何 芳 張 霄 陳赫軍 平 澤 解立剛 孫紅爽

(哈勵遜國際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北 衡水 053000)

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系統(tǒng)評價沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨治療中、重度慢性阻塞性肺病的臨床療效和安全性

何 芳 張 霄1陳赫軍2平 澤2解立剛2孫紅爽2

(哈勵遜國際和平醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河北 衡水 053000)

目的 系統(tǒng)評價沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨治療中、重度慢性阻塞性肺病(COPD)的臨床療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Ovid、CNKI、VIP、CBM、萬方等數(shù)據(jù)庫內(nèi)有關(guān)沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨，簡稱聯(lián)合用藥，與單用沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)或單用噻托溴銨治療中、重度COPD的隨機(jī)對照研究，檢索年限為2000年1月至2014年7月，對納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果 共納入35篇文獻(xiàn)，其中33篇為中文，2篇為英文，合計(jì)2 847例患者。Meta分析顯示，聯(lián)合用藥對中、重度COPD患者肺功能、臨床癥狀和生活質(zhì)量的改善均優(yōu)于單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)，除尚不能確定聯(lián)合用藥在降低動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)優(yōu)于單用噻托溴銨外，在肺功能、動脈血氧分壓(PaO2)和生活質(zhì)量的改善也優(yōu)于單用噻托溴銨。聯(lián)合用藥并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，也沒有加重不良反應(yīng)的損害程度。結(jié)論 沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨治療中、重度COPD是安全有效的。

沙美特羅/替卡松；沙美特羅/丙酸氟替卡松；噻托溴銨；慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)因反復(fù)急性發(fā)作，可導(dǎo)致病情快速進(jìn)展，肺功能進(jìn)行性下降，甚至呼吸衰竭而致死亡，目前臨床主要以緩解癥狀、改善肺功能、預(yù)防和治療并發(fā)癥、降低病死率是COPD為治療目標(biāo)〔1，2〕。藥物是控制COPD急性發(fā)作臨床癥狀的主要手段，其中使用較廣的藥物有沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)和噻托溴銨等。近年來研究發(fā)現(xiàn)〔3～37〕，沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)和噻托溴銨治療中、重度COPD的臨床療效優(yōu)于二者單用，但大部分為小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說服力不足。本文采用循證醫(yī)學(xué)的Meta分析法系統(tǒng)評價沙美特羅/替卡松(丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨治療COPD的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)研究類型：原始資料為已公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對象：經(jīng)臨床確診的中、重度COPD患者，并排除合并惡性腫瘤患者，肺纖維化患者，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及合并精神障礙患者。治療前兩組或三組患者在年齡、性別、部分癥狀和體征、肺功能檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。(3)干預(yù)措施：所有患者均給予祛痰平喘、擴(kuò)張支氣管、抗感染等基礎(chǔ)治療。試驗(yàn)組給予沙美特羅/替卡松粉吸入劑(50 g/500 g)，1吸/次，2次/d 或沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑(50 g/250 g)，2吸/次，2次/d，聯(lián)用噻托溴銨粉吸入劑(18 μg/粒)，取1粒裝入特制藥粉吸入器后吸入，1次/d，簡稱聯(lián)合用藥組；對照組1給予沙美特羅/替卡松粉吸入劑(沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑)單用； 對照組2給予噻托溴銨粉吸入劑單用。(4)結(jié)局指標(biāo)：①肺功能指標(biāo)：用力肺活量(FVC)、第1 秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、第1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比(FEV1/FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)；②血?dú)夥治鲋笜?biāo)：動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)；③生活質(zhì)量評價指標(biāo)：6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、呼吸困難評分(MRC)、圣喬治呼吸問卷評分(SGRQ)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：動物試驗(yàn)、 綜述、重復(fù)報(bào)道、研究對象一般資料不完整及結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一的研究文獻(xiàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索索以下數(shù)據(jù)庫：PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索年限均為2000年1月至2014年7月。檢索主題詞包括沙美特羅/替卡松或沙美特羅/丙酸氟替卡松、噻托溴銨、COPD。

