李筱姝　李志強(qiáng)（北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院北京102300）

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易瑞沙治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察

李筱姝李志強(qiáng)（北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院北京102300）

摘要：目的：探討易瑞沙治療晚期肺腺癌的臨床療效。方法：收集2012年4月～2015年4月我院收治的56例確診的符合條件的IIIb～I(xiàn)V期肺腺癌患者，給予口服易瑞沙250mg/d，直至因病情進(jìn)展或因副作用不能耐受治療。取得顯著療效，但因經(jīng)濟(jì)困難服藥5個(gè)月后不能繼續(xù)服藥者申請中華慈善總會(huì)易瑞沙援助贈(zèng)藥。比較所有病例治療3個(gè)月的臨床受益率、療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：患者口服易瑞沙治療后，根據(jù)CBR評價(jià)，臨床受益率為83.6%，根據(jù)腫瘤療效評價(jià)，獲得CR者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例?？傆行蔬_(dá)54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。中位無進(jìn)展生存期（PFS）4個(gè)月，中位生存時(shí)間9個(gè)月。1、2、3年生存率分別為44.8%、27.5%、19.1%。結(jié)論：易瑞沙用于治療晚期肺腺癌臨床受益率高，抗腫瘤活性高以及安全性高，對經(jīng)濟(jì)困難又符合條件的，可申請慈善贈(zèng)藥，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：易瑞沙肺腺癌療效

Abstract：Objective to study the clinical effect of Iressa on advanced stage lung adenocarcinoma.Methods 56 cases of lung adenocarcinoma in IIIb～I(xiàn)V stage were collected from April，2012 to April，2015.All patients were given Iressa 250 mg once a day until disease progression was noted，and were followed up after 3 months of treatment.C1inical benefit response，tumor therapeutic effect and adverse effectwere evaluated before and after treatment.Results After treatment with Iressa，clinical benefit response 83.6%.Among all the cases there were CR 12 cases，PR13 cases.SD 14 cases，the total effective rate was 54.9%，disease control rate was 68.6%.Median survival time without tumor were 4 months，and median overall survival time was 9 minths.l year，2 years，3 years survival rate was 44.8%，27.5%，19.1%，respectively.Conclusion Treatment of advanced lung adenocarcinoma with Iressa characterized with high clinical benefit response rate，high antineoplasmic activity and high safety.When pationts in conformity butwith economic difficulties，they could apply for charity givemedicine，thus should be generalized.

Key words：Iressa Lung adenocarcinoma Therapeutic effect

肺癌是我國目前最主要的惡性腫瘤之一，在北京地區(qū)，發(fā)病率居各類惡性腫瘤之首，也是最主要的腫瘤死因之一[1]。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的一種，多見于女性。早期肺癌癥狀隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)。一旦出現(xiàn)癥狀，往往已是中晚期，手術(shù)切除、放化療等綜合治療雖然可使患者緩解癥狀，腫瘤體積縮小，但效果欠佳，經(jīng)Meta分析，對發(fā)病率最高的晚期非小細(xì)胞肺癌，應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性藥物化療，治療有效率僅為20% ～40%，中位生存期8～10個(gè)月，1年生存率35%，骨髓的抑制毒性Ⅲ～Ⅳ度在35%左右[2]。近年來，隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，分子靶向治療為腫瘤治療帶來了希望。研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）呈現(xiàn)過度表達(dá)，該受體可能影響腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂增殖周期，對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展信號通路有著重要影響[3]。英國阿斯利康公司研發(fā)的易瑞沙（Iressa，吉非替尼）是一種口服的特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷酪氨酸激酶活化，抑制EGFR的激活，達(dá)到抗腫瘤的目的[4]。我科2012年4月～2015年4月應(yīng)用易瑞沙治療晚期肺腺癌，取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料：收集2012年4月～2015年4月我科收治的IIIb～Ⅳ期肺腺癌患者56例，入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)、肺穿刺活檢，淋巴結(jié)活檢，或纖維支氣管鏡活檢，病理證實(shí)IIIb～Ⅳ期肺腺癌；經(jīng)基因突變檢測證實(shí)為EGFR基因敏感型突變；接受過至少一次以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合化療，平均化療周期3.4次。其中男性16例，女性40例，年齡38～72歲，中位年齡55歲。

