梁瑞華， 張素平， 何 銳

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發(fā)作性偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化機(jī)制的研究

梁瑞華， 張素平， 何 銳

目的 從枕葉皮質(zhì)興奮性及腦組織代謝角度探求發(fā)作性偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化機(jī)制。方法 對(duì)發(fā)作性偏頭痛患者、慢性偏頭痛患者及對(duì)照組分別進(jìn)行中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)區(qū)1H-MRS檢測及VEP檢查，測定3組NAA/Cr及Cho/Cr及VEP異常率。結(jié)果 發(fā)作性偏頭痛組NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對(duì)照組高，有顯著性差異(P<0.05)，后兩組無明顯差異(P>0.05)，3組受試者Cho/Cr及VEP異常率無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)存在神經(jīng)元代謝活化可能，提示發(fā)作性偏頭痛慢性化過程中可能存在PAG區(qū)神經(jīng)元代謝從活化至失代償?shù)难葑冞^程。

偏頭痛； 皮質(zhì)興奮性； 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)； 磁共振氫質(zhì)子波譜分析； 視覺誘發(fā)電位

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，按發(fā)作頻率分為發(fā)作性及慢性偏頭痛，研究顯示慢性偏頭痛主要是由發(fā)作性偏頭痛進(jìn)展而來，其轉(zhuǎn)化機(jī)制未明，以中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)為核心的疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常及皮質(zhì)興奮性異常被普遍認(rèn)為可能是發(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因素。磁共振氫質(zhì)子波譜分析(1H-MRS)可評(píng)估PAG區(qū)神經(jīng)元代謝變化，視覺誘發(fā)電位(VEP)有助評(píng)估活體枕葉皮質(zhì)興奮性。本研究分別對(duì)不同亞型的偏頭痛患者進(jìn)行PAG區(qū)1H-MRS檢測及VEP測定，嘗試從枕葉皮質(zhì)興奮性及PAG區(qū)組織代謝角度探求發(fā)作性偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象為廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院2013年1月～2015年6月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院偏頭痛患者。按《國際頭痛疾病分類》(第二版)中相關(guān)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)入選患者：慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：在無藥物過量情況下，偏頭痛每月發(fā)作15 d或超過15 d，持續(xù)3 m以上。發(fā)作性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合有先兆或無先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，偏頭痛每月發(fā)作小于15 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除腦炎、顱內(nèi)占位、腦血管病等繼發(fā)性頭痛；心、肝、腎、肺功能嚴(yán)重?fù)p害；嚴(yán)重屈光不正，矯正視力均在低于0.8；青光眼；其他急性或難以控制疾病。發(fā)作性偏頭痛患者30例，其中男12例，女18例，年齡31～70歲，平均年齡50.5歲。慢性偏頭痛患者30例，其中男10例，女20例，年齡28～76歲，平均年齡52歲。同期作者醫(yī)院體檢中心體檢人員30例設(shè)為對(duì)照組，男14例，女16例，年齡30～72歲，平均年齡51歲。3組之間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 分別對(duì)2組患者在頭痛發(fā)作間期進(jìn)行1H-MRS及VEP檢測，并檢測對(duì)照組1H-MRS及VEP。

1.2.1 磁共振氫質(zhì)子波譜分析 采用1.5T磁共振掃描儀(Siemens Avanto)，頭部四通道相控陣線圈。所有受試對(duì)象均進(jìn)行軸位T1加權(quán)像(TR500 ms，TE7.7 ms)、T2加權(quán)像(TR4800 ms，TE95 ms)，矢狀位及冠狀位T2加權(quán)像(TR2000 ms，TE90 ms)掃描，F(xiàn)OV240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1 mm，矢狀位及冠狀位掃描線分別平行及垂直于大腦縱裂，掃描線與前后聯(lián)合線(AC-PC線)平行。以中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)為感興趣區(qū)進(jìn)行1 H-MRS檢查：應(yīng)用點(diǎn)分辨波譜(point resolve dspectroscopy，PRESS)序列進(jìn)行單體素采集，其參數(shù)如下：TR1500 ms，TE135 ms，單體素采樣容積(ROI)10 mm×20 mm×10 mm(2 ml)，采集次數(shù)4次。興趣區(qū)定位：結(jié)合矢、冠位圖像，通過T2WI 軸位定位于大腦腳所在層面，通過三維定位確保定位準(zhǔn)確興趣區(qū)，兩側(cè)對(duì)稱部位各做一次單體素采集，同時(shí)在感興趣區(qū)周圍添加飽和帶消除周圍顱骨、氣體、脂肪等組織對(duì)譜線的干擾。

