李樂愚　成金燕（廣東省中山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科　中山　528400）

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超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展

李樂愚成金燕（廣東省中山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科中山528400）

摘要：2型糖尿病屬于中老年人群常見病，超重肥胖2型糖尿病較為典型，臨床治療及相關(guān)研究的切入點(diǎn)在于防治胰島素抵抗，這已成為該領(lǐng)域臨床研究中的重點(diǎn)。本文主要對(duì)超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系進(jìn)行探討，查閱和總結(jié)近年來(lái)有關(guān)超重肥胖2型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)其研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病超重肥胖胰島素抵抗關(guān)系

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高以及國(guó)內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)的改變，高熱量食物無(wú)限制攝入使得我國(guó)超重和肥胖人群逐年增多，肥胖癥、2型糖尿病等代謝紊亂行疾病的發(fā)病率也與之保持著同步增長(zhǎng)的發(fā)展態(tài)勢(shì)，臨床上將體質(zhì)量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重20%的人群稱為肥胖癥群，該類病癥對(duì)人體心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、糖脂代謝等均構(gòu)成嚴(yán)重威脅，已成為影響人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。研究表明，胰島素抵抗是糖尿病等代謝疾病的共同病理生理改變，脂肪組織在胰島素抵抗中扮演重要角色，血漿脂聯(lián)素執(zhí)行防止血管改變、脂代謝異常等重要功能，其水平的降低與胰島素抵抗存在密切關(guān)聯(lián)，基于這一關(guān)系，二者的確切機(jī)制成為研究超重肥胖2型糖尿病的關(guān)鍵切入點(diǎn)?，F(xiàn)回顧有關(guān)超重肥胖2型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)胰島素抵抗機(jī)制的認(rèn)識(shí)、實(shí)驗(yàn)研究及治療進(jìn)展綜述如下。

1　超重肥胖2　型糖尿病與胰島素抵抗關(guān)系分析

1.1胰島素抵抗關(guān)系的認(rèn)識(shí)：胰島素抵抗是指靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低,其病理過(guò)程為胰島素在周圍組織攝取及清除葡萄糖的作用減低而引發(fā)身體糖脂代謝紊亂，出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要由不正常β細(xì)胞分泌產(chǎn)物、胰島素拮抗劑持續(xù)供應(yīng)和靶向組織缺陷三種原因造成，從中能夠推測(cè)出與肥胖相關(guān)的臨床癥狀與胰島素抵抗存在內(nèi)在聯(lián)系，即體質(zhì)量越重，胰島素抵抗的可能性越大，出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也越大[2～3]。2型糖尿病具有組合性特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但是不可否認(rèn)的是胰島素是該類綜合征危險(xiǎn)因素組合中的關(guān)鍵組成部分之一，與1型糖尿病不同，2型糖尿病屬于非自身免疫系統(tǒng)疾病，胰島素通路損傷是在多種因素共同作用下引起，與肥胖有關(guān)[4]。西醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)對(duì)2型糖尿?。聪什。┑陌l(fā)病機(jī)制及胰島素抵抗機(jī)制有各自的理論闡述，西醫(yī)學(xué)主要從炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)急、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)功能障礙、蛋白質(zhì)組學(xué)和內(nèi)分泌因素等五個(gè)方面來(lái)揭示肥胖2型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制，以炎癥介質(zhì)為例，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受炎癥因子干擾，受體底物正常的絡(luò)氨酸磷酸化會(huì)受到抑制，進(jìn)而削弱胰島素作用；中醫(yī)學(xué)對(duì)消渴病的研究由來(lái)已久，中醫(yī)理論認(rèn)為消渴發(fā)生與先天稟賦不足后外界邪氣入侵有關(guān)，并受到飲食、情志失調(diào)等因素影響，患者表現(xiàn)為陰津虧損、燥熱偏盛，前者為本，后者為標(biāo)，與肝脾腎相關(guān)，若得不到糾正，久病入絡(luò)將會(huì)引發(fā)多種疾病[5～7]。劉師偉選取260例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，對(duì)脂聯(lián)素與胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征臨床表型的關(guān)系進(jìn)行探究，結(jié)果顯示，超重肥胖胰島素敏感患者的脂聯(lián)素水平明顯高于胰島素抵抗患者，證明降低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗存在密切關(guān)聯(lián)，是超重肥胖2型糖尿病發(fā)病機(jī)理中的重要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)[8]。

