楊玉華，張 倩，黃 維，孫 裕

蘭州佛慈制藥股份有限公司,甘肅 蘭州 730000

不同打光包衣輔料對濃縮當(dāng)歸丸質(zhì)量影響的研究

楊玉華，張 倩，黃 維，孫 裕

蘭州佛慈制藥股份有限公司,甘肅 蘭州 730000

目的：對濃縮當(dāng)歸丸不同配比的打光包衣材料及工藝進(jìn)行探討，研究不同打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸質(zhì)量的影響，并篩選符合歐盟傳統(tǒng)草藥藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)要求的打光輔料。方法：通過選用不同打光輔料及配比，同時對濃縮當(dāng)歸丸實施6種打光包衣工藝操作，以打光包衣后的產(chǎn)品外觀、水分、溶劑殘留量、溶散時限和質(zhì)量標(biāo)記化學(xué)成分含量等為考察指標(biāo)，探討不同的打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸質(zhì)量的影響，優(yōu)選出符合歐盟傳統(tǒng)草藥藥品注冊指南要求的濃縮當(dāng)歸丸打光包衣材料及最佳的工藝流程。結(jié)果:除12D 15-2和12D 15-5外觀較差，12D 15-3批次乙醇含量輕微超標(biāo)，其他指標(biāo)均符合要求。結(jié)論：不同打光包衣材料及工藝對濃縮當(dāng)歸丸外觀有較大影響，對溶劑殘留影響不大，對水分、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制中的標(biāo)記化學(xué)成分阿魏酸含量及溶散時限無質(zhì)的影響。

濃縮當(dāng)歸丸；打光包衣；輔料

濃縮當(dāng)歸丸為當(dāng)歸單味藥制劑產(chǎn)品，具有活血補血，調(diào)經(jīng)止痛的功效。用于血虛萎黃，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)行腹痛等癥，其副作用小，安全性高，是婦科臨床常用藥物。濃縮丸是傳統(tǒng)中藥丸劑改進(jìn)的一種現(xiàn)代中藥劑型，體積小，易于服用和吸收，能夠更好地發(fā)揮中藥藥效，同時方便攜帶，便于貯藏，所以濃縮丸是中藥丸劑中較好的一種劑型。打光包衣工序為濃縮丸生產(chǎn)過程中的一項關(guān)鍵工序，其目的是減少刺激性，改善外觀，控制崩解度，同時增加藥物的穩(wěn)定性，保證藥品的質(zhì)量和療效［1］。鑒于歐盟草藥藥品注冊對來源于人源或動物源的輔料標(biāo)準(zhǔn)限制［2］，本實驗通過考察不同配比的打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸產(chǎn)品外觀及內(nèi)部質(zhì)量影響的對比分析研究，探討符合歐盟傳統(tǒng)草藥藥品注冊指南要求的濃縮丸包衣材料來替代國內(nèi)原有的蟲白蠟打光包衣。

1 材料

1.1 試藥 濃縮當(dāng)歸丸毛丸(蘭州佛慈制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號:12D15)；乙醇(藥用級，甘肅鑫玉物資營銷有限公司生產(chǎn)，批號:B001121113)；滑石粉（藥用級，桂林市海達(dá)滑石制品有限公司，批號:B004121005)；飴糖（食品級，蘭州天海食品原料有限公司生產(chǎn)，批號:B021121118)；巴西蠟(藥用級，滄州東方膠業(yè)有限公司生產(chǎn))；蟲白蠟(藥用級，滄州東方蜂蠟?zāi)z業(yè)有限公司生產(chǎn))。

1.2 試劑 無水乙醇(優(yōu)級純，安徽安特生物化學(xué)有限公司生產(chǎn))；乙腈(色譜純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所)；磷酸(色譜純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn))；甲醇(分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所生產(chǎn))；甲酸(色譜純，天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))；阿魏酸對照品(EDQM，批號: EPY0001013，20 mg，99.8%)；純化水為制水機所制。