1.2.2 視覺誘發(fā)電位 室內(nèi)照明，刺激器為電視機(jī)屏，顯示黑白棋盤格翻轉(zhuǎn)頻率2 Hz，平均亮度為50 cd/m2，對(duì)比度80 %。按國際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)10/20系統(tǒng)安放電極記錄電極置Oz，前額接地，參考電極置于額部(Fz)，接地電極置于左耳垂，電極間阻抗<5 Ω。通道敏感度20 UV/DIV，通頻帶范圍0.5～100 Hz，，分析時(shí)間250 ms，平均疊加300次。受試者坐位，眼正前方距電視屏80 cm，被檢眼與電視屏成23°×18°39’視角，所有結(jié)果均為單眼全視野刺激所得；另一眼在記錄中用眼罩遮蓋，測量各波的潛伏期及波幅。VEP波形呈NPN型，由一個(gè)負(fù)向N 75波，一個(gè)正向P100波和一個(gè)負(fù)向N135波組成。P100的正常值為≤110 ms，N75-P100振幅的正常值為≥10 uv。VEP異常的表現(xiàn)方式：P100潛伏期延遲；N75- P100振幅低。

2 結(jié) 果

2.1 1H-MRS代謝率比較 發(fā)作性偏頭痛組、慢性偏頭痛組及對(duì)照組3組受試者PAG區(qū)NAA/Cr及Cho/Cr比較，發(fā)作性偏頭痛組NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對(duì)照組高，有顯著性差異，P=0.013，(P<0.05)；慢性偏頭痛組NAA/Cr與對(duì)照組比較無顯著差異，P=1.0，(P>0.05)；三組受試者Cho/Cr無明顯差異，P=0.779，(P>0.05)(見表1)。

2.2 VEP檢測異常率比較 發(fā)作性偏頭痛組、慢性偏頭痛組、對(duì)照組3組受試者VEP檢測，發(fā)作性偏頭痛組13例異常(43.3%)；慢性偏頭痛組15例異常(50.0%)；對(duì)照組13例異常(43.3%)，3組異常率比較，P=0.836(P>0.05)，無顯著性差別(見表2)。

表1 3組受試者PAG區(qū)NAA/Cr及Cho/Cr比較

*P<0.05

表2 3組VEP檢測異常率比較

χ2值：0.358，P：0.836

3 討 論

偏頭痛是最常見的原發(fā)性頭痛之一，根據(jù)發(fā)作頻率分為發(fā)作性偏頭痛及慢性偏頭痛，發(fā)作性偏頭痛慢性化，不僅是頭痛發(fā)作天數(shù)的增加，更是發(fā)生了質(zhì)的轉(zhuǎn)變[1]，嚴(yán)重影響患者生活和工作。發(fā)作性偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化機(jī)制未明，近年隨著影像技術(shù)及神經(jīng)電生理技術(shù)的進(jìn)步，國內(nèi)外學(xué)者據(jù)此對(duì)發(fā)作性偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行了系列的研究[2～6]，發(fā)現(xiàn)以中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)為核心的疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常及皮質(zhì)興奮性異?？赡苁前l(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因素。

中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)是疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心，聯(lián)結(jié)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過上行及下行抑制通路對(duì)痛覺傳入沖動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究[7，8]發(fā)現(xiàn)偏頭痛大鼠偏頭痛發(fā)作時(shí)PAG區(qū)神經(jīng)元被激活；而在慢性偏頭痛發(fā)作間期也觀察到PAG區(qū)被活化，與偏頭痛發(fā)作期的改變類似，并認(rèn)為出現(xiàn)這種情況是疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的抑制環(huán)路受損所致。另外，關(guān)于偏頭痛患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平研究結(jié)果表明[9]PAG區(qū)過氧化自由基增多，可引起線粒體功能障礙，可導(dǎo)致神經(jīng)元功能失調(diào)甚至使PAG區(qū)神經(jīng)元變性，乃至凋亡或壞死，導(dǎo)致PAG區(qū)進(jìn)行性功能異常。因此，PAG區(qū)腦組織代謝變化與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系。

皮質(zhì)興奮性異常，特別是枕葉皮質(zhì)興奮性升高，被認(rèn)為是偏頭痛慢性化的另一重要機(jī)制[6]，皮質(zhì)興奮性升高，神經(jīng)元容易去極化，從而觸發(fā)三叉神經(jīng)血管反射系統(tǒng)激活誘發(fā)偏頭痛。有研究[6]發(fā)現(xiàn)發(fā)作性偏頭痛較正常對(duì)照組皮質(zhì)興奮性升高，而慢性組更高。皮質(zhì)興奮性異?？赡芘cPAG區(qū)代謝異常相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10，11]證實(shí)深部疼痛刺激可導(dǎo)致PAG區(qū)神經(jīng)元活化及降鈣素基因相關(guān)肽等涉及三叉神經(jīng)血管反射系統(tǒng)激活而與偏頭痛密切相關(guān)的炎癥因子的基因的過表達(dá)。而降鈣素基因相關(guān)肽等炎癥因子是導(dǎo)致中樞致敏的主要物質(zhì)。

