吳思旸 劉建紅

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,南寧，530021； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院睡眠呼吸障礙診療中心，南寧，530021)

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綜 述

高血壓病對(duì)OSA的影響研究進(jìn)展

吳思旸1，2劉建紅2

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,南寧，530021； 2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院睡眠呼吸障礙診療中心，南寧，530021)

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)是一種病因尚不十分明確的睡眠呼吸障礙疾病，其發(fā)病率高、可致多系統(tǒng)損害的特點(diǎn)，已成為危害患者身心健康的巨大威脅。近些年來(lái)，高血壓病被認(rèn)為是其常合并的慢性疾病，而現(xiàn)有新觀點(diǎn)認(rèn)為高血壓亦對(duì)OSA的發(fā)生、發(fā)展起到一定作用。本文就高血壓病對(duì)OSA的作用的相關(guān)機(jī)制、抗高血壓藥物對(duì)OSA的影響的研究進(jìn)展做一綜述。

高血壓?。籓SA；上氣道張力；醛固酮增多癥；抗高血壓藥

OSA作為一種高發(fā)病率、多系統(tǒng)危害性的疾病，自上世紀(jì)70年代以來(lái)，引起了全世界的廣泛關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示：OSA患病率在美洲約2%～4%，歐洲約0.9%～3.3%，亞洲約3.28%～7.5%，澳洲達(dá)6.5%罹患OSA[1-3]。在我國(guó)，不同地區(qū)OSA患病率有所差別(3.50%～4.81%)，平均在4%左右[4]。我中心對(duì)廣西地區(qū)的OSA患病情況進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，廣西地區(qū)14歲以上人群打鼾發(fā)生率為27.3%，OSA發(fā)病率4.3%(男性發(fā)病率5.9%，女性發(fā)病率2.5%)[5]。近年來(lái)OSA發(fā)病有逐步上升的趨勢(shì)。OSA可引起患者白天嗜睡、夜間憋醒、記憶力減退、呼吸、代謝、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)精神的改變，嚴(yán)重威脅人類健康和影響患者生活質(zhì)量。高血壓病(Hypertension，HTN)是OSA的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是一種高致死率、高致殘率的常見(jiàn)慢性疾病，在18歲以上人群中，我國(guó)發(fā)病率約18.8%[6]。目前大量研究證據(jù)顯示，HTN和OSA有著密切的關(guān)系，2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)(A HA/ACCF)聯(lián)合發(fā)表《睡眠呼吸暫停與心血管疾病科學(xué)聲明》指出:至少30%的高血壓患者伴有阻塞性睡眠呼吸暫停，約有50%～60%OSA患者合并有高血病[7]。OSA是HTN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素在國(guó)內(nèi)外均已有大量文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]。最近有學(xué)者提出，HTN對(duì)OSA的發(fā)病可能也起到一定的作用[10]，其潛在機(jī)制的研究已經(jīng)引起了學(xué)者們的極大興趣，目前已有一些證據(jù)支持這一觀點(diǎn)。本綜述的目的即在總結(jié)現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)。

