王 暉 吳安石 岳 云

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科，北京 100020)

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藥效、藥動學(xué)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)(Smart Pilot)在老年人全麻中的應(yīng)用

王 暉 吳安石 岳 云

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科，北京 100020)

目的 探討藥效、藥動學(xué)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)(Smart Pilot)在老年患者全靜脈麻醉個體化用藥中的應(yīng)用。方法 選擇全靜脈麻醉行氣管插管的擇期肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)、腹腔鏡下子宮全切術(shù)(61～80歲)患者共120例，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機分為靶控輸注組(T組)和藥效、藥動學(xué)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)組(S組)，每組60例。術(shù)前均予靜注咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg。T組予瑞芬太尼血漿效應(yīng)室濃度3～4 ng/ml，丙泊酚血漿效應(yīng)室濃度2.5～3 μg/ml；S組根據(jù)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)實時計算出來的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥相互作用曲線進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)、氣管插管和術(shù)中維持。所有患者均行氣管插管全麻，縫皮前5 min停用所有全麻藥物。 記錄時點：基礎(chǔ)值(T1)、誘導(dǎo)后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、切皮時(T6)以及切皮30 min后至手術(shù)結(jié)束前30 min隨機取間隔時間>20 min的三個時點(T7、 T8、T9)。監(jiān)測指標(biāo)：BIS、 鎮(zhèn)痛/傷害性刺激平衡指數(shù)監(jiān)測(ANI)、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、心輸出量(CO)；丙泊酚和瑞芬太尼的誘導(dǎo)用量、誘導(dǎo)階段平均血漿效應(yīng)室濃度和總用藥量和術(shù)中平均血漿效應(yīng)室濃度；呼氣末二氧化碳濃度(ETCO2)、蘇醒時間、拔管時間；術(shù)后0.5 h視覺模擬評分(VAS)。于術(shù)前1 d、術(shù)后第1、2、7天清晨收集患者尿樣測定甲醛濃度。術(shù)前1 d及術(shù)后第7天行神經(jīng)心理測試量表測試。結(jié)果 兩組患者在麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持期間各項血流動力學(xué)指標(biāo)平穩(wěn)，組間比較各時點之間無顯著性差異。S組的蘇醒及拔管時間明顯少于T組(P<0.05)。麻醉誘導(dǎo)和維持階段S組丙泊酚血漿效應(yīng)室濃度小于T組(P<0.05)，瑞芬太尼的血漿效應(yīng)室濃度誘導(dǎo)時大于T組(P<0.05)。術(shù)中兩組BIS無明顯差異；S組ANI明顯>T組(P<0.05)。術(shù)后兩組間 VAS評分無明顯差異。所有患者在術(shù)后1～2 d尿甲醛濃度比術(shù)前顯著升高，術(shù)后第1天兩組間無顯著差異；術(shù)后第2天兩組間尿甲醛濃度有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；術(shù)后第7天T組甲醛濃度明顯高于S組(P<0.01)。心理測試評分T組的POCD發(fā)生率為32.1%，S組的發(fā)生率是13.6%。結(jié)論 藥效、藥動學(xué)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)能夠指導(dǎo)麻醉誘導(dǎo)及維持階段的合理用藥，減少老年患者術(shù)后認(rèn)知功能改變的發(fā)生率。

靶控輸注；導(dǎo)航系統(tǒng)；全靜脈麻醉；甲醛；術(shù)后認(rèn)知功能障礙

麻醉藥所致的圍術(shù)期并發(fā)癥，如術(shù)中持續(xù)性低血壓、術(shù)中知曉、術(shù)后蘇醒延遲、術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)等屢有報道，這是擺在麻醉醫(yī)生面前的一道難題：既不能減少麻醉藥物的用量造成鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不夠?qū)е滦g(shù)中知曉；也不能過度用藥造成麻醉過深、術(shù)中頑固性低血壓、蘇醒延遲、POCD等不良反應(yīng)。如何優(yōu)化使用麻醉藥提高效率，最大限度降低副作用是每個麻醉醫(yī)生面臨的現(xiàn)實問題。Smart Pilot系統(tǒng)(Dr?ger，Lübeck，Germany)是基于鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥的藥代/藥動學(xué)特性的實時單向反饋裝置，使每個病人的鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛深度通過“可視化”技術(shù)反映在電腦屏幕上，達(dá)到“個體化”用藥的目的〔1〕。本文選用靶控輸注作為對照驗證此系統(tǒng)應(yīng)用于國內(nèi)高齡人群麻醉的可行性以及能否有效減少老年患者POCD的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 分組 選擇120例擇期行肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)、腹腔鏡子宮全切手術(shù)的老齡患者(61～80歲)，均采用全靜脈麻醉；美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級：Ⅰ～Ⅱ級，性別不限。分為靶控輸注組(T組)和 藥效、藥動學(xué)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)組(S組)；每組60例。 排除標(biāo)準(zhǔn)：區(qū)域阻滯麻醉聯(lián)合全麻與吸入麻醉；手術(shù)時間<90 min；既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病；長期規(guī)律服用精神類藥物；心臟搭橋術(shù)后；肝臟系統(tǒng)疾??；體重指數(shù)(BMI)>35 kg/m2；對所使用藥物過敏；術(shù)前簡易智能精神狀態(tài)表(MMSE)≤23分。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、身高、體重、手術(shù)時間、血氧飽和度(SpO2)相比均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