1.2治療方法：患者停止化療1個(gè)月或以上，開始口服易瑞沙250mg/d，出現(xiàn)嚴(yán)重副作用不能耐受，或病情加重、腫瘤進(jìn)展時(shí)停止治療，或患者要求退出者。取得顯著療效，但因經(jīng)濟(jì)困難服藥5個(gè)月后不能繼續(xù)服藥者申請中華慈善總會(huì)易瑞沙援助贈(zèng)藥繼續(xù)治療。

1.3療效評定：采用以下標(biāo)準(zhǔn)對口服易瑞沙治療3個(gè)月的患者進(jìn)行療效評價(jià)：

臨床收益反應(yīng)（Clinical Benefit Response，CBR）評價(jià)[5]：主要針對疼痛反應(yīng)、體力改變、體重變化三方面進(jìn)行評估，對于符合下列任何一項(xiàng)指標(biāo)，維持4周以上，并且癥狀未出現(xiàn)惡化者，稱為臨床受益者：①疼痛評分減輕超過50%；②鎮(zhèn)痛藥物使用頻率及用量減少超過50%；③按卡式評分標(biāo)準(zhǔn)體能狀況改善≥20分；④如果疼痛程度沒有增加，體能狀態(tài)穩(wěn)定，除外體液滯留原因，體重增加超過7%。

腫瘤療效評價(jià)：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)體腫瘤療效評估指南[6]進(jìn)行。主要包括以下幾種情況：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為（CR+PR）%，是指經(jīng)過間隔至少超過4周確認(rèn)的CR和PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）為（CR+PR+SD）%，包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者（CR和PR）及初次服用藥物至少6周的SD者。對入組患者3個(gè)月隨訪一次，直至患者死亡或者失訪。無進(jìn)展生存期（progression free survival time，PFS）是指從首次服用Iressa到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或者由于任何原因死亡的時(shí)間間隔?？偵嫫冢╰ime to death，TTD）指首次服用Iressa到由于任何原因死亡的時(shí)間。

毒副反應(yīng)依據(jù)NCI制定的毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC，第3版）進(jìn)行評價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析。

2　結(jié)果

2.1臨床受益：56例患者中，按照CBR標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，47例為符合條件的臨床受益者，臨床受益率為83.6%。42例（75.4%）疼痛強(qiáng)度減輕＞50%，37例（66.1%）KPS評分增加＞20分，27例（48.2%）止痛藥用量減少50%，24例（42.9%）體重增加＞7%。

2.2腫瘤治療療效：根據(jù)腫瘤療效評價(jià)，56例患者中，獲得CR 者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例?？傆行蔬_(dá)54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。隨訪至2015年8月，中位數(shù)未進(jìn)展的生存期4個(gè)月，中位數(shù)的生存時(shí)間為9個(gè)月（2～36個(gè)月）。1年生存率為44.8%，2年生存率為27.5%，3年生存率為19.1%。

2.3不良反應(yīng)：18例發(fā)生I～Ⅱ度皮疹，12例出現(xiàn)不同程度腹瀉，2例出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)疼痛，白細(xì)胞下降1例，血小板減少1例，5例食欲下降，2例惡心嘔吐，2例頭暈頭痛，1例發(fā)生口腔炎。均為可耐受的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療者或死亡者。

