郎文娟， 王 穎， 朱明勤， 張洪亮， 馮加純

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視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并類風濕性關節(jié)炎1例報告

郎文娟， 王 穎， 朱明勤， 張洪亮， 馮加純

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是指視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及發(fā)病機制與NMO相近但病變部位局限，不完全符合NMO診斷標準者。有研究報道NMO 患者中10%～40% 可合并自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征等[1]，而合并類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的報道較少，現(xiàn)將1例NMOSD合并RA的病例報道如下。

1 病例資料

患者，女性，62歲，因雙下肢麻木無力2 m，加重15 d于2015年1月15日入院?；颊? m前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢麻木無力感，表現(xiàn)為起步緩慢，走路易疲勞，癥狀加重15 d，并于最近7 d內(nèi)因雙下肢無力摔倒3次，具體不詳。為求系統(tǒng)診治來我院就診，病程中患者無發(fā)熱、頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無視力減退，無意識障礙，無肢體抽搐。發(fā)病以來患者有尿便障礙，表現(xiàn)為便秘、排尿困難、尿不凈，飲食正常，睡眠尚可，體重無明顯變化。既往：“類風濕”病史30余年，伴有“晨僵”現(xiàn)象，曾有“雷諾現(xiàn)象”1年，不規(guī)律口服“消炎痛”30余年，偶口服地塞米松(劑量不詳)。入院查體：血壓130/70 mmHg，心率70次/min，內(nèi)科系統(tǒng)查體未見明顯異常。雙上肢肌力5級，雙手關節(jié)畸形，以遠端指間關節(jié)為著，無腫脹，無壓痛，雙下肢肌力4-級，雙下肢肌張力增高，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射亢進，胸3水平以下痛覺減退，雙側Chaddock征陽性。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。輔助檢查：胸椎MRI示：胸15椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(見圖1)。頭MRI示：多發(fā)腔隙性腦梗死。腦脊液檢查：初壓140 mmH2O，終壓70 mmH2O，蛋白0.40 g/L(0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.41 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，氯131.8 mmol/L(119～129 mmol/L)，白細胞12×106/L(0～8×106/L)。腦脊液免疫球蛋白IgG 56.40 mg /L(0～34 mg/L)，腦脊液抗水通道蛋白4(AQP4)抗體：陽性。血抗水通道蛋白4抗體：強陽性(見圖2)。血清肌酸激酶測定：25 U/L。ANA系列：抗nRNP/Sm，顆粒型1∶320陽性。抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體>3200 U/ml(0～25 U/ml)，類風濕因子RF-IgA 37U/ml(0～18 U/ml)，抗核周因子(APF)抗體陰性。結合其臨床表現(xiàn)、輔助檢查，診斷為NMOSD[2]，RA。向患者交待激素及免疫抑制劑治療可能出現(xiàn)的不良反應，患者拒絕接受治療并出院。

圖1 胸1～5椎體水平脊髓內(nèi)異常信號

2 討 論

NMO是一種進行性或反復發(fā)作的炎性脫髓鞘疾病，預后較差。Wingerchuk[3]最早提出了 NMOSD的概念，系指一組潛在發(fā)病機制與NMO相近，但臨床受累局限不完全符合NMO診斷的相關疾病。2015年國際NMO診斷新標準[2]將NMO及相關疾病統(tǒng)稱為NMOSD，并將其分為AQP4抗體陽性NMOSD和AQP4抗體陰性NMOSD。AQP4抗體陰性的NMOSD診斷較抗體陽性診斷更為苛刻，需滿足更多的臨床特征和MRI附加條件。

AQP4-IgG陽性NMOSD診斷標準[2]：(1)至少1項核心臨床特征；(2)AQP4-IgG陽性；(3)排除其他診斷。AQP4-IgG陰性或未檢測的NMOSD診斷標準[2]：(1)滿足以下條件：①至少有2項核心臨床特征，其中至少1項為視神經(jīng)炎、急性長脊髓炎或延髓最后區(qū)綜合征；②空間多發(fā)；③滿足MRI附加條件。(2)AQP4-IgG陰性或未檢測。(3)排除其他診斷。核心臨床特征：視神經(jīng)炎；急性脊髓炎；最后區(qū)綜合征，無其他原因能解釋的發(fā)作性呃逆、惡心、嘔吐；其他腦干綜合征；癥狀性發(fā)作性睡病、間腦綜合征，腦MRI有NMOSD型間腦病變；大腦綜合征伴有NMOSD型大腦病變。AQP4-IgG陰性或未檢測的NMOSD的MRI附加條件：(1)急性視神經(jīng)炎，需腦MRI為下列之一表現(xiàn)：①腦MRI正?；騼H有非特異性白質(zhì)病變；②視神經(jīng)MRI長T2信號或增強的T1信號>1/2視經(jīng)長度，或病變累及視交叉。(2)急性脊髓炎，MRI長脊髓病變≥3連續(xù)椎體節(jié)段，或有脊髓炎病史的患者MRI示相應脊髓萎縮≥3連續(xù)椎體節(jié)段。(3)最后區(qū)綜合征：延髓背側/最后區(qū)病變。(4)急性腦干綜合征：腦干室管膜周圍病變。