1.2共同病理生理特征分析：病態(tài)肥胖會(huì)引發(fā)2型糖尿病已經(jīng)是臨床不爭(zhēng)的事實(shí)，但是關(guān)于肥胖與2型糖尿病潛在病理因素的闡述尚未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，這也給疾病機(jī)制和靶向治療的深入研究造成了很大阻礙，目前主流觀點(diǎn)將脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子視為引發(fā)胰島素抵抗的關(guān)鍵性因素，越來(lái)越多的臨床研究也開始將連接肥胖和2型糖尿病的可能因素作為繼續(xù)探尋的突破口[9]。從病態(tài)肥胖角度來(lái)看，其發(fā)生原因除與遺傳因素有關(guān)外，主要受到生活習(xí)慣、飲食因素、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、代謝失調(diào)等影響，臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，多數(shù)肥胖癥患者合并高胰島素血癥，而高胰島素血癥正是誘發(fā)胰島素抵抗的重要原因之一，在生理狀態(tài)下，人體內(nèi)合成的胰島素并不能產(chǎn)生應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)，胰島素抵抗即成為病態(tài)肥胖和2型糖尿病患者共有的病理生理特征，至于胰島素抵抗在二者中起到的紐帶作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[10～11]。房萬(wàn)菊等[12]將120例2型糖尿病患者進(jìn)行分組研究，基于BMI指數(shù)將其分為肥胖組和非肥胖組，比較結(jié)果顯示，前者的HOMA-IR等胰島素抵抗指標(biāo)均高于后者，而ISI指標(biāo)相對(duì)降低，血清學(xué)分析結(jié)果顯示，在脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子含量比較中也存在很大差異，提示肥胖2型糖尿病胰島素抵抗更為明顯，脂肪細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子有分泌異常表現(xiàn)。

臨床上將脂肪細(xì)胞過(guò)度增殖作為區(qū)分肥胖與非肥胖的重要病理指標(biāo)，就脂肪組織功能而言，除了具有儲(chǔ)存能量的功能外，它還是人體重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的炎癥細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子能夠參與到機(jī)體物質(zhì)能量代謝等過(guò)程中，而從其來(lái)源來(lái)看，則與2型糖尿病的發(fā)生有很大關(guān)聯(lián)。由肥胖和2型糖尿病引發(fā)的內(nèi)分泌疾病也存在一致性，二者均是代謝綜合征的重要組分，其病理生理機(jī)制的核心是胰島素抵抗[13～14]。陳長(zhǎng)喜等[15]將1507例健康體檢人員進(jìn)行分組研究，根據(jù)超聲檢查結(jié)果將其分為甲狀腺結(jié)節(jié)組和對(duì)照組，旨在探究胰島素抵抗與肥胖對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的影響，結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)在中老年女性人群中檢出率較高，其中肥胖患者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為69.9%（72/103），超重患者甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率為64.0%（284/444），體質(zhì)量正?；颊呒谞钕俳Y(jié)節(jié)檢出率為50.1%（481/960），單因素分析與患者年齡、體質(zhì)量、血脂、血壓以及甲狀腺功能均有關(guān)，分析認(rèn)為肥胖癥和胰島素抵抗可能是該類病癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。脂肪細(xì)胞在胰島素抵抗形成過(guò)程中起到重要的調(diào)控作用，肥胖癥患者脂肪已超過(guò)正常范圍值，過(guò)多的脂肪使自身儲(chǔ)存功能達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)將脂肪轉(zhuǎn)移到其他器官和組織，最終導(dǎo)致內(nèi)臟器官異常代謝，目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)對(duì)脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素與胰島素抵抗關(guān)系的研究取得了一定的進(jìn)展，為病理生理特征分析提供了必要的理論支持[16]。

2　超重肥胖2　型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制的探究

2.1實(shí)驗(yàn)研究：胰島素抵抗表現(xiàn)的是正常劑量胰島素難以達(dá)到預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，臨床上將肥胖、高血糖、高血脂以及藥物等環(huán)境因素造成的胰島素抵抗統(tǒng)稱為繼發(fā)性胰島素抵抗，相關(guān)研究表明，胰島素抵抗不僅可以引發(fā)2型糖尿病，還是連接高血壓、高血脂、糖代謝紊亂等代謝性疾病的重要紐帶，這些疾病有共同的病理基礎(chǔ)，胰島素抵抗也成為了這些疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因[17]。俞發(fā)榮等[18]介紹了胰島素抵抗模型的建立方法，并對(duì)二苯乙烯對(duì)血糖起到的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行探討，在研究中共建立了胰島素抵抗動(dòng)物模型、細(xì)胞模型，均以SPF級(jí)Wistar雄性大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，結(jié)果顯示，給予脂肪乳后，大鼠血糖、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白水平均有所提高，建模后，大鼠日飲水量和體質(zhì)量也隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增多；給予不同劑量二苯乙烯后，大鼠血糖和血脂水平得以降低，實(shí)驗(yàn)充分體現(xiàn)了胰島素抵抗特征，同時(shí)也證實(shí)了二苯乙烯的調(diào)節(jié)作用。胰島素抵抗形成機(jī)制十分復(fù)雜，研究表明肥胖引發(fā)的炎癥反應(yīng)與其存在密切的關(guān)聯(lián)，這也是促使2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素，因此在胰島素抵抗機(jī)制研究中一直關(guān)注炎癥因子，抗炎治療也為抑制胰島素抵抗以及治療2型糖尿病開辟了新的途徑。張昕等[19]對(duì)巖藻聚糖硫酸酯在改善胰島素抵抗方面的作用進(jìn)行探討，通過(guò)建立胰島素抵抗小鼠模型對(duì)海地瓜巖藻聚糖硫酸酯和美國(guó)肉參巖藻聚糖硫酸酯所起的作用進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，二者均達(dá)到了預(yù)期的效果，應(yīng)用后小鼠脂肪積累、胰島素水平將得到降低，其中前者改善胰島素抵抗效果更為明顯，分析認(rèn)為巖藻聚糖硫酸酯的作用機(jī)制可能與細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。