1.3 文獻(xiàn)資料提取 由2名研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，提取內(nèi)容主要包括第一作者姓名、發(fā)表時間、診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)、對照組和試驗(yàn)組采用的治療措施、結(jié)局指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及發(fā)表期刊等。剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧者，通過與作者聯(lián)系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決分歧。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照“Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊”5.0 版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量：①隨機(jī)方法是否正確和充分；②隱藏分組是否正確和充分；③是否采用盲法；④失訪及其處理(是否全程隨訪、是否報(bào)告失訪人數(shù)、失訪人數(shù)是否在10%以內(nèi)等)。將研究質(zhì)量分為三級，A級：低度偏倚，完全滿足以上四條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最?。籅級：中度偏倚，其中一條或一條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中一條或一條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Rev Man5.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，Meta分析漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究基本信息 共檢索到321篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最后納入研究文獻(xiàn)35篇，其中33篇為中文，2篇為英文，共納入2 847例患者。其中試驗(yàn)組為1 303例，對照組1為1 097例，對照組2為447例。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 35篇文獻(xiàn)采用均采用隨機(jī)對照試驗(yàn),但是只有6篇文獻(xiàn)〔4,20,25,26,33,36〕提到采用隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)隨機(jī)的隨機(jī)分配法，其余均未描述隨機(jī)方法； 有5篇文獻(xiàn)〔3,19,31,36,37〕采用雙盲，但盲法是否正確尚不清楚，其余文獻(xiàn)均未描述是否采用盲法；除6篇文獻(xiàn)〔5,7,26,28,34,36〕在住院結(jié)束后即停止研究外，其余均繼續(xù)隨訪，提到了病例的失訪脫落，只有7篇〔4,6,13,16,19,24,35〕描述了失訪原因；所有文獻(xiàn)均未做意向分析。35個試驗(yàn)組間均衡性良好,文獻(xiàn)質(zhì)量評價中B級文獻(xiàn)為15篇〔3,4,6,13,16,19,20,24～26,31,33,35～37〕，其余均為C級。

2.3 聯(lián)合用藥vs單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)

2.3.1 肺功能評價指標(biāo) 分別有12篇(試驗(yàn)組351例，對照組351例)、28篇(試驗(yàn)組945例，對照組945例)、26篇(試驗(yàn)組859例，對照組861例)和12篇(試驗(yàn)組433例，對照組429例)文獻(xiàn)報(bào)道了兩組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEV1%的變化，4種指標(biāo)各研究間存在顯著異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥對于COPD患者肺功能改善明顯優(yōu)于單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)(P<0.01)。FVC〔MD=0.23，95%CI(0.18，0.27)，P<0.01〕;FEV1〔MD=0.21，95%CI(0.17,0.25)，P<0.01〕;FEV1/FVC〔MD=7.79，95%CI(6.43,9.16)，P<0.01〕;FEV1/%〔MD=7.06，95%CI(5.65,8.48)，P<0.01〕。

