謝 瑤，郭建群，華 瑛，趙衛(wèi)紅，孫 青，盧新天

(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科， 北京 100034)

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·病例報(bào)告·

DiGeorge綜合征繼發(fā)自身免疫現(xiàn)象長期隨診1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

謝 瑤，郭建群，華 瑛，趙衛(wèi)紅△，孫 青，盧新天

(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科， 北京 100034)

DiGeorge綜合征；自身免疫；血小板減少

DiGeorge綜合征是人類最常見的染色體微缺失疾病，常表現(xiàn)為先天性心臟病、甲狀腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低鈣血癥，還可以出現(xiàn)發(fā)育不良、精神異常、學(xué)習(xí)能力下降、語言功能障礙等神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)，根據(jù)患兒是否有胸腺缺失或發(fā)育不完全分為完全型和部分型兩種，部分性DiGeorge綜合征的免疫缺陷不明顯，但容易并發(fā)自身免疫性疾病或自身免疫現(xiàn)象。

本文報(bào)道1例患兒出生即發(fā)現(xiàn)先天性心臟病、顏面異常和腭裂，未發(fā)現(xiàn)胸腺缺如，后隨年齡增長又發(fā)現(xiàn)反復(fù)的屏氣發(fā)作及學(xué)習(xí)能力下降，但總體上發(fā)生感染的次數(shù)并不多也不嚴(yán)重，患者順利長至成年。外周血染色體微缺失檢查表明為經(jīng)典的22q11.2微缺失，診斷部分性DiGeorge綜合征成立?；颊邚膶W(xué)齡期開始發(fā)現(xiàn)血小板輕度減少，后又出現(xiàn)溶血性貧血和血小板重度減少，經(jīng)過治療后隨訪至今貧血好轉(zhuǎn)，仍有血小板減少。

1 病例資料

患者，女，為第3胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，母親否認(rèn)孕期感染史及藥物、毒物接觸史。

患者出生后即發(fā)現(xiàn)外貌特殊(鼻梁塌陷、右側(cè)鼻唇溝淺、哭時(shí)口角左偏)且伴有腭裂，心前區(qū)聞及3/6級收縮期噴射性雜音，超聲心動(dòng)圖提示主動(dòng)脈騎跨約50%、室間隔缺損(干下型，約0.7 cm)、肺動(dòng)脈主干輕度狹窄，診斷為“先天性心臟病，法洛四聯(lián)癥，腭裂”。多次復(fù)查胸片均未提示胸腺缺如，右側(cè)鼻唇溝淺及哭時(shí)口角左偏考慮為生產(chǎn)過程中引起的周圍性面神經(jīng)麻痹，出生后5個(gè)月再次就診時(shí)體格檢查已正常。患者于生后8個(gè)月行先天性心臟病手術(shù)、2歲時(shí)行斜視手術(shù)、3歲時(shí)行腭裂修補(bǔ)手術(shù)治療，此期間，患者每年平均患肺炎約2～3次，抗生素治療后很快痊愈，多次查血常規(guī)示血紅蛋白及血小板均在正常范圍，監(jiān)測甲狀腺功能及血糖均在正常范圍內(nèi)。

患者上小學(xué)后表現(xiàn)為成績欠佳，理解力、自理能力較差，轉(zhuǎn)至培智學(xué)校學(xué)習(xí)。6歲時(shí)因反復(fù)“屏氣發(fā)作”就診，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞 13.2×109/L，血紅蛋白 128 g/L，血小板 82×109/L，以后多次復(fù)查均提示血小板減少，數(shù)值波動(dòng)于60×109～85×109/L，余兩系均在正常范圍，未予特殊處理。9歲時(shí)復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 9.3×109/L，血紅蛋白 85 g/L，血小板 58×109/L，提示中度貧血，但仍未進(jìn)一步診治。10歲時(shí)無誘因突然出現(xiàn)全身出血點(diǎn)及口腔黏膜血皰，急診收入北京大學(xué)第一醫(yī)院。體格檢查：淺表淋巴結(jié)未及腫大，肝肋下4 cm，脾肋下2.5 cm。血常規(guī)示白細(xì)胞 5.8×109/L，血紅蛋白 88 g/L，血小板5×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞8.5%，外周血涂片可見較多破碎紅細(xì)胞，Coomb’s陰性，抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)譜均為陰性，血中未見狼瘡細(xì)胞，狼瘡抗凝因子陰性，補(bǔ)體C3降低，C4、血沉、T/B細(xì)胞亞群、IgG和IgA均在正常范圍，IgM明顯升高(23.7 g/L)，骨髓檢查示紅系明顯增生，其余未見異常。考慮為免疫相關(guān)性血小板減少及溶血性貧血，給予甲潑尼龍沖擊治療3 d后出血停止，序貫使用醋酸潑尼松1 mg/kg分次口服，環(huán)磷酰胺8～10 mg/(kg·d)沖擊治療，連續(xù)2 d，復(fù)查血小板、血紅蛋白恢復(fù)正常，血小板最高升至100×109/L，之后，醋酸潑尼松逐漸減量，環(huán)磷酰胺每間隔14～21 d沖擊一個(gè)療程，共9個(gè)療程后停用。醋酸潑尼松逐漸減量至15 mg隔日1次時(shí)，血小板逐漸下降，數(shù)值波動(dòng)于30×109～50×109/L，余兩系均在正常范圍，臨床無出血表現(xiàn)，后即長期維持潑尼松15 mg隔日1次治療，不定期門診復(fù)查。

