焦　勇王　巍（.佛山市第一人民醫(yī)院藥劑科　佛山　58000；.佛山市第一人民醫(yī)院胃腸腫瘤內(nèi)科　佛山　58000）

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替吉奧聯(lián)合伊立替康一線治療晚期結(jié)直腸癌的前瞻性臨床觀察

焦勇1王巍2（1.佛山市第一人民醫(yī)院藥劑科佛山528000；2.佛山市第一人民醫(yī)院胃腸腫瘤內(nèi)科佛山528000）

摘要：目的：觀察替吉奧聯(lián)合伊立替康一線治療術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性。方法：42例無手術(shù)指征的晚期結(jié)直腸癌患者，未接受姑息化療，接受以下方案作為一線化療：替吉奧40mg/m2，2次/d，口服，d1～d9；伊立替康180mg/m2，靜脈滴注，d1；14d為1個周期（IRIS方案）。對患者進行密切觀察和隨訪。結(jié)果：有40例可評價療效，中位化療周期數(shù)8（4～12），部分緩解14例，穩(wěn)定22例，疾病進展4例，有效率為45.0%，疾病控制率為90%。中位無進展生存期（PFS）為6.5個月（1.5～10.0個月）。主要毒副作用有皮膚色素沉著、消化道反應(yīng)和骨髓抑制，多為I～II度，III度以上毒性發(fā)生率為7.1%，無治療相關(guān)性死亡。結(jié)論：替吉奧聯(lián)合伊立替康一線治療晚期結(jié)直腸癌，應(yīng)用方便，近期療效與目前標(biāo)準(zhǔn)方案相當(dāng)，毒副反應(yīng)可耐受。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌替吉奧伊立替康藥物療法

替吉奧是新型抗腫瘤藥物，屬于抗代謝類復(fù)方制劑，以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護胃腸黏膜，減少消化道反應(yīng)。目前替吉奧在中國被批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，療效相當(dāng)于5-Fu持續(xù)靜注，它具有口服給藥更方便、胃腸道毒性低的特點，在國內(nèi)外研究中治療胃癌取得了良好療效[1]。

在日、韓及歐、美進行的多項臨床研究顯示[2]，替吉奧聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，具有應(yīng)用方便、療效良好的特點，日、韓已經(jīng)批準(zhǔn)替吉奧可用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。目前國內(nèi)的相關(guān)報道還集中在晚期腸癌的二線治療，一線治療的報道還不多。我們從2013年7月開始，用替吉奧聯(lián)合依立替康雙周方案（IRIS）治療42例術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌，報道如下。

1　材料和方法

1.1試驗方法：2013年7月～2014年10月，采用單中心隊列研究。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：病理證實的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，無根治性手術(shù)治療指征，ECOG一般狀況評分0～1分，預(yù)計生存期大于3個月，有客觀可評價病灶，血、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶學(xué)及心電圖檢查基本正常，能夠評價不良反應(yīng)。有下列情況之一者不予入選：嚴重心肝腎功能疾病者，精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，不能應(yīng)用3周期以上治療者，年齡大于80歲或小于18歲者。

1.3治療方法：給予替吉奧（日本大鵬藥業(yè)，商品名：愛斯萬）40mg/m2，最大劑量為60mg，2次/d，口服，d1～d9；伊立替康180mg/m2，靜脈滴注，d1；14d為1個周期（IRIS方案）。3個周期后評價療效?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用格拉司瓊止吐，每周期化療前后均檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能等。

1.4療效及毒性評價：客觀療效按RECIST 1.1實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），有效率（RR）按照CR+PR計算，疾病控制率按照CR+PR+ SD計算。腫瘤病灶的大小通過CT或MRI進行評估。3個周期后行上述檢查進行療效評價。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

2　結(jié)果

2.1一般資料：共有42例晚期結(jié)直腸癌患者接受IRIS化療。其中男性31例，女性11例；中位年齡55歲（35～67歲）；原發(fā)部位在結(jié)腸28例，在直腸14例；應(yīng)用IRIS方案治療中位周期數(shù)8（1～12）。

2.2療效：40例患者可評價療效，無CR患者，PR14例，SD22例，PD4例，有效率為45.0%，疾病控制率為90.0%。中位無進展生存期（PFS）6.5個月（1.5～10.0個月）。

2.3不良反應(yīng)：主要毒副作用有皮膚色素沉著、消化道反應(yīng)和骨髓抑制，多為I～II度，其中皮膚色素沉著34例、惡心嘔吐12例、白細胞減少38例、血小板減少6例、貧血15例、腹瀉3例、脫發(fā)40例、肝功不全6例。III度以上毒性為1例III度腹瀉，1 例III度腹瀉合并Ⅲ度骨髓抑制，1例III度嘔吐，發(fā)生率為7.5%，無治療相關(guān)性死亡。有2例因為不良反應(yīng)難以耐受，在一周期化療后退出研究。