1.3 儀器 NBT-500型荸薺式糖衣機(泰州市博精制藥機械有限公司提供)；AGT-10型案秤(尼島機電有限公司提供)；AL204型萬分之一天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；GC-17A氣相色譜儀(島津有限公司提供)；安捷倫頂空進(jìn)樣儀(安捷倫科技有限公司提供)；AE240天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；XS205型十萬分之一天平(上海托利多-梅特勒儀器有限公司提供)；SK250HP型超聲波清洗器(上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司提供)；SHIMADZU Prominence LC-20AB高效液相色譜儀(島津有限公司提供)，UPH-I-10T純化水系統(tǒng)(優(yōu)普有限公司提供)；HH-S21-Ni型電熱恒溫水浴鍋(北京華恒萬儀儀器有限公司)；LB-2B崩解時限測定儀(上海黃海藥檢儀器廠提供)。

2 實驗方法

稱取不同批次的濃縮當(dāng)歸丸毛丸各約80 kg，按表1中的不同配比的材料，分別進(jìn)行打光包衣工序的操作。

表1 不同配比的打光包衣材料

3 檢測方法

3.1 丸劑外觀［3］附錄5根據(jù)中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)一部附錄ⅠA丸劑項下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，丸劑外觀應(yīng)圓整均勻、色澤一致。

3.2 水分測定 分別取適量濃縮當(dāng)歸丸基丸，以及上光后的不同批次產(chǎn)品12D15-0、12D15-1、12D15-2、12D15-3、12D15-4、12D15-5共6份樣品進(jìn)行粉碎。根據(jù)歐洲藥典委員會頒布的《歐洲藥典》(7.0版)，使用甲苯法檢測水分。

3.3 溶劑殘留測定 根據(jù)歐洲藥典委員會頒布的《歐洲藥典》(7.0版)，使用氣相色譜對溶劑殘留進(jìn)行檢測。

3.3.1 溶液的制備

3.3.1.1 樣品溶液的制備 精密稱取濃縮當(dāng)歸丸毛丸及上光后的6個不同批次樣品各0.200 g，分別放置于6個錐形瓶中，再各加入20 mL純化水，超聲30分鐘，過濾，取續(xù)濾液為樣品溶液。

2.2 水土流失、地質(zhì)災(zāi)害 水位的周期性漲落對庫岸的侵蝕、沖擊和浪淘極大地破壞了土壤的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，可能引起泥石流、滑坡、崩塌等地質(zhì)災(zāi)害，加上雨徑流的沖刷，使得表層土壤水土流失嚴(yán)重。

3.3.1.2 溶劑溶液的制備 取1.00 g乙醇溶于水中，并稀釋到100 mL，再次稀釋到250 ppm。

3.3.1.3 空白溶液的制備 按溶劑溶液的方法制備，但不需要加溶劑。

3.3.1.4 測試溶液的制備 把5.0 mL樣品溶液和1.0 mL空白溶液裝入進(jìn)樣瓶。

3.3.1.5 參比溶液的制備 把5.0 mL樣品溶液和1.0 mL溶劑溶液裝入進(jìn)樣瓶。用四氟乙烯包衣的橡膠塞蓋緊注射瓶，再加一個鋁制螺紋冒以確保安全，搖勻溶液。

3.3.2 殘留溶劑測定

3.3.2.1 頂空進(jìn)樣器參數(shù) a)平衡溫度:80℃，輸送管線溫度:85℃；b)平衡時間:60分鐘；增壓時間:30秒；c)進(jìn)樣口溫度:140℃，進(jìn)樣體積:1 mL；d)檢測器:FID，檢測器溫度:250℃；e)載氣:氣相用氮氣或氦氣；分流比:1∶5；線速度:35 cm/s；f)色譜柱:長30 m，內(nèi)徑為0.32 mm或0.53 mm，以聚乙二醇包膜的熔融二氧化硅毛細(xì)管或大口徑柱(膜厚度0.25 μm)；g)程序升溫:保持柱溫50℃20分鐘，然后以6℃/min的升溫速度升溫至165℃，并保持20分鐘。

3.3.2.2 調(diào)整系統(tǒng)靈敏度 進(jìn)1 mL氣相參比溶液，使溶劑殘留峰的高度至少達(dá)到全屏的一半。

3.3.2.3 進(jìn)1 mL氣相測試溶液和1 mL氣相參比溶液至頂空進(jìn)樣器中，重復(fù)測定3次，且3次測試溶液和參比溶液的峰面積的標(biāo)準(zhǔn)差均不超過15%。