表1 納入研究基本信息

第一作者及發(fā)表年份病例數(shù)(n)試驗(yàn)組對照組1對照組2干預(yù)措施試驗(yàn)組對照組1對照組2療程結(jié)局指標(biāo)1)仝惠民等〔3〕2012年2226-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-12w①關(guān)建華等〔4〕2012年4848-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-6個月①③史金英等〔5〕2013年6363-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-6個月①②③吳凡等〔6〕2014年202020聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松噻托溴銨6個月①②吳健衛(wèi)等〔7〕2012年303030聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松噻托溴銨2w①②周俊榮等〔8〕2010年2525-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-4w①③夏大珍等〔9〕2011年141615聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松噻托溴銨2w①張帆等〔10〕2009年3533-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-3個月①②張梅香等〔11〕2012年3535-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-6個月①②③戴沛軍等〔12〕2013年3030-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-12w①②③李志剛等〔13〕2011年2020-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-12w①②李瑞霞等〔14〕2014年3030-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-8w①②③李禮等〔15〕2011年4747-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-3個月①③李霞等〔16〕2011年252626聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松噻托溴銨12w①梁結(jié)柱等〔17〕2013年202020聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松噻托溴銨6個月①②毛旭東等〔18〕2011年4040-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-3個月①②毛美琴等〔19〕2011年2523-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-4w①③熊雪芳等〔20〕2014年3641-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-2個月①③王鵬升等〔21〕2013年5959-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-6個月①肖永營等〔22〕2012年3230-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-12個月①③趙沙沙等〔23〕2012年2525-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-3個月①遲玉敏等〔24〕2012年4040-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-12個月①③陸書生等〔25〕2011年3030-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-12w①③高瑩等〔26〕2014年3131-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-2w①②③黃紅銘等〔27〕2013年4040-聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松-6個月①③候小華等〔28〕2012年2525聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-2w①③吳潔等〔29〕2013年4848-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-12w①②張俊等〔30〕2014年4040-聯(lián)合用藥沙美特羅/氟替卡松-4w①杜開頤等〔31〕2012年3230-聯(lián)合用藥沙美特羅/丙酸氟替卡松-2個月①③馮艷等〔32〕2014年4848-聯(lián)合用藥噻托溴銨-12w①③李芝蘭等〔33〕2013年8080-聯(lián)合用藥噻托溴銨-4w①③石莉等〔34〕2013年4444-聯(lián)合用藥噻托溴銨-2w①③曾峰等〔35〕2013年3838-聯(lián)合用藥噻托溴銨-12個月①③Singh等〔36〕2008年969696聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松噻托溴銨2w①Cazzola等〔37〕2007年303030聯(lián)合用藥沙美特羅/替卡松噻托溴銨3個月①

1)：①肺功能指標(biāo)；②血?dú)夥治鲋笜?biāo)；③生活質(zhì)量評價指標(biāo)

2.3.2 血?dú)夥治鲈u價指標(biāo) 分別有8篇(試驗(yàn)組269篇，對照組265例)、8篇(試驗(yàn)組269例，對照組265例)和3篇(試驗(yàn)組106例，對照組104例)文獻(xiàn)報(bào)道了兩組治療后PaO2、PaCO2、SaO2，除SaO2指標(biāo)的各研究間無顯著異質(zhì)性〔PaO2：MD=8.80，95%CI(6.64,11.14)，P<0.01；PaCO2：MD=-6.72，95%CI(-9.10，-4.33)，P<0.01〕;采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析外，PaO2和PaO2指標(biāo)的各研究間均存在顯著異質(zhì)性〔SaO2〔MD=10.38，95%CI(9.39,12.27)，P<0.01〕。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥對于COPD患者呼吸癥狀改善明顯優(yōu)于單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)(P<0.01)。

2.3.3 生活質(zhì)量評價指標(biāo) 分別有7篇(試驗(yàn)組269例，對照組265例)、8篇(試驗(yàn)組301例，對照組298例)和6篇(試驗(yàn)組206例，對照組209例)文獻(xiàn)對兩組患者治療后的6MWT、MRC、SGRQ做了研究；除MRC指標(biāo)各研究間無顯著異質(zhì)性〔MD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.25)，P<0.01〕，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析外，6MWT〔MD=29.20，95%CI(20.14,38.26)，P<0.01〕和SGRQ〔MD=-8.63，95%CI(-12.35，-4.90)，P<0.01〕指標(biāo)的各研究間均存在顯著異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥較單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)可顯著改善COPD患者的生活質(zhì)量(P<0.01)。

2.4 聯(lián)合用藥vs 單用噻托溴銨

2.4.1 肺功能評價指標(biāo) 分別有3篇(試驗(yàn)組130例，對照組130例)、10篇(試驗(yàn)組431例，對照組432例)、9篇(試驗(yàn)組393例，對照組394例)和4篇(試驗(yàn)組137例，對照組138例)文獻(xiàn)報(bào)道了兩組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC和FEV1 %的變化，除FVC〔MD=0.13，95%CI(0.08,0.18)，P<0.01〕指標(biāo)的各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析外，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、FEV1/%的各研究間均存在顯著異質(zhì)性〔MD=0.28，95%CI(0.18,0.38)，P<0.01；MD=7.46，95%CI(5.54,9.38)，P<0.01；MD=7.33，95%CI(3.37,11.29)，P<0.01〕，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥對于COPD患者肺功能改善明顯優(yōu)于單用噻托溴銨(P<0.01)。

