袁 斌 姜志廣 王坤麗/石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司

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試論藥物合成中微生物催化的運(yùn)用及發(fā)展

袁 斌 姜志廣 王坤麗/石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司

【摘 要】藥物是人們的生活用藥之一，隨著人類的出現(xiàn)，藥物就一直被當(dāng)作生活用品之一，隨社會(huì)的發(fā)展而發(fā)展，經(jīng)過長期堅(jiān)持不懈的探索與研究，藥物的發(fā)展與制造也越來科技化，其中微生物催化制藥就是目前最常用的一種制藥方法，也是最重要、最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、最高效的一種方式。這種方法和化學(xué)催化制藥法對(duì)比，反應(yīng)條件較為溫和,且生產(chǎn)出來的合成藥物會(huì)更加精細(xì)。

【關(guān)鍵詞】藥物合成;微生物催化;應(yīng)用;發(fā)展

前言

微生物催化主要被用來生產(chǎn)一些手性或者光活性的小分子，這些小分子或是藥物中間體或者是藥物產(chǎn)品。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物提取、分離鑒定等手段越來越進(jìn)步，使得生物催化也被用到治療性蛋白、抗體等大分子的生產(chǎn)當(dāng)中。目前，生物轉(zhuǎn)化在藥物前體化合物轉(zhuǎn)化、生物催化不對(duì)稱合成以及光活性化合物拆分中得到廣泛地應(yīng)用。本文詳細(xì)研究了生物催化在藥物合成中的運(yùn)用與發(fā)展，先將研究結(jié)果綜述如下：

一、微生物催化概述

微生物催化也被叫做生物轉(zhuǎn)化，指的是運(yùn)用生物合成法來合成一些有機(jī)化合物、重要中間體。董曉陽,王子昱,王永超,戴振亞,尤啟冬[1]的研究認(rèn)為，現(xiàn)代生物催化最有代表性的研究始于二十世紀(jì)五十年代，之后隨著生物技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致部分傳統(tǒng)化學(xué)轉(zhuǎn)化技術(shù)逐步被催化生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)所取代，使得生物催化在合成有機(jī)物的過程中越來越受人們關(guān)注，且得到廣泛應(yīng)用。生物催化具有化學(xué)轉(zhuǎn)化方法無法比擬的優(yōu)勢，例如：生物催化的反應(yīng)條件比化學(xué)方法更加溫和；生物催化的產(chǎn)物較為單一，立體、化學(xué)的選擇性和區(qū)域的選擇性都比較高，并且能夠完成部分化學(xué)方法難以進(jìn)行的反應(yīng)。近年來，生物催化已經(jīng)涉及了環(huán)氧化、酯轉(zhuǎn)移、羥基化、脫水、氫化以及脫氫等反應(yīng)。

二、藥物合成當(dāng)中微生物催化的應(yīng)用

（一）不對(duì)稱合成中應(yīng)用生物催化法的優(yōu)越性

第一，在底物某一基團(tuán)的轉(zhuǎn)化中，專一性極強(qiáng)，簡單來說就是對(duì)無效轉(zhuǎn)化的基團(tuán)實(shí)施保護(hù)。第二，通過轉(zhuǎn)化某一微生物來進(jìn)行菌種選育及優(yōu)化轉(zhuǎn)化條件，可顯著提高該微生物轉(zhuǎn)化率。第三，生物催化反應(yīng)的條件極為溫，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成較大的污染，尤其是近幾年來DNA的重組技術(shù)與新轉(zhuǎn)化系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，使得更多應(yīng)用化學(xué)轉(zhuǎn)化法難以合成的化合物，逐步被生物催化法來帶代替。

（二）手性藥物開發(fā)應(yīng)用生物催化法需進(jìn)行的工作

1.采用生物催化方法制備藥物的重要中間體。選取生物催化法來制備，對(duì)于映體純化合物的吸引力非常大，但是若試圖借助這種方法完成一些復(fù)雜的有機(jī)合成，往往困難較大，甚至為不可能，所以可以應(yīng)用催化方法來制備這類有機(jī)合成物的某一中間體。

2.龔浩,楊義文,匡春香[2]的研究認(rèn)為，雖然應(yīng)用化學(xué)法也可以在實(shí)驗(yàn)室的條件下獲取所需手性藥物，但是這種方法需要較高的成本，而對(duì)技術(shù)要求也相對(duì)較高，使得這種藥物制備難以達(dá)到產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。所以采取微生物催化法則彌補(bǔ)了化學(xué)方法的這一不足之處，具有獨(dú)特優(yōu)越性，實(shí)現(xiàn)綠色合成的制藥理念；此外，采用催化方法還能對(duì)一些消旋化合物進(jìn)行生物拆分、轉(zhuǎn)化而獲取構(gòu)型單一的藥物分子等。