項目T組S組年齡(歲)73.2±6.771.6±8.1性別(男/女,n)34/2629/31體重(kg)62.7±7.263.9±6.8身高(cm)165.1±6.5169.1±7.8SpO2(%)98±3.197±4.3手術(shù)時間(min)119±11.7118±9.5

1.2 方法 入室后兩組患者均予靜脈注射咪達(dá)唑侖(批號：20120408，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.02 mg/kg。 T組靶控輸注瑞芬太尼血漿效應(yīng)室濃度(Ce)3～4 ng/ml(批號：6120602，湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)，1%丙泊酚(批號：10FB4304，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司分裝)血漿Ce2.5～3 μg/ml，至患者睫毛反射消失給予羅庫溴銨0.6 mg/kg(批號：161048，歐加農(nóng)公司，荷蘭)0.6 mg/kg，1 min后行氣管插管，術(shù)中維持相應(yīng)的血漿Ce。S組根據(jù)優(yōu)化導(dǎo)航系統(tǒng)計算出來的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥相互作用曲線進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)、氣管插管和術(shù)中維持，隨時調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼的用量，Smart Pilot顯示的點均控制在TOL50～TOL90〔2〕。機械通氣指標(biāo)：潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12 /min，I∶E=1∶2，吸入氧濃度100%，氧流量1 L/min，呼氣末二氧化碳分壓(ETCO2)35～45 mmHg。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測心率(HR)、心電圖(ECG)、平均動脈壓(MAP)、SpO2；開放一側(cè)橈動脈動態(tài)監(jiān)測血壓，使用Flo Trac監(jiān)測心排量(CO)(Edwards Lifesciences LLC，USA)；監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)(Aspect Medical Systems，Inc)和鎮(zhèn)痛/傷害性刺激平衡指數(shù)(ANI)(Metrodoloris 59120 Loos，F(xiàn)RANCE)；術(shù)后蘇醒30 min后行視覺模擬評分法(VAS)。記錄睫毛反射消失時間以及插管時間；記錄基礎(chǔ)值(T1)、誘導(dǎo)后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、插管后3 min(T6)、切皮30 min后至手術(shù)結(jié)束前30 min之間隨機取相隔時間>20 min的三個時點(T7、 T8、T9)各血流動力學(xué)參數(shù)。記錄丙泊酚和瑞芬太尼的誘導(dǎo)和麻醉維持階段的累積用藥量以及平均血漿Ce。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)測試 所有患者均于術(shù)前1 d以及術(shù)后第7天對患者進(jìn)行POCD神經(jīng)心理量表測試，共有12項測試納入量表；術(shù)后認(rèn)知功能障礙的診斷根據(jù)Z評分方法，如果一個患者有2項或者2項以上Z評分≥1.96，則被認(rèn)為存在POCD〔3〕。

1.4 尿樣采集及檢測 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后第1、2、7天的早餐前采集晨尿。 高效液相色譜法(HPLC)檢測內(nèi)源性甲醛濃度。 為消除個體間差異，定義術(shù)后與術(shù)前尿甲醛濃度的比值(〔FA〕A/〔FA〕B)評價內(nèi)源性甲醛的圍術(shù)期變化。

如果患者在誘導(dǎo)過程中出現(xiàn)血壓過低，MAP<60 mmHg，應(yīng)立即給予麻黃堿5～10 mg靜注?；颊邭夤懿骞芎笕绯霈F(xiàn)MAP>110 mmHg，靜注壓寧定0.05～0.1 mg降血壓治療。如果誘導(dǎo)過程中出現(xiàn)HR<50次/min，靜注阿托品0.25～0.5 mg。必要時可重復(fù)給予以上用藥。如有上述處理，則剔除。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS13.0軟件行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持時丙泊酚和瑞芬太尼的總用量 S組1%丙泊酚誘導(dǎo)用量〔(8.7±1.3)ml〕小于T組〔(11.4±4.8)ml，P<0.05〕；0.004%瑞芬太尼用量S組〔(7.7±1.8)ml〕多于T組〔(4.4±0.8)ml，P<0.05〕。術(shù)中T組患者丙泊酚總量〔(99.6±10.5)ml〕和瑞芬太尼總量〔(49.7±13.2)ml〕分別大于S組〔(65.3±19.2)ml、(32.3±7.4)ml，P<0.05〕。