1 HTN會(huì)導(dǎo)致上氣道張力降低

上氣道張力的降低會(huì)使吸氣時(shí)舌根在胸腔負(fù)壓的作用下墜入咽腔緊貼咽后壁，造成上氣道阻塞，這是引起OSA的主要原因之一。高血壓患者長(zhǎng)期血壓增高，導(dǎo)致動(dòng)脈壓力感受器受損[10]，可抑制頦舌肌的活動(dòng)而引起上氣道張力降低，而對(duì)OSA產(chǎn)生影響[11]。國(guó)外學(xué)者Salamone[12]等利用8只膈神經(jīng)麻痹的麻醉犬進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，收縮壓波動(dòng)可通過(guò)改變頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射活動(dòng)可能導(dǎo)致呼吸神經(jīng)輸出的變化從而影響胸壁及上呼吸道的肌肉的活動(dòng)。Wasicko[13]選用了12只去大腦貓，在麻醉及機(jī)械通氣條件下切斷其迷走神經(jīng)后，予低阻油層含鹽溶液灌注頸動(dòng)脈竇，使之受到較高的恒定壓力刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)，增加頸動(dòng)脈竇壓力會(huì)立即抑制吸氣同步(相位性)的舌下神經(jīng)活動(dòng)和階段性的舌下神經(jīng)活動(dòng)，且頸動(dòng)脈竇壓力增高與階段性舌下神經(jīng)活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。隨后，Mayor[14]選取了6只去大腦、氣管切開(kāi)的貓，予靜脈注入腎上腺素后發(fā)現(xiàn)，血壓增高時(shí)，上氣道內(nèi)同步記錄的喉咽部張力、咽部塌陷處張力迅速下降，最大吸氣氣流量減小，上氣道臨界壓力增高；血壓降至正常時(shí)，最大吸氣氣流量、上氣道臨界壓力也恢復(fù)到基線水平。上述急性血壓增高的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均表明，收縮壓的急性增加，可導(dǎo)致受試動(dòng)物上氣道肌肉的肌電圖出現(xiàn)一定程度的抑制反應(yīng)，從而促進(jìn)其睡眠呼吸暫停。在臨床研究方面，Wilson[15]等針對(duì)9名無(wú)睡眠呼吸暫停的青年人所進(jìn)行的急性血壓增高研究發(fā)現(xiàn)，在基線水平具有較高氣道阻力的受試者，更容易隨著血壓的增高而表現(xiàn)出氣道阻力的增加，提示這可能是那些具有睡眠呼吸暫停風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生OSA的一個(gè)重要機(jī)制。總的來(lái)說(shuō)，來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究的數(shù)據(jù)均顯示，血壓的急性增高可導(dǎo)致上氣道張力的減少，參與睡眠呼吸暫停的發(fā)生、發(fā)展。

2 容量超負(fù)荷在HTN合并OSA發(fā)病中的作用

目前認(rèn)為，體內(nèi)的液體容量過(guò)剩是高血壓病的發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)也可能會(huì)加重患者睡眠呼吸暫停的程度。有相關(guān)研究顯示終末期腎病患者會(huì)出現(xiàn)上呼吸道水腫及因液體過(guò)載所致肺水腫而導(dǎo)致的肺容量減少，可能會(huì)降低患者氣道直徑，加重OSA的程度[16-17]。目前有越來(lái)越多的證據(jù)表明，終末期腎病患者的容量超負(fù)荷可看作是解釋高血壓與OSA這一的相關(guān)性機(jī)制的模型[18-19]。芬蘭學(xué)者Karri等對(duì)82例行腹股溝下血管成形術(shù)的外周動(dòng)脈疾病(PAD)患者的預(yù)后進(jìn)行為期1年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停在需要手術(shù)干預(yù)的嚴(yán)重PAD患者中發(fā)病率很高，其中絕大部分是阻塞性的，而且多數(shù)均缺乏OSA的常見(jiàn)的嗜睡、口干等臨床表現(xiàn)[20]。在國(guó)外，一項(xiàng)針對(duì)12例睡眠呼吸暫停合并慢性下肢靜脈功能不全患者的相關(guān)性研究顯示，循序減壓彈力襪可在患者腳踝部提供最高支撐壓力，順著腿部向上逐漸遞減，促進(jìn)患者下肢靜脈回流，減少夜間下肢血液回流至頭部，最終使使患者的睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度較不穿用者降低了36%，這說(shuō)明液體從下肢向頸部的移動(dòng)可能會(huì)加重患者的OSA程度[21]。另外一項(xiàng)針對(duì)25例頑固性高血壓患者的研究也顯示，嘴側(cè)液體再分配的增加與睡眠呼吸暫停加重有顯著的相關(guān)性[22]。有研究顯示在使用利尿劑治療的最初幾周里，高血壓患者的血漿和細(xì)胞外液量，通常減少10%～12%[23]，這種減少可能會(huì)使相關(guān)患者的OSA病情得到一定的改善。最近，學(xué)者Kasai等進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)16例控制不佳的高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，在使用美托拉宗和螺內(nèi)酯進(jìn)行強(qiáng)化利尿治療后，這些患者的OSA嚴(yán)重程度，及其夜間腿部液體體積改變等指標(biāo)均有顯著改善[24]，其研究結(jié)果支持了腿部液體再分布，在OSA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用這一假說(shuō)。雖然近年來(lái)關(guān)于容量超負(fù)荷在HTN合并OSA發(fā)病中的作用機(jī)制的研究取得了一定的成果，但相關(guān)研究存在缺少適當(dāng)?shù)膶?duì)照組、樣本量較小、以及受試人群經(jīng)過(guò)選擇等不足，因此，有必要進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以驗(yàn)證強(qiáng)化的血壓和容量負(fù)荷控制，對(duì)高血壓患者所伴發(fā)的睡眠呼吸暫停的改善有一定的影響。

