai,China 200040)

Objective To evaluate the protective effect of creatine phosphate sodium on chemotherapy-induced myocardial injury by ultrasonic cardiogram．M ethods 98 breast cancer patients after radical continue chemotherapy from January 2011 to July 2015 were randomly divided into control and treatment groups，49 cases in each group．The two groups received different conventional chemotherapy program on an individual basis．The control group received intravenous vitamin C at the beginning of the chemotherapy,once daily,for continuous 7 d;the observation group received intravenous creatine phosphate sodium,2 times a day for 7 d．The two groups were synchronized with the course of chemotherapy treatment．The incidence of abnormal electrocardiogram after treatment,and the ultrasonic cardiogram before and after treatment were observed;the myocardial damage related biochemical indicators were evaluated before and after treatment;the occurrence of adverse reactions were recorded．Results After treatment,the levels of Q-Tcd of the patients were increased than before treatment,but the observation group increased to a lesser extent than the control group,the differences were statistically significant(P＜0．05);the ST-T segment change,QRS wave depression and QT prolongation incurred in both groups after the treatment,and the incidence rate of ECG change in the observation group were not as high as the control group(P＜0．05)．After treatment,the LVEF,left ventricular Tei,LVED,E／A by ultrasonic cardiogram all changed in the two groups,and the fluctuations of these changes in the observation group were smaller than the control group after treatment,the differences were statistically significant (P＜0．05)．The levels of Pro-BNP,CK-MB,cTnI indicators were increased in the two groups,but the observation group increased to a lesser extent than the control group,the differences were statistically significant(P＜0．05)．The overall incidence rates of adverse reactions in the two groups were equal,and the difference was not statistically significant(P＞0．05)．Conclusion Ultrasonic cardiogram is an effective means of detecting myocardial damage induced by chemotherapy．Creatine sodium phosphate has a certain effect on chemotherapy-induced myocardial damage,can significantly reduce cardiac dysfunction indicators without increasing the incidence rate of adverse reactions,which is suitable for clinical promotion．

creatine phosphate sodium;chemotherapy;echocardiography;myocardial injury

R969．4；R977．4；R540．4＋5

A

1006－4931(2016)11－0022－04

2016－01－10)