3　討論

肺癌是我國發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%～85%，肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的一種，早期癥狀不典型，出現(xiàn)明確癥狀、確診時(shí)約65%已達(dá)晚期，錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，難以手術(shù)切除。目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行的聯(lián)合化療，但效果欠佳，對Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌效果更差，5年生存率不足1%。在全部腫瘤死亡人口中肺癌占16.2%[7]。近年來，隨著對腫瘤相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路的深入研究，針對腫瘤基因、細(xì)胞受體、分子調(diào)控靶點(diǎn)的分子靶向治療成為最新的抗癌治療研發(fā)方向。表皮生長因子受體（EGFR）屬于細(xì)胞表面受體家族成員之一，研究發(fā)現(xiàn)，它在細(xì)胞的增殖、遷移、浸潤與凋亡等過程中扮演重要角色[8]。當(dāng)配體與EGFR結(jié)合后，EGFR發(fā)生磷酸化，細(xì)胞內(nèi)一些分子便能與之結(jié)合，也可以與其他受體分子結(jié)合形成各種二聚體（同源或異源），進(jìn)一步活化下游一系列信號通路，常見的如Ras/Raf/MAP激酶通路、PI3K/Akt等。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中EGFR過表達(dá)，當(dāng)接受增長信號后，可以激活某些基因表達(dá)，進(jìn)一步刺激細(xì)胞分化，促轉(zhuǎn)移因子和血管生成因子被大量釋放，引起細(xì)胞過度增殖、并能逃避凋亡及細(xì)胞進(jìn)一步侵襲及遷移。EGFR的異常激活見于多種人類上皮細(xì)胞源性的腫瘤。目前已經(jīng)證實(shí)EGFR異?；罨c多種實(shí)體瘤，如結(jié)腸癌、頭頸癌等的發(fā)生有關(guān)。在大多數(shù)肺腺癌中EGFR是過度表達(dá)的。通過檢測EGFR的激活程度，也能進(jìn)一步判斷疾病的進(jìn)程以及預(yù)后。在眾多靶向治療方案中，針對EGFR的靶向治療是療效較為確切的抗腫瘤治療方法之一，它通過阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路的活化，達(dá)到治療目的。易瑞沙（Iressa，吉非替尼，英國阿斯利康公司生產(chǎn)）是一種特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它通過競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR—TK催化區(qū)域Mg—ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止EGFR下游通路，進(jìn)一步抑制細(xì)胞的異常增殖和遷移，從而起到抗腫瘤作用。

目前易瑞沙的適應(yīng)癥仍為放、化療失敗的晚期肺癌的后續(xù)治療，或一般狀況極差不能耐受化療的晚期肺癌的二線治療。但因價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)困難者往往難以承受。本研究發(fā)現(xiàn)易瑞沙治療后，患者臨床受益率高達(dá)83.6%。獲得CR者12例，獲得PR者13例，獲得SD者14例，獲得PD者17例?？傆行蔬_(dá)54.9%，疾病控制率（DCR）為68.6%。1年生存率為44.8%，2年生存率為27.5%，3年生存率為19.1%。從臨床受益率、抗腫瘤活性和安全性三方面評價(jià)，易瑞沙均具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。口服易瑞沙不良反應(yīng)大多較輕微，以皮疹、腹瀉、胃腸道反應(yīng)為多，一般可耐受，較少患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫減量或停藥，能達(dá)到目標(biāo)靶向反應(yīng)及穩(wěn)定性。限制易瑞沙應(yīng)用的最大障礙是其價(jià)格昂貴，目前大多數(shù)省份未納入醫(yī)保，高昂的治療費(fèi)用迫使大多數(shù)低收入患者放棄易瑞沙治療。為了救助貧困患者，目前阿斯利康公司向中華慈善總會(huì)無償捐贈(zèng)易瑞沙藥物，符合標(biāo)準(zhǔn)的低收入群體，可在治療5個(gè)月后申請慈善贈(zèng)藥，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)然國家應(yīng)加大醫(yī)保投入，盡快將具有良好效果的價(jià)格昂貴的藥物納入醫(yī)保報(bào)銷范疇，切實(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。易瑞沙的作用機(jī)制目前已明確，具有高度選擇性的治療靶點(diǎn)，抗腫瘤活性穩(wěn)定，較傳統(tǒng)的放化療，毒副作用顯著減小。因此，口服易瑞沙為晚期肺腺癌提供了新的治療機(jī)會(huì)，帶來了新的希望，值得臨床推廣。

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中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0008-02