3 醛固酮增多癥與OSA的關(guān)系

醛固酮增多癥(Hyperaldosteronism，HA)是導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓的最為常見(jiàn)的原因[25]，高血壓人群中HA的發(fā)病率在3%～10%之間，在頑固性高血壓中占7%～20%[26-27]。在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，醛固酮增多癥有較高的檢出率,而且，原發(fā)性醛固酮增多癥引起的繼發(fā)性高血壓患者，常被診斷出罹患OSA[28]。Paul等[29]在其研究中指出，血壓增高及慢性間歇缺氧均可導(dǎo)致動(dòng)脈壓力感受器受損。據(jù)此推測(cè)OSA與醛固酮增多癥之間存在著某種聯(lián)系，二者之間可能存在相互關(guān)聯(lián)的病理生理基礎(chǔ)。學(xué)者Gaddam等在其研究中指出，在頑固性高血壓患者中，醛固酮增多癥與患者的OSA患病率及其嚴(yán)重程度有相關(guān)性。而且通過(guò)對(duì)醛固酮的作用的阻斷可使此類患者的OSA嚴(yán)重程度出現(xiàn)接近50%的下降[30]。醛固酮增多是促進(jìn)OSA發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)潛在機(jī)制，這可能與其所致的血管內(nèi)液體潴留，以及因此而發(fā)生的咽部水腫有關(guān)[31]。另一方面，Calhoun DA[31]研究認(rèn)為：高血壓合并OSA的患者組比單純高血壓組有著更高的24 h的尿醛固酮水平，即OSA也可能通過(guò)其對(duì)患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活作用，而引起醛固酮增多，從而進(jìn)一步介導(dǎo)患者高血壓的發(fā)生。這一研究結(jié)果也從反面支持了OSA患者經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣治療后所出現(xiàn)的血壓降低，與其血漿腎素和血管緊張素Ⅱ水平的降低相關(guān)這一研究結(jié)果[32]。近期，Witkowski[33]等的的新的研究成果也顯示，罹患OSA的患者在接受了腎臟去神經(jīng)治療后，其OSA的嚴(yán)重程度得到了一定程度的改善。這進(jìn)一步說(shuō)明了交感神經(jīng)興奮對(duì)機(jī)體體液潴留和OSA發(fā)病過(guò)程中有重要的相關(guān)性作用。此外，醛固酮對(duì)于血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體的作用，已被公認(rèn)為血壓調(diào)節(jié)和血管重塑的重要機(jī)制[34]?？傊?，HA與OSA的橋梁是醛固酮，HA可能增加OSA的罹患風(fēng)險(xiǎn)及患病嚴(yán)重程度的相關(guān)機(jī)制還有待更多的研究驗(yàn)證。