2.4.2 血?dú)夥治鲈u價指標(biāo) 各有2篇(每篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組、對照組病例數(shù)均為50例)文獻(xiàn)報(bào)道了兩組治療后PaO2、PaCO2的變化，各研究間存在顯著異質(zhì)性〔PaO2：MD=6.47，95%CI(4.75，9.20)，P<0.01；PaCO2：MD=-7.82，95%CI(-11.23，-2.36)，P=0.13〕，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥較單用噻托溴銨能顯著提高COPD患者PaO2，但不能顯著降低PaCO2?？赡苁且?yàn)榧{入分析的研究較少，各研究間存在顯著異質(zhì)性，因此研究結(jié)果尚待進(jìn)一步研究。

2.4.3 生活質(zhì)量評價指標(biāo) 各有2篇文獻(xiàn)對兩組患者治療后6MWT(試驗(yàn)組82例，對照組82例)、MRC(試驗(yàn)組86例，對照組86例)和SGRQ(試驗(yàn)組128例，對照組128例)做了研究；各指標(biāo)研究間均存在顯著異質(zhì)性〔6MWT：MD=24.13，95%CI(16.05,32.22)，P<0.01;MRC:MD=-0.65，95%CI(-1.36，-0.10)，P<0.05;SGRQ:MD=-6.26，95%CI(-8.39，-4.12)，P<0.01〕，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)和用藥較單用噻托溴銨可顯著改善COPD患者的生活質(zhì)量(P<0.05,P<0.01)。

2.5 安全性評價 35項(xiàng)研究〔3～37〕報(bào)道兩組患者不良反應(yīng)均以口干、頭痛、頭暈、便迷等輕微不適為主，個別患者因COPD急性加重導(dǎo)致呼吸衰竭死亡或退出治療外，均未出現(xiàn)治療用藥物致肝腎功能損害、休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且聯(lián)合用藥與單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)或單用噻托溴銨致不良反應(yīng)發(fā)生率的差異性經(jīng)檢驗(yàn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明聯(lián)合用藥并沒有加重或增加藥物致不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.6 偏倚性分析 以主要評價指標(biāo)肺功能繪制到漏斗圖進(jìn)行偏倚性分析，F(xiàn)VC和FEV1指標(biāo)的大部分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)位于漏斗圖的上部，但FEV1/FVC和FEV1/%的各數(shù)據(jù)點(diǎn)位于漏斗圖的中、上部，個別數(shù)據(jù)點(diǎn)散落在下部，不排除發(fā)表的偏倚性存在，見圖1。

圖1 肺功能指標(biāo)倒漏斗圖分析

3 討 論

沙美特羅替卡松(氟替卡松)和噻托溴銨均為支氣管擴(kuò)張劑，但二者作用機(jī)制不同。沙美特羅選擇性激動氣道平滑肌上的β2 腎上腺素受體發(fā)揮擴(kuò)張支氣管作用，糖皮質(zhì)激素替卡松(丙酸氟替卡松)具有抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎性因子的生成，減輕氣道炎癥的作用。噻托溴銨是一種新型的長效抗膽堿能藥物，通過選擇性阻斷氣道平滑肌上M3 受體而發(fā)揮長效擴(kuò)張支氣管效應(yīng)，因此臨床中具有協(xié)同作用。2008 年初“加拿大COPD最佳治療研究”比較了單用噻托溴銨、噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅、噻托溴銨+沙美特羅/氟替卡松三種方案對中、重度COPD的療效及對患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松組雖然不能明確減少COPD急性加重，但患者肺功能和生活質(zhì)量改善最大，住院次數(shù)明顯減少〔38〕。本研究結(jié)果顯示，沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)聯(lián)用噻托溴銨對中、重度COPD患者肺功能、血?dú)夂蜕钯|(zhì)量的改善均優(yōu)于單用沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)，除尚不能確定聯(lián)合用藥在降低PaCO2優(yōu)于單用噻托溴銨外，在肺功能、PaO2和生活質(zhì)量的改善也優(yōu)于單用噻托溴銨，進(jìn)一步證明二者聯(lián)用的有效性。COPD 全球創(chuàng)議指南認(rèn)為，聯(lián)用不同作用機(jī)制的支氣管擴(kuò)張劑可能增加支氣管擴(kuò)張程度而不增加不良反應(yīng)〔4〕。但本研究結(jié)果證明，沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)和噻托溴銨兩種長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)用并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，也沒有加重不良反應(yīng)的損害程度。

Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性與納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量有密切關(guān)系，本研究納入的文章質(zhì)量層次不齊，大部分文獻(xiàn)無法明確隨機(jī)方法是否正確，所有文獻(xiàn)均未提到分配隱藏等；部分文獻(xiàn)只提到盲法，但文獻(xiàn)中未明確具體盲法，同時，有些隨機(jī)對照研究研究療程較短，僅局限在住院治療期間，未進(jìn)行出院隨訪跟蹤，某些研究樣本量較少等，因此尚需更多高質(zhì)量、大樣本、雙盲隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證。但是現(xiàn)行證據(jù)表明，沙美特羅/替卡松(沙美特羅/丙酸氟替卡松)與噻托溴銨聯(lián)用對于中、重度COPD患者的肺功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量改善均優(yōu)于二者單用，值得臨床推廣應(yīng)用。

1 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007;30(1):8-17.

2 Keating GM.Tiotropium bromide inhalation powder:a review of its use in the management of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Drugs,2012;72(2):273-300.

3 仝惠民,蔣 萍.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效〔J〕.中國慢性病預(yù)防與控制,2012;20(6):663-5.

4 關(guān)建華,陳劍穎,陳晨騰,等.噻托溴銨與沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2012;18(4):622-4.

5 史金英,李艷肖,柴書坤,等.噻托溴銨聯(lián)合舒利迭治療中重度COPD穩(wěn)定期患者療效觀察〔J〕.疑難病雜志,2013;12(10):789-90.

6 吳 凡.聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松與噻托溴銨治療重度慢性阻塞性肺疾病緩解期療效觀察〔J〕.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014;9(4):4951.

7 吳健衛(wèi),曾靈芝,羅于琳,等.中等劑量沙美特羅氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥指南,2012;10(8):465-7.

8 周俊榮.沙美特羅替卡松氣霧劑聯(lián)合噻托溴銨對重度·極重度COPD患者肺功能和生活質(zhì)量的改善作用〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2010;30(15):2212-3.

9 夏大珍,張美蓉,張秀偉.噻托溴銨與沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察與護(hù)理〔J〕.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011;15(8):26-8.

10 張 帆.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病68例療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009;6(15):68-9.

11 張梅香,鄧年根,曹 凌.聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松及噻托溴銨對COPD患者肺功能的改善作用〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(10):2143-5.

12 戴沛軍，冀雪娟，王恒輝,等.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療穩(wěn)定期重度慢性阻塞性肺疾病療效觀察〔J〕.中華實(shí)用診斷與治療雜志,2013;27(1):68-70.

13 李志剛.噻托溴銨和舒利迭聯(lián)用對中、重度COPD患者肺功能的影響〔J〕.天津醫(yī)藥，2011;39(3):199-201.

14 李瑞霞,王佳烈,孫德珍.聯(lián)合吸入噻托溴銨和沙美特羅/氟替卡松治療慢性阻塞性肺病的臨床療效分析〔J〕.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014;36(2):114-8.

15 李 禮，黃 英，鄧姍姍，等.國產(chǎn)噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療COPD穩(wěn)定期的臨床觀察〔J〕.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011;18(21):69-70.

16 李 霞,宋 瑩.聯(lián)合應(yīng)用沙美特羅替卡松與噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病肺功能的療效〔J〕.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011;18(29):84-5.