2.2臨床實(shí)踐：目前胰島素仍是治療2型糖尿病的常規(guī)手段，在血糖控制中出現(xiàn)的胰島素性低血糖以及患者體重的增加是臨床治療面臨的最大障礙，對(duì)由超重肥胖引發(fā)的胰島素抵抗現(xiàn)象進(jìn)行處理較為棘手，常用治療方案采用預(yù)混胰島素，但是對(duì)超重肥胖患者的血糖控制，效果并不十分理想，這已經(jīng)引起臨床的廣泛關(guān)注。曹鄧晗[20]對(duì)80例超重肥胖2型糖尿病患者進(jìn)行分組研究，其中給予二甲雙胍和門冬胰島素常規(guī)治療的對(duì)照組患者，血糖恢復(fù)到正常值的時(shí)間為（17.5±5.5）日，而加用利拉魯肽的觀察組患者，血糖恢復(fù)到正常值的時(shí)間為（5.5±1.5）日，且在用藥后患者體重指數(shù)和胰島素敏感指數(shù)改善方面，觀察組均明顯由于對(duì)照組，表明在常規(guī)藥物治療方案基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，減重、降糖等作用明顯。對(duì)于糖尿病的治療，藥物治療是基礎(chǔ)，飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)是關(guān)鍵，相關(guān)飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案相對(duì)較為完善，其中飲食干預(yù)主要是指對(duì)患者每日攝入營(yíng)養(yǎng)素含量進(jìn)行計(jì)算，制定針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)食譜，運(yùn)動(dòng)干預(yù)需對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評(píng)估，堅(jiān)持適度原則，這是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。近年來(lái)，中醫(yī)治療肥胖2型糖尿病的療效也獲得了臨床的廣泛認(rèn)可，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較多，如劉晶等[21]對(duì)葛根素對(duì)胰島素抵抗產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究，選用高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，并將建立起來(lái)的大鼠動(dòng)物模型分為葛根素組、高脂組和羅格列酮組，對(duì)比結(jié)果顯示，在改善胰島素抵抗方面，葛根素組和羅格列酮組取得了效果較為接近，大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的改善均優(yōu)于高脂組；葉翔等[22]將益氣養(yǎng)陰方應(yīng)用到2型糖尿病治療中受到了較好的效果，患者血糖水平得以降低，胰島素抵抗得以改善，證實(shí)該方劑作用機(jī)制與患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年來(lái)，中醫(yī)針灸治療肥胖癥的效果得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證實(shí)，現(xiàn)已引入到肥胖2型糖尿病治療中，為該類病癥的治療提供了新的方法。

3　小結(jié)

綜上所述，肥胖引發(fā)的炎癥機(jī)制是2型糖尿病胰島素抵抗的重要因素之一，隨著臨床對(duì)胰島素抵抗研究的不斷深入，多機(jī)制共同作用的觀點(diǎn)得到廣泛認(rèn)同，對(duì)2型糖尿病的治療也開始朝著“多通路、多靶點(diǎn)”共同干預(yù)方向發(fā)展，這對(duì)改善2型糖尿病

胰島素抵抗提供了新的思路，目前，中醫(yī)藥在治療肥胖癥以及防治2型糖尿病胰島素抵抗方面均取得了很大進(jìn)展，中醫(yī)藥改善該類癥狀的多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)也得到了現(xiàn)代藥理學(xué)的證實(shí)，這也為超重肥胖2型糖尿病的治療開創(chuàng)了新的途徑。

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·實(shí)驗(yàn)研究·

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文章編號(hào)：1672-8351（2016）04-0107-02