4 抗高血壓藥物對(duì)OSA的影響

近年來(lái)，前人的大量研究已經(jīng)表明，OSA合并HTN的動(dòng)態(tài)血壓變化異于單純高血壓，具有晨峰提前、晝夜變化呈“反勺型”、夜間血壓及舒張壓升高為主、夜間缺氧時(shí)血壓先降后升等特點(diǎn)[35-36]。目前有關(guān)抗高血壓藥物對(duì)血壓變異性影響的試驗(yàn)及臨床研究提示,不同類型的藥物的影響各異，常用的一、二線抗高血壓藥物對(duì)于工作活動(dòng)期間的血壓降低效應(yīng)明顯大于對(duì)睡眠時(shí)血壓的影響，而大多數(shù)抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律幾乎沒(méi)有影響[37-39]。徐偉忠等[40]招募了180名HTN合并OSA的老年患者，均分為A、B、C 3組，A組為安慰劑組，B組予氨氯地平，C組予指導(dǎo)體位性睡眠治療4周，結(jié)果示B組與C組療效均優(yōu)于A組，且氧飽和度均有明顯提升，說(shuō)明應(yīng)采用正規(guī)的抗高血壓藥物治療亦可減輕OSA病情。張健[41]對(duì)其研究中的6例OSA的患者予以賴諾普利片治療后,患者的睡眠結(jié)構(gòu)改善,I和II期睡眠以及NREM期睡眠顯著減少,III期以及REM期睡眠顯著增加,微覺(jué)醒次數(shù)減少其睡眠呼吸紊亂狀況有所改善,呼吸暫停指數(shù)(AHI)下降,平均血氧飽和度增高,表明治療有效。國(guó)外幾個(gè)抗高血壓藥物治療HTN合并OSA的臨床試驗(yàn)表明,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)在降血壓的同時(shí),也改善了患者的睡眠呼吸障礙。Peter等[42]的研究則顯示，6周的西拉普利治療可使24位受試者睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度明顯改善。Weichler等[43]比較了美托洛爾與西拉普利對(duì)24例高血壓患者睡眠呼吸暫停的影響，結(jié)果顯示，上述2種藥物都可以在6天的時(shí)間里，使患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)降低14。Heitmann等[44]比較了奈必洛爾和纈沙坦對(duì)相關(guān)患者的影響，結(jié)果顯示，6周的降壓藥物治療，對(duì)患者的OSA有一定的療效。Gaddam等[45]在一項(xiàng)針對(duì)12例頑固性高血壓的無(wú)對(duì)照組試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療可使患者的收縮壓和OSA都得到顯著的改善。在另一項(xiàng)交叉設(shè)計(jì)的研究中，Planes等評(píng)估了塞利洛爾對(duì)7例相關(guān)患者的治療效果。結(jié)果顯示，3周的塞利洛爾治療與患者5小時(shí)內(nèi)的AHI減少相關(guān)，其減少程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但展示了一種好的趨勢(shì)[46]。值得注意的是，部分抗高血壓藥物,特別是具有中樞抑制作用的藥物,例如可樂(lè)定、甲基多巴等，因其本身即具有口干、嗜睡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能會(huì)加重睡眠呼吸障礙。以上研究多來(lái)自單中心，且多數(shù)存在研究樣本小，缺少對(duì)照組，隨訪時(shí)間短，缺乏女性受試者等因素的限制。目前還缺少有關(guān)強(qiáng)化降壓治療，能否改善高血壓患者OSA癥狀的高等級(jí)證據(jù)。另外,值得注意的是，不同抗高血壓藥物對(duì)于血壓晝夜節(jié)律產(chǎn)生不同的影響,如何合理選擇應(yīng)用抗高血壓藥物,并通過(guò)適量降低小時(shí)血壓的波動(dòng)以保護(hù)重要靶器官,是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

高血壓與OSA的相關(guān)性研究作為一個(gè)與研究熱點(diǎn)已經(jīng)引起了很多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的興趣，其研究也取得了大量的成果，為我們?cè)\治OSA合并高血壓提供了良好的策略。OSA是引起繼發(fā)性高血壓病的原因已經(jīng)得到國(guó)際認(rèn)可，但是反過(guò)來(lái)高血壓病也可能會(huì)導(dǎo)致甚至加重OSA，其相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，大樣本、多中心的臨床研究報(bào)告也十分缺乏。因此，在未來(lái)的研究中，仍需要更多的基礎(chǔ)研究來(lái)明確HTN引起OSA的潛在機(jī)制及病理生理改變，還需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究給予進(jìn)一步的驗(yàn)證，尋找最優(yōu)的治療方案。此外,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)將HTN與OSA應(yīng)視為一個(gè)特定的群體給予更多的關(guān)注。

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Research Progress of the Effect of Hypertension on OSA

Wu Siyang1,2, Liu Jianhong2

(1.SchoolofPostgraduates,GuangxiMedicalUniversity,Nanning, 530021; 2.Cliniccenterofsleeprespiratorydisorders,GuangxiZhuangAutonomousRegionRenminHospital，Nanning, 530021)

Obstructive sleep apnea is one of the sleep respiratory disorders with unclear etiology. It has high incidence rates and can result in damage of multiple systems, which has been a great threat to physical and mental health. In recent years, hypertension has been considered as co-morbidity of OSA and there is a new view that hypertension has certain effect on the occurrence and development of OSA. This article will give a review of the influence of hypertension and antihypertensive drug on OSA.

Hypertension; OSA; Upper airway tension；Hyperadrenocortism；Antihypertensive drug

Reviews

R318.13

A

2095-7130(2016)01-047-052