1H-MRS可評(píng)估活體局部腦組織代謝變化。N-乙酰天門冬氨酸(NAA)在腦內(nèi)僅存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元的標(biāo)志物，含量多少反映神經(jīng)元的數(shù)量及功能狀況。膽堿化合物(Cho)是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，參與神經(jīng)細(xì)胞膜的合成和蛻變，反映細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。Cr是腦細(xì)胞能量依賴系統(tǒng)的標(biāo)志，峰值一般較穩(wěn)定，常作為參照物來衡量其他代謝物的含量。視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)是經(jīng)頭皮記錄的枕葉皮質(zhì)對(duì)外界各種視覺刺激產(chǎn)生的電活動(dòng)，是評(píng)估活體枕葉皮質(zhì)興奮性的一個(gè)較為客觀的重要指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)NAA/Cr較慢性偏頭痛組及對(duì)照組高。有研究發(fā)現(xiàn)[12]發(fā)作性偏頭痛患者橋腦背側(cè)NAA/Cr較對(duì)照組升高；另一研究發(fā)現(xiàn)[13]偏頭痛患者的PAG區(qū)及橋腦背側(cè)可見灰質(zhì)容積增大，T2呈高信號(hào)。結(jié)合我們的研究發(fā)現(xiàn)，提示發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)神經(jīng)元功能活化。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛組與對(duì)照組NAA/Cr無明顯差異。為什么發(fā)作性偏頭痛患者PAG區(qū)NAA/Cr升高而慢性組不升高呢？有研究認(rèn)為[14，15]，發(fā)作性偏頭痛患者存在皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元活化，隨著病情進(jìn)展，神經(jīng)元過度活化失代償。該觀點(diǎn)似乎可解釋我們的發(fā)現(xiàn)，并提示偏頭痛慢性化過程中存在PAG區(qū)神經(jīng)元代謝從活化至失代償?shù)难葑冞^程。

本研究未發(fā)現(xiàn)2組患者及對(duì)照組3組間Cho /Cr存在明顯差異。膽堿化合物(Cho)是細(xì)胞膜磷酸脂代謝的成分之一，主要參與神經(jīng)細(xì)胞膜的合成和蛻變，反映細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。本研究的結(jié)果未提示神經(jīng)細(xì)胞膜功能異常參與到偏頭痛慢性化的過程中。

本研究未能發(fā)現(xiàn)2組患者及對(duì)照組3組間VEP檢測異常率有顯著性差異。分析其原因可能與入組偏頭痛患者未細(xì)分有無視覺先兆有關(guān)。各種有害刺激引起的起源于大腦后部皮質(zhì)(枕葉)的神經(jīng)電活動(dòng)抑制，向鄰近皮質(zhì)擴(kuò)展，形成皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制，可很好的解釋偏頭痛視覺先兆。是否有視覺先兆的偏頭痛患者其病情進(jìn)展才與枕葉皮質(zhì)興奮性異常相關(guān)？枕葉皮質(zhì)興奮性異常并非是所有偏頭痛患者病情進(jìn)展的普遍現(xiàn)象？這一問題尚有待后續(xù)研究進(jìn)一步細(xì)分患者以作解答。

本研究不足之處有：因受磁共振波譜技術(shù)的限制，本研究不能同時(shí)涵蓋與偏頭痛發(fā)作相關(guān)的其他眾多特定腦區(qū)；限于病例有限，偏頭痛患者分組未細(xì)分有無視覺先兆組。有待后續(xù)研究進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

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The study of the mechanism about evolution from episodic migraine to chronic migraine

LIANG Ruihua，ZHANG Suping，HE Rui.

(Department of Neurology，F(xiàn)ourth Hospital Affiliated to Jinan University，Guangzhou Red-Cross Hospital，Guangzhou 510220，China)

Objective To explore the mechanism of evolution from episodic migraine(EM) to chronic migraine(CM) by occipital excitability and brain metabolism. Methods The 1H-MRS metabolite rations (NAA/Cr and Cho/Cr) at the periaqueductal gray(PAG) and visual evoked potential(VEP) were measured in the two migraine subgroups and controls. Results Patients with EM had the highest NAA/Cr ration at the PAG in comparison with those of CM and controls(P<0.05). The latter two groups had no difference(P>0.05). The Cho/Cr ratios had no difference at the PAG among the study groups(P>0.05). The abnormal rate of VEP had no difference among the study groups(P>0.05). Conclusion Neuronal metabolic activation maybe exits at the PAG in EM. A progressive dysfunction of Neuronal metabolism from activation to decompensation at PAG may occur from EM to CM.

Migraine； Cortical excitability；Periaqueductal gray(PAG)； 1H-MR spectroscopy(1H-MRS)； Visual evoked potential(VEP)

1003-2754(2016)03-0253-03

2015-9-15；

2016-02-16

廣東省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研立項(xiàng)課題(No. 20141219)；廣東省廣州市衛(wèi)生局醫(yī)藥衛(wèi)生科技一般引導(dǎo)項(xiàng)目(No. 20151A011016)

(暨南大學(xué)附屬第四醫(yī)院廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510220)

張素平，E-mail：zhangsuping1063@163.com

R747.2

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