3.3.2.4 測試溶液的色譜圖中溶劑殘留的峰面積不得高于參比溶液的色譜圖中溶劑殘留的峰面積的一半。若殘留的等級超過0.1%或更高，可以用標(biāo)準(zhǔn)加入法定量測定。

3.4 溶散時限［3］124根據(jù)中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)一部附錄IA丸劑項下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，應(yīng)在2小時內(nèi)全部溶散。

3.5 含量測定［3］125根據(jù)中國藥典委員會頒布的《中國藥典》(2010版)，當(dāng)歸藥材含量測定方法。

3.5.1 色譜條件和系統(tǒng)適用性實驗 SHIMADZU Prominence高效液相色譜儀(包括低壓二元梯度泵LC-20AB，二極管陣列檢測器SPD-M20A，柱溫箱CTO-20A，LC Solution化學(xué)工作站)；色譜柱: Phenomenex luna C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相:乙腈-0.085%磷酸溶液(17∶83)；檢測波長:316nm；流速:0.8 mL/min；進(jìn)樣量:10 μL；柱溫:35℃；理論塔板數(shù)按阿魏酸峰計算不低于5 000。

3.5.2 對照品溶液的制備 精密稱取阿魏酸對照品11.72 mg，置于100 mL棕色量瓶中，加70%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取25 mL置于100 mL棕色量瓶中，加70%甲醇至刻度，搖勻，即得。

3.5.3 供試品溶液的制備 取完成上光的濃縮當(dāng)歸丸粉末(過2號篩)0.2 g，精密稱定，置具塞錐形中，精密加入70%甲醇20 mL，密塞，稱定質(zhì)量，加熱回流后放冷，再稱定質(zhì)量，用70%甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，靜置，取上清液用微孔濾膜(0.45 μm)濾過，取續(xù)濾液，即得。

3.5.4 檢測方法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液10 μL，按上述色譜條件注入液相色譜儀，測定，即得。

4 結(jié)果

4.1 阿魏酸含量測定陰性圖譜 各樣品阿魏酸含量測定陰性圖譜見圖1—7；保留時間、峰面積、理論塔板數(shù)見表2。

圖1 對照品

圖2 12D 15-0陰性圖譜

圖3 12D 15-1陰性圖譜

圖4 12D 15-2陰性圖譜

圖5 12D 15-3陰性圖譜

圖6 12D 15-4陰性圖譜

圖7 12D 15-5陰性圖譜

表2 保留時間、峰面積及理論塔板數(shù)

4.2 不同配比的打光包衣材料實驗結(jié)果 除12D15-3工藝處理得到的產(chǎn)品乙醇?xì)埩舫瑯?biāo)，其余方法產(chǎn)品均在合格范圍內(nèi)；外觀指標(biāo)評價12D15-2和12D15-5判定不佳，12D15-1一般，12D15-3和12D14-4較好。見表3。

表3 不同配比的打光包衣材料實驗結(jié)果

5 討論

實驗結(jié)果說明，不同打光包衣材料得到的濃縮當(dāng)歸丸產(chǎn)品，其外觀光澤度有較大差別。水分檢測結(jié)果說明不同打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸樣品中的水分無質(zhì)的影響。乙醇?xì)埩魴z測結(jié)果說明不同打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸樣品中的溶劑殘留有一定的影響。在實驗樣品中12D15-3批次樣品中的乙醇?xì)埩舫瑯?biāo)，其余樣品雖然符合標(biāo)準(zhǔn)，但樣品間的數(shù)值有較大差異。溶散時限檢測結(jié)果說明不同打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸的溶散時限無質(zhì)的影響。阿魏酸含量檢測結(jié)果說明不同打光包衣材料對濃縮當(dāng)歸丸樣品中的阿魏酸含量無質(zhì)的影響。說明當(dāng)歸中的阿魏酸含量在一定形態(tài)下是相對穩(wěn)定的。