17 梁結(jié)柱.聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松和噻托溴銨治療重度慢性阻塞性肺疾病緩解期的療效觀察〔J〕.航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2013;24(6):659-61.

18 毛旭東，徐武敏，張淑芬.沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病療效觀察〔J〕.亞太醫(yī)藥,2011;7(9):58-9.

19 毛美琴,趙正宇,沈 健.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松治療COPD穩(wěn)定期患者的療效觀察和護(hù)理〔J〕.海峽藥學(xué),2011;23(6):132-4.

20 熊雪芳,孫 蕾.沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療老年慢性阻塞性肺疾病的臨床研究〔J〕.中國臨床藥理學(xué)雜志,2014;30(4):291-3.

21 王鵬升,黃 潔.沙美特羅替卡松及噻托溴銨聯(lián)合對COPD患者肺功能的的作用探究〔J〕.臨床肺科雜志,2013;18(7):1197-8.

22 肖永營,宋 勇,吳紅明,等.噻托溴銨吸入劑治療穩(wěn)定期D組慢性阻塞性肺疾病的療效評價〔J〕.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012;11(2):125-8.

23 趙沙沙,關(guān)英慧,鄒 奇,等.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅丙酸氟替卡松治療老年慢性阻塞性肺病的臨床療效評價〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(13):2699-701.

24 遲玉敏,杜俊鳳,姜明明,等.沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合吸入在重度、極重度COPD穩(wěn)定期中的應(yīng)用〔J〕.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012;11(4):322-5.

25 陸書生.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病觀察〔J〕.中國藥師,2011;14(12):1786-7.

26 高 瑩，林育紅.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對AECOPD患者的療效觀察〔J〕.西南國防醫(yī)藥，2014;24(6)：596-8.

27 黃紅銘.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松對穩(wěn)定期COPD患者肺功能及生活質(zhì)量的影響〔J〕.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2013;34(6):272-4.

28 侯小華,張秀華,曹書華.噻托溴銨聯(lián)合舒利迭對老年中重度COPD患者臨床癥狀積分及肺功能的影響〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2012;32(7):1503-4.

29 吳 潔,趙 軍,吳 群,等.思力華聯(lián)合舒利迭對穩(wěn)定期COPD患者肺功能的療效觀察〔J〕.首都醫(yī)藥,2013;20(14):67-8.

30 張 俊.沙美特羅/氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療COPD穩(wěn)定期患者的療效〔J〕.江蘇醫(yī)藥,2014;40(13):1593-4.

31 杜開頤.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效觀察〔J〕.實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012;20(7):1118-9.

32 馮 艷,李國梁.沙美特羅替卡松干粉吸入劑聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的臨床療效〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2014;16(6):1026-8.

33 李芝蘭,申葉珍.SM/FP 粉劑與噻托溴銨治療COPD療效探討〔J〕.中華全科醫(yī)學(xué),2013;11(9):1403-4.

34 石 莉.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病的臨床效果〔J〕.中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013;20(9):81-2.

35 曾 峰，王海娥，劉 峰,等.沙美特羅丙酸氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨吸入治療組穩(wěn)定期的療效觀察〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013;31(2):139-41.

36 Singh D，Blooks J，Hagan G，etal．Superiority of“triple”therapy with salmeterol/fluticasone propionate and trotrapium bromide versus individual components in moderate to severe COPD〔J〕.Thorax，2008;63(7):592-8.

37 Cazzola M，Santus P，Ruqqeri P，etal． A pilot study to assess effects combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD〔J〕.Pulm Pharmacol Ther，2007;20(5):556-61.

38 蔡柏薔,王 嵐.第十二屆亞太呼吸年會關(guān)于慢性阻塞性肺疾病的演講簡介〔J〕.國際呼吸雜志，2008;2(28):125-8．

〔2015-06-02修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

1 檢驗(yàn)科 2 藥學(xué)部

陳赫軍(1983-)，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

何 芳(1981-)，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)及藥物臨床試驗(yàn)管理研究。

R979.1

A

1005-9202(2016)23-5917-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.062