患者16歲時(shí)復(fù)查一般狀況好，未再見全身皮膚、黏膜出血點(diǎn)，肝、脾肋下未觸及，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞 5.6×109/L、血紅蛋白 107 g/L、血小板 43×109/L，除IgM仍明顯升高外(22.1 g/L)，ANA譜、抗磷脂抗體、C3、C4、紅細(xì)胞沉降率、T/B細(xì)胞亞群、IgG、IgA、Coomb’s等均為陰性或在正常范圍，骨髓檢查仍未見明顯異常?；颊?9歲時(shí)再次復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞 5.9×109/L、血紅蛋白 121 g/L、血小板 29×109/L，IgM降至正常范圍(11.4 g/L)?；颊?0歲時(shí)因“戀愛問題”出現(xiàn)可疑抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為眨眼，左側(cè)面肌及左側(cè)上、下肢抽動(dòng)，每次抽動(dòng)時(shí)間長短不等，無規(guī)律，無意識喪失及吞咽困難，錄像腦電圖同期檢測無棘波發(fā)放，頭顱影像學(xué)檢查無異常，經(jīng)暗示治療后好轉(zhuǎn)，考慮為心因性發(fā)作性事件。同期行外周血染色體微缺失檢查證實(shí)為經(jīng)典的22q11.2微缺失(早期無進(jìn)行染色體微缺失檢查的實(shí)驗(yàn)室條件)，即不完全性DiGeorge綜合征。

患者否認(rèn)食物及藥物過敏史，無濕疹史，患者父親因“心肌梗死”去世，家庭其他成員體健。

2 討論

DiGeorge綜合征是人類最常見的染色體微缺失疾病，其主要發(fā)病機(jī)制是在減數(shù)分裂期間，22q11.21～22q11.23區(qū)域發(fā)生同源染色體的不平衡重組，進(jìn)而導(dǎo)致1條22號染色體長臂的微缺失，使得該區(qū)域等位基因的單倍劑量不足所致。

DiGeorge綜合征主要涉及心臟、顱面和免疫系統(tǒng)的發(fā)育異常，常表現(xiàn)為先天性心臟病、甲狀腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低鈣血癥，還可以出現(xiàn)發(fā)育不良、精神異常、學(xué)習(xí)能力下降、語言功能障礙等神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)[1]。

根據(jù)患兒是否有胸腺缺失或發(fā)育不完全分為完全型和部分型兩種，胸腺缺如和/或外周血T細(xì)胞缺乏者臨床表現(xiàn)類似于重癥聯(lián)合免疫缺陷，稱為完全性DiGeorge綜合征；胸腺受累較輕者其外周血T細(xì)胞數(shù)量僅減少，且隨年齡增長逐步恢復(fù)至正?；虻拖匏剑R床感染次數(shù)不多，亦容易控制，稱為部分性DiGeorge綜合征[2]。部分性DiGeorge綜合征病例較完全性病例常見。本文報(bào)道的這例患者出生即發(fā)現(xiàn)患有先天性心臟病、顏面異常和腭裂，未發(fā)現(xiàn)胸腺缺如，后隨年齡增長又發(fā)現(xiàn)反復(fù)屏氣發(fā)作及學(xué)習(xí)能力下降，但總體上感染次數(shù)并不多，也不嚴(yán)重，順利長至成年，外周血染色體微缺失檢查表明為經(jīng)典的22q11.2微缺失，診斷部分性DiGeorge綜合征成立。盡管最終得以診斷明確，但在診斷過程中也曾考慮過其他疾病，例如同樣作為免疫缺陷性的疾病——高IgM綜合征的臨床表現(xiàn)也包括反復(fù)的感染，體格檢查可見淋巴結(jié)增大等淋巴系統(tǒng)增殖反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血IgM的升高，且常伴有自身免疫性血小板減少，以上表現(xiàn)雖然此例患者均有出現(xiàn)，但反復(fù)感染的情況并不嚴(yán)重，經(jīng)抗感染治療后很快好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查IgG、IgA均在正常范圍內(nèi)，與高IgM綜合征不符合；另外，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)亦有肝、脾、淋巴結(jié)增大等淋巴系統(tǒng)增殖和溶血性貧血、免疫性血小板減少的表現(xiàn)，但是該病可見特征性的CD3+CD4-CD8-雙陰性T細(xì)胞，而本例患者T/B細(xì)胞亞群檢測是正常的，與ALPS不符，本例患者有血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的損害及自身免疫現(xiàn)象，診斷分析過程中也曾考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuseryth ematosus，SLE)， 故而進(jìn)行了狼瘡相關(guān)的檢查，因患者其他多系統(tǒng)損害的證據(jù)不充分，且實(shí)驗(yàn)室證據(jù)均不支持，最終排除SLE的診斷。