（三）生物催化、新藥組合

從某一角度來看，生物催化方法比化學(xué)方法更簡單，有效，天然產(chǎn)物具有多樣性、結(jié)構(gòu)復(fù)雜性等特點(diǎn)，也是大自然中生物體內(nèi)的酶作用的結(jié)果，這些酶負(fù)責(zé)生物體內(nèi)一系列重要的生命活動(dòng)，在其體外依舊具有相同催化的能力。所以只要體外催化環(huán)境和體內(nèi)相仿則可能，將一些復(fù)雜、用傳統(tǒng)合成法很難實(shí)現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。有研究表明,結(jié)合化學(xué)合成酶與生物催化劑能夠大幅度增加衍生物多樣性，還能發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)等。通過生物催化劑擴(kuò)大了組合化學(xué)合成的各種可能性；而借助生物催化可以發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物存在的優(yōu)越性，主要為：反應(yīng)范圍較廣；對(duì)區(qū)域、立體進(jìn)行定向選擇；無需基團(tuán)的保護(hù)及脫保護(hù)就能實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)；處于溫和、均一條件下能夠容易實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步反應(yīng)與自動(dòng)化重現(xiàn)性；在溫和反應(yīng)條件之下可確保一些復(fù)雜易變型分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；高催化活性能夠有效減少催化劑用量；固定化酶可使催化劑得到反復(fù)、循環(huán) 使用以及生物催化劑能在環(huán)境當(dāng)中被完全降解。

三、在藥物合成當(dāng)中應(yīng)用微生物催化法的前景

1.提升了酶的選擇性技術(shù)。近幾年來，在眾多水解酶當(dāng)中，例如在脂肪酶、醋酶中已經(jīng)研發(fā)除了多種有效的、提升反應(yīng)選擇性的方法,通過提升酶的立體選擇性怎能拓展水解酶應(yīng)用的范圍，所以也就可以有效避免錯(cuò)誤尋找或者試驗(yàn)研究新型的、具有某一特定性質(zhì)的酶。

2.微生物催化法使得外消旋體拆分發(fā)到較高的理論收率值。要想從非手性原料中，以100%的收率來獲取手性產(chǎn)物，其最簡單、有效的辦法就是，對(duì)內(nèi)消旋物或者手性底物的對(duì)映選擇性實(shí)施轉(zhuǎn)移反應(yīng)，這種方法早已經(jīng)在合成立體選擇性中應(yīng)用較長的時(shí)間了。例如：豬肝脂酶催化前手性、內(nèi)消旋的二醋類水解。但是潘海學(xué),袁華,蹇曉紅,唐功利[3]的研究中提到，大多數(shù)酶催化反應(yīng)均會(huì)關(guān)系到外消旋體動(dòng)力學(xué)拆分，且每種立體的異構(gòu)體產(chǎn)量最大不會(huì)超過50%。

3.原位外消旋化。在此方法中拆分是在底物可以自發(fā)外消旋化的情況下進(jìn)行，但是產(chǎn)物卻不能外消旋化。

4.去外消旋化。當(dāng)?shù)孜锊荒茏园l(fā)性地進(jìn)行外消旋化，則可以借助某一多酶系統(tǒng)使得其中外消旋底物和某一前手性衍生物來達(dá)成平衡，促進(jìn)轉(zhuǎn)化，但是所選的前手性衍生物在同一反應(yīng)過程中也會(huì)遭受立體選擇性酶的攻擊，這個(gè)過程就被叫做去外消旋化。

5.原位轉(zhuǎn)化。當(dāng)原位外消旋化與去外消旋化兩種方法均不可取的時(shí)候，可通過化學(xué)或者物理方法將動(dòng)力拆分的產(chǎn)物進(jìn)行分離，但是操作較繁瑣，且具有較大缺陷，但是若所需異構(gòu)體分子有多個(gè)手性中心則可能在進(jìn)行產(chǎn)物分離之前，將其轉(zhuǎn)化成為所需的對(duì)映體[4]。

四、結(jié)束語

綜上,在藥物合成過程當(dāng)中，微生物催化方法得到廣泛地應(yīng)用，并且占據(jù)有極為重要的位置。經(jīng)過多年來的研究，光學(xué)活性藥物的合成制備已經(jīng)成為微生物催化方法發(fā)展的一大趨勢，也是生物技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，使得人們對(duì)其產(chǎn)生了更高的期望與探究興趣。可以說微生物催化方法對(duì)經(jīng)典的合成技術(shù)帶來了強(qiáng)有力的威脅與挑戰(zhàn)，并且將其逐步替代，甚至在未來激烈的競爭當(dāng)中還有可能共同結(jié)合、共同發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]董曉陽,王子昱,王永超,戴振亞,尤啟冬.不對(duì)稱小分子催化合成的最新進(jìn)展及其在藥物合成中的應(yīng)用[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,11(03):193-201.

[2]龔浩,楊義文,匡春香.基于C—H鍵官能團(tuán)化的藥物合成[J].化學(xué)進(jìn)展, 2014,26(04):592-608.

[3]潘海學(xué),袁華,蹇曉紅,唐功利.天然產(chǎn)物生物合成與抗腫瘤藥物合成生物學(xué)研究[J].中國科學(xué):生命科學(xué),2015,45(10):1028-1039.

[4]王勸緒.淺談微生物催化在藥物合成中的應(yīng)用及其發(fā)展前景[J].科技創(chuàng)新與應(yīng)用,2012,11(05):31.