RA是一種以多發(fā)性對稱性滑膜炎為主要特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病，多見于中年女性。關節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生，形成血管翳，造成關節(jié)軟骨、骨和關節(jié)囊破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。RA早期癥狀隱匿多變，僅靠臨床表現(xiàn)進行診斷有一定困難。RA的實驗室診斷指標包括類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗核周因子(APF)抗體和抗角質(zhì)蛋白(AKA)抗體等。60%～80%患者有高水平的類風濕因子，抗CCP、抗APF、抗AKA等自身抗體對RA的診斷有較高的診斷特異性，但敏感性僅在1/3左右[4]。

本例患者為老年女性，急性起病，表現(xiàn)為雙下肢麻木無力，不伴視力改變，胸椎MRI提示胸1～5椎體水平脊髓內(nèi)異常信號，頭部MRI無下丘腦、三腦室、四腦室周、中腦導水管附近等AQP4富集區(qū)的病灶。腦脊液AQP4抗體陽性，血AQP4抗體強陽性。符合AQP4抗體陽性NMOSD診斷標準[2]。其雙手關節(jié)畸形，伴有晨僵，有雷諾現(xiàn)象1年，抗類風濕因子IgA 增高，抗CCP抗體增高，風濕科診斷為RA。有研究表明，抗CCP抗體可作為RA的預后評估指標，抗CCP抗體陽性患者更易發(fā)生關節(jié)損傷且骨破壞較為嚴重，并與疾病活動性相關[5]，另有研究表明，在高危NMO患者(NMOSD除NMO的患者)中，血清AQP4 抗體陽性可能預示癥狀惡化或向NMO 轉(zhuǎn)化[6]，對治療及預后有指導意義。本例患者抗CCP抗體檢測值較高，AQP4抗體陽性，病情有可能復發(fā)或加重，需要長期隨訪。

目前關于NMOSD和RA是各自獨立還是互相關聯(lián)的疾病尚未明確。在RA的發(fā)病機制中，細胞毒性T細胞分泌的促炎性細胞因子和酶類可以促進自身抗體的生成，直接或間接導致關節(jié)破壞[7]。B細胞既產(chǎn)生自身抗體也分泌細胞因子，TNF-α、IL-1、IL-6等促進炎癥瀑布的啟動、放大以及炎癥的慢性化。IL-17刺激其他炎性因子的表達，誘導破骨細胞分化，增強炎性細胞的趨化作用以及滑膜細胞的侵襲性，抑制滑膜細胞凋亡和促進基質(zhì)金屬蛋自酶的釋放，促使RA炎癥擴大和慢性化[8]。NMO致病過程中，T細胞(通常為Th2細胞)介導B細胞的活化，產(chǎn)生特異性自身抗體，通過抗原抗體及補體反應，導致星形膠質(zhì)細胞損傷。AQP4抗體與AQP4 結合促進炎癥瀑布反應的啟動，促使細胞炎性因子的釋放、血-腦屏障的破壞，從而導致少突膠質(zhì)細胞死亡、髓鞘脫失及神經(jīng)元死亡[9]。綜上，細胞免疫與體液免疫均參與到NMOSD和RA的發(fā)病中。細胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α和類風濕因子、抗CCP抗體在RA的發(fā)病機制中扮演重要角色，而有實驗證明IL-10、IL-13在NMO中起重要作用[10]，AQP4抗體更是NMO發(fā)生的關鍵因素，因此，我們推測當機體免疫調(diào)節(jié)失衡，免疫系統(tǒng)活化導致多種炎癥、免疫細胞和細胞因子參與自身免疫反應，可引起組織局部損傷，從而導致NMOSD和RA的相繼發(fā)病。

圖2 A為血、CSF AQP4.Ab陰性對照，B為血AQP4.Ab 強陽性()，C為 CSF AQP4.Ab 陽性(+)

所以，臨床上遇到NMOSD患者，應詳細詢問病史，檢查風濕免疫指標，篩查可能合并的自身免疫疾??；同時，如果自身免疫病患者出現(xiàn)視力及肢體無力等脊髓病癥狀，應及時入院檢查明確是否合并NMOSD。另外有學者認為對于血清AQP4 抗體陽性并伴視神經(jīng)炎、縱向延伸橫貫性脊髓炎、視神經(jīng)或脊髓受累的干燥綜合征患者，應盡早采取與NMO相同的免疫治療[11，12]。然而，對于此類患者并發(fā)RA時是否也盡早采取與NMO相同的免疫治療方案值得研究。

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1003-2754(2016)03-0269-02

R744.5+2；R593.22

2016-01-30；

2016-03-08

(吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

馮加純，E-mail：fengjcfrank@qq.com

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