3　討論

雖然手術(shù)是結(jié)直腸癌的主要治療方法，但出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)以后，往往只有通過化療才有可能改善患者的生活質(zhì)量并延長生存期。近十余年來，晚期結(jié)直腸癌可選擇的化療藥物只有氟尿嘧啶類藥物、奧沙利鉑和伊立替康三類。后兩者無口服劑型，卡培他濱和替吉奧是目前主要的口服氟尿嘧啶類藥物，兩者單藥應(yīng)用均有方便、有效和安全的特點。在聯(lián)合用藥的時候，由于毒性較大等原因，指南并未推薦卡培他濱聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌。至于替吉奧是否可以聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌，國內(nèi)外初步研究顯示效果良好，毒副作用可被良好耐受。因此，在大部分患者并沒有經(jīng)濟條件聯(lián)合靶向治療藥物的中國，值得研究替吉奧聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的角色和地位，為廣大患者提供更多聯(lián)合化療方案的選擇。

IRIS方案治療晚期結(jié)直腸癌的第一個三期隨機對照的臨床試驗發(fā)表于2010年[3]，研究發(fā)現(xiàn)IRIS作為二線治療，療效與標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRI方案相當(dāng)甚至略有優(yōu)勢，方便性為主要優(yōu)勢，主要劣勢是粒細胞減少和腹瀉增多，但患者可以耐受，認為IRIS值得放在一線進行研究。隨后進行的多項2期和3期臨床[4、5、6]研究表明，一線治療晚期結(jié)直腸癌，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康方案，有效率在50%～60%，PFS在8.0～10.0個月；如再加上貝伐株單抗，有效率在50%～70%，PFS可達到11.3～16.7個月；所以目前日本和韓國已經(jīng)批準(zhǔn)替吉奧可以用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。

在本研究IRIS方案中，伊立替康采用2周1次給藥，替吉奧每2周用9d，劑量強度與國外報道基本相似，治療有效率45.0%，PFS6.5個月，同國外數(shù)據(jù)相比似乎略低，考慮與國內(nèi)患者化療依從性較差有關(guān)，因為確有部分患者存在未按時服藥和隨意延長化療周期的情況。在毒副反應(yīng)方面，國外報道Ⅲ-Ⅳ度毒性發(fā)生率高達30%～40%，遠高于本研究的發(fā)生率，可見在臨床實踐中，國外的患者可能依從性更好，能夠按時按量應(yīng)用化療藥物，值得臨床借鑒。

在國內(nèi)的研究[7、8]方面，也可看到替吉奧不論在一線維持治療還是二線挽救治療，都取得良好的療效。結(jié)合國外聯(lián)合靶向治療的良好結(jié)果[9]和本研究結(jié)果，筆者有理由相信，對于晚期結(jié)直腸癌，替吉奧是很有希望的化療藥物，值得深入研究。

參考文獻

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S-1 plus irinotecan for the first-line treatment of patientsw ith metastatic colorectal cancer:a prospective clinical observation

Jiao Yong1WangWei2（1.Departmentof pharmaceutics，the First People’s Hospital of Fo-Shan City，F(xiàn)oShan，GuangDong，528000，P. R.China；2.Departmentof Medical Oncology，the First People’s Hospital of Fo-Shan City，F(xiàn)oShan，GuangDong，528000，P.R.China）

Abstract：Objective:To investigate the efficacy and safety of S-1 combined with irinotecan（IRIS）as the first-line chemotherapy for advanced colorectal carcinomas（CRC）with relapse or metastases.Methods：We carried out a cohort study evaluated the efficacy and safety of IRIS as first-line therapy in patients with advanced CRC.Forty-two eligible patients with previously untreated advanced CRC received irinotecan 180mg/m2followed by S-1 80mg/m2per day from day 1 to 9 every 2 weeks.The patients were followed intensively. Results：Forty patients were evaluated;the objective response rate was 45.0%（14/40 patients with partial response）in the treated population.Stable disease were observed in 22/40（55.0%）patients，disease control rate was achieved in 90.0%of all patients.The median progression-free survival（PFS）was 6.5 months（1.5～10.0months）.The main toxicities including skin pigmentation，gastrointestinal reactions and bone marrow suppression.Grade 3/4 adverse events were occurred in 3 cases（7.5%）.There were no treatment-related deaths occurred.Conclusions：The IRIS regimen demonstrated an similar antitumor activity with present standard regimens.IRIS has well compliance and was well tolerated in patients with untreated advanced CRC.There was warranted to research IRIS combined with target therapy.

Key words:Colorectal carcinomas S-1 Irinotecan Chemotherapy

中圖分類號：R735.803

文獻標(biāo)識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0016-02