2.2 兩組患者麻醉誘導(dǎo)階段、術(shù)中維持階段及術(shù)后的各種指標(biāo)比較 S組全麻蘇醒時間〔(6.2±2.6)s〕和拔管時間〔(6.4±1.9)s〕均少于T組〔(9.4±2.3)s、(9.9±2.2)s，P<0.05〕。插管即刻丙泊酚血漿Ce在S組〔(1.9±0.4)μg/ml〕小于T組〔(3.4±0.1)μg/ml，P<0.01〕；瑞芬太尼血漿Ce在S組〔(5.6±1.3)ng/ml〕高于T組〔(4.1±0.2)ng/ml，P<0.01〕。術(shù)中維持用丙泊酚和瑞芬太尼血漿Ce在S組〔(2.1±0.68)μg/ml、(3.4±1.1)ng/ml〕均小于T組〔(3.3±0.2)μg/ml、(4.1±0.1)ng/ml，P<0.05〕。血流動力學(xué)指標(biāo)(HR、MAP、CO)、術(shù)中BIS、ANI各組之間無顯著性差異，見表1，圖1。根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測試量表得出的每個單項神經(jīng)心理測試的Z值進(jìn)行統(tǒng)計，1 w后T組的POCD發(fā)生率為32.1%，S組的發(fā)生率是13.6%。

左邊的曲線表示在全靜脈麻醉全過程中丙泊酚和瑞芬太尼相互作用的變化曲線，圖中橙色圓點表示患者的即時麻醉狀態(tài)，并給出如果保持此濃度10 min后的麻醉狀態(tài)(圖中箭頭所示)；右半部分顯示的是患者的HR、MAP和ETCO2；下方是通過計算得出的舒芬太尼、瑞芬太尼和丙泊酚的即刻Ce圖1 Smart Pilot系統(tǒng)(Dr?ger，Lübeck，Germany)

時間點MAP(mmHg)TSCO(L/min)TSHR(次/min)TST178.4±17.8485.2±17.936.6±0.956.2±2.2279.1±14.4277.1±10.51T278.6±11.4379.8±16.875.2±1.215.4±2.1565.7±13.2162.8±10.23T369.2±12.4871.7±17.265.1±1.115.2±1.5961.6±16.5260.8±9.99T465.8±14.4264.3±15.755.3±1.975.6±1.7757.9±10.7657.8±8.14T563.9±13.8665.4±17.925.2±1.445.5±2.0960.7±9.5862.0±10.83T660.6±11.9464.2±18.675.1±0.995.5±2.1261.4±11.6362.5±10.89T763.2±15.5967.2±16.145.5±1.285.7±1.9563.2±13.6766.3±12.91T864.1±15.8264.8±17.665.4±1.565.6±1.5263.8±13.4665.1±11.56T962.4±13.6570.8±18.705.7±1.375.8±2.3462.1±10.3364.8±9.53

2.3 兩組〔FA〕A/〔FA〕B比較 術(shù)后第1天兩組間〔FA〕A/〔FA〕B比較無明顯差異；術(shù)后第2天兩組〔FA〕A/〔FA〕B比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；術(shù)后第7天T組〔FA〕A/〔FA〕B明顯高于S組(P<0.01)。所有組別患者〔FA〕A/〔FA〕B均升高3 倍以上，提示術(shù)后1 ～ 2 d 尿甲醛濃度相比術(shù)前都有顯著性升高。見表2。

時間T組S組術(shù)后第1天5.1±0.344.7±0.41術(shù)后第2天4.5±0.373.2±0.291)術(shù)后第7天3.1±0.281.1±0.242)

與T組比較：1)P<0.05

3 討 論

藥物作用于人體的量效關(guān)系包括三個方面：給予一定劑量的藥物后在血液中的濃度(藥動學(xué))；進(jìn)入組織的藥物濃度和效果(藥效學(xué))；以及它們之間的相互作用(PK/PD)。從理論上講麻醉醫(yī)生要根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)的公式來對鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥進(jìn)行優(yōu)化組合，通過計算鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥各自之間的量效曲線和彼此之間的作用關(guān)系精確地預(yù)測、判斷各種藥物的用量；但是達(dá)到這一目的勢必要通過大量的公式進(jìn)行復(fù)雜的運算，對于從事臨床工作的麻醉醫(yī)生而言在短時間是不可能完成的。只能根據(jù)簡單的標(biāo)準(zhǔn)化用藥公式、血壓和心率變化來進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)用藥及維持術(shù)中穩(wěn)定的麻醉狀態(tài)。