本實驗研究樣品濃縮當(dāng)歸丸作為國內(nèi)上市多年的產(chǎn)品，原國內(nèi)打光輔料為蟲白蠟，蟲白蠟為蚧科(介殼蟲科）動物白蠟蟲的雄蟲群棲于木犀科植物白蠟樹Fraxi-nus chinensis Roxb.、女貞Ligustrum lucidum Ait.或女貞屬他種植物枝干上分泌的蠟，經(jīng)精制而成。作為歐盟傳統(tǒng)草藥藥品注冊產(chǎn)品，蟲白蠟的安全性評價與風(fēng)險評估受到歐盟草藥藥品注冊指南及相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求的制約，為此，我們篩選已被歐盟藥典收載的巴西蠟或用原當(dāng)歸提取浸膏及原藥材粉等物料替代蟲白蠟等傳統(tǒng)的打光包衣方法的探討研究工作，以適應(yīng)歐盟草藥藥品注冊指南對有關(guān)產(chǎn)品輔料應(yīng)用的技術(shù)要求。研究結(jié)果初步說明:不同打光配比物料對濃縮當(dāng)歸丸外觀有較大影響；對產(chǎn)品中的乙醇?xì)埩粢灿幸欢ㄓ绊?，但本實驗未?yán)格控制乙醇使用量，如果在操作過程中嚴(yán)格控制乙醇的使用量，是可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)限度要求的，所以乙醇加入量是可以控制的；對產(chǎn)品中的水分及質(zhì)量控制標(biāo)記化學(xué)成分阿魏酸含量基本無影響。

本實驗所用樣品均為中試量產(chǎn)品，實際大生產(chǎn)中不同打光物料配比對濃縮當(dāng)歸丸的各項指標(biāo)是否會產(chǎn)生較大影響，還需進(jìn)行進(jìn)一步的加速和長期穩(wěn)定性考察，包括各種輔料最佳的配比量都有待更進(jìn)一步的研究與討論確定。但從中試樣品研究結(jié)果看，蟲白蠟打光包衣出來的丸形圓整，外觀光亮，色澤均勻性要優(yōu)于巴西蠟，分析認(rèn)為可能是因為巴西棕櫚蠟質(zhì)地非常堅硬，極易乳化，加之中藥多復(fù)雜性成分等因素影響，用于中藥丸劑的打光，相比蟲白蠟打光，其光澤度美觀性要差一些。

［1］ 王東青，唐月榮，劉衛(wèi)紅.濃縮丸的制備與包衣方法［J］.職業(yè)與健康，2001，17(2)：127-129.

［2］ 蘇鋼強，李伯剛.歐盟草藥藥品注冊指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：115-161.

［3］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

Study on Different Polishing Coating Excipient for Quality of Concentrated Danggui Pill

YANG Yuhua,ZHANG Qian,HUANG Wei,SUN Yu
Lanzhou Foci Pharmaceutical Co.Ltd,Lanzhou 730000,China

Objective：To study the effect of different polishing coatings on the quality of concentrated Danggui (angelica sinensis)pill and select the polishing excipients which could reach the traditional herbal medicine registration standards of EU by the mean of exploring their different ratios of polishing coating materials and processes. Methods：Danggui pill was processed with six polishing coatings which were made with different polishing excipients and ratios.And evolution indexes included the appearance,water,solvent residue,dissolution duration,and quality mark chemical composition content of polished pills.By the mean of exploring the effect of different polishing coating materials on the quality of concentrated Danggui pill,the best materials and process which reached the demand of EU traditional herbal medicine registration guidance were selected.Results：All indexes were met,except for worse appearances of 12D15-2 and 12D15-5,as well as little higher ethanol content of 12D15-3.Conclusion：Different polishing coating materials and processes have a great influence on the appearance of Danggui pill,a small effect on solvent residue,and little impact on dissolution duration and the content of ferulic acid which is the mark chemical composition in water and quality standard controlling.

concentrated Danggui pill;polishing coating;excipient

R283.6

A

1004-6852(2016)10-0036-04

2016-04-27

楊玉華(1966—)，女，在讀碩士研究生，高級工程師。研究方向:中藥新藥、健康食品、中藥制劑工藝及中藥標(biāo)準(zhǔn)研究與藥品注冊。