Smart Pilot系統(tǒng)則是新近發(fā)展起來的一種可視化的實時監(jiān)控工作站，綜合了監(jiān)測技術(shù)和輸注技術(shù)的優(yōu)點，通過從麻醉機接收到的信息根據(jù)患者一般狀況模擬計算鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜藥之間的量效關(guān)系得出即時狀態(tài)下的麻醉深度，指導(dǎo)在麻醉誘導(dǎo)期、維持期以及手術(shù)即將結(jié)束時的即刻用藥〔4〕。本實驗所應(yīng)用的就是這樣一個系統(tǒng)：通過所用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥的反饋信息以及病人的基本信息估算兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的血漿效應(yīng)室濃度，預(yù)測在共同作用下患者即刻狀態(tài)下的麻醉深度以及估算停藥后可能的蘇醒時間。這種同步化技術(shù)在法國等西方國家應(yīng)用了許多年，有了顯著進(jìn)步且日趨成熟，使麻醉醫(yī)生能夠更加安全合理的使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類麻醉藥〔5〕。平衡指數(shù)監(jiān)測(ANI)是在全身麻醉過程中持續(xù)對鎮(zhèn)痛/傷害性刺激之間的平衡關(guān)系進(jìn)行評估的一個客觀數(shù)值，是在全身麻醉過程中持續(xù)記錄RR序列，由于手術(shù)引起的疼痛性刺激會導(dǎo)致呼吸性竇性心律不齊的樣式發(fā)生改變，通過分析RR序列的呼吸樣式幅度的改變進(jìn)行疼痛/鎮(zhèn)痛測量，從而得出一個0～100之間的數(shù)值(“0”代表不可忍受的疼痛，“100” 代表完全不痛)，為優(yōu)化用藥提供客觀參考。

應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)在Smart Pilot系統(tǒng)指導(dǎo)下術(shù)中瑞芬太尼和丙泊酚的血漿效應(yīng)室濃度都

POCD是手術(shù)麻醉后中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，尤其在老年人可出現(xiàn)記憶損害、甚至發(fā)展成老年癡呆。 自1955年首次報道一些患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能下降以來，POCD逐漸引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。現(xiàn)在認(rèn)為老齡是POCD唯一明確的危險應(yīng)素，麻醉和手術(shù)可能是主要的原因。一項來自8個國家13 個醫(yī)學(xué)中心的聯(lián)合調(diào)查(DEC5678)表明，在1 218例全麻下接受非心臟手術(shù)的老年患者中，認(rèn)知功能障礙發(fā)病率術(shù)后1 w為25.8%，術(shù)后3個月為9.9%，明顯高于非手術(shù)對照組在同樣時間間隔后的POCD發(fā)病率(分別為3.4% 和2.8%)〔3〕。隨著中國人口的老齡化趨勢，接受手術(shù)的老齡病人越來越多，如何減少和避免POCD成為十分重要的課題。

近年來研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性甲醛水平和認(rèn)知功能相關(guān)，腦內(nèi)內(nèi)源性甲醛濃度的持續(xù)升高與認(rèn)知功能的損傷同時發(fā)生〔6〕。內(nèi)源性甲醛濃度的持續(xù)增高可誘發(fā)Tau蛋白過度磷酸化和積聚，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至凋亡〔7〕。因此，在本次研究中使用〔FA〕A/〔FA〕B作為客觀指標(biāo)衡量不同組別之間是否產(chǎn)生認(rèn)知功能改變的指標(biāo)。 本結(jié)果證實術(shù)中使用Smart Pilot系統(tǒng)使得能夠相對客觀的使用鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物，既能保證充分鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，又能使患者術(shù)后不出現(xiàn)蘇醒延遲和因疼痛而產(chǎn)生躁動，同時也降低了老年患者POCD的發(fā)生率。通過Smart Pilot系統(tǒng)的使用，重新認(rèn)識了鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥的相互作用的藥代和藥動學(xué)特點和量效關(guān)系，尤其是對于高齡患者探討如何優(yōu)化全靜脈麻醉給藥，如何在已達(dá)到最大限度的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛麻醉深度下減少藥物的不良反應(yīng)提供了臨床數(shù)據(jù)〔8〕。該系統(tǒng)的應(yīng)用初步證實了Smart Pilot系統(tǒng)可以安全的用于老年病人的全身麻醉。但是和靶控輸注系統(tǒng)相似，這一系統(tǒng)只考慮了鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物的使用，而沒有考慮肌松藥的應(yīng)用。麻醉深度和肌松劑的使用無關(guān)，是否真的如此還需進(jìn)一步驗證。

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〔2015-12-31修回〕

(編輯 袁左鳴)

岳 云(1952-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事麻醉與腦功能研究。

王 暉(1974-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事危重癥患者的圍術(shù)期管理，老年患者的麻醉，麻醉藥的毒性機制研究。

R-331

A

1005-9202(2016)23-5947-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.074