部分性DiGeorge綜合征的免疫缺陷不明顯，患兒發(fā)生致死性感染的概率很低。近些年，隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，先天性心臟病及面部畸形可以在嬰幼兒及兒童期得到矯正，所以這部分患兒的生存期得以明顯延長。但長期隨診發(fā)現(xiàn)，患者容易并發(fā)自身免疫性疾病或自身免疫現(xiàn)象[3]，最常見的表現(xiàn)就是免疫性血小板減少性紫癜、溶血性貧血和全血細(xì)胞減少[4-5]，其他還有濕疹、過敏、甲狀腺炎或1型糖尿病等[6]。Lawrence等[7]分析了112例DiGeorge綜合征患兒和57例年齡相匹配的對照組兒童，結(jié)果顯示血小板減少是DiGeorge綜合征常見的后期表現(xiàn)之一，而且除外明確診斷為免疫性血小板減少癥的患兒后，其余患兒血小板計(jì)數(shù)的平均值仍低于對照組兒童，僅為對照組的70%，提示血小板減少是DiGeorge綜合征患兒的普遍現(xiàn)象，與原發(fā)病明顯相關(guān)。本例患者從學(xué)齡期開始發(fā)現(xiàn)血小板輕度減少，后又出現(xiàn)溶血性貧血和血小板重度減少，臨床表現(xiàn)為貧血，皮膚、黏膜出血點(diǎn)及血皰，生化、免疫、病原學(xué)及骨髓穿刺等相關(guān)檢查除外了遺傳、感染、藥物、腫瘤或其他血液系統(tǒng)疾病所致，雖然Coomb’s試驗(yàn)陰性，但I(xiàn)gM明顯升高、潑尼松及環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療有效，考慮可能還是免疫因素介導(dǎo)的溶血性貧血及血小板減少?；颊唠S診10余年至今，仍用小劑量潑尼松維持治療，臨床無貧血及出血表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室復(fù)查顯示除血小板仍減少外，無其他血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的異常。Kratz等[8]也曾報(bào)道1例DiGeorge綜合征患兒并發(fā)Evans綜合征，與本例患者的臨床表現(xiàn)非常相似。

DiGeorge綜合征患者后期并發(fā)自身免疫現(xiàn)象的機(jī)制目前尚不清楚，可能與胸腺發(fā)育不完全有關(guān)[9]。Ferrando-Martinez等[10]分析了10例無癥狀的部分性DiGeorge綜合征患兒的胸腺免疫功能，尤其是調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)、表型及功能的改變，并與12例年齡相匹配的健康兒童進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示這些患兒胸腺萎縮，T細(xì)胞水平降低，CD4+亞群T細(xì)胞的自穩(wěn)調(diào)節(jié)能力下降，幼稚T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，Treg細(xì)胞的數(shù)量明顯降低，但殘存的Treg細(xì)胞處于持續(xù)活化狀態(tài)，提示DiGeorge綜合征患兒隨年齡增長胸腺的幼稚CD4+T細(xì)胞仍持續(xù)明顯增殖，應(yīng)需要Treg細(xì)胞活化來限制T細(xì)胞擴(kuò)增在一定范圍內(nèi)，但同時(shí)存在的Treg抑制活性的丟失使得外周血T細(xì)胞自穩(wěn)調(diào)節(jié)能力下降，最終影響患兒T細(xì)胞免疫功能的完整性，導(dǎo)致成人期后逐漸出現(xiàn)各種自身免疫現(xiàn)象或疾病。本例患者多次檢測外周血T/B細(xì)胞亞群的比例，均在正常參考值范圍內(nèi)，沒有做進(jìn)一步的各亞群功能的分析。DiGeorge綜合征患者引起不同自身免疫現(xiàn)象的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

針對DiGeorge綜合征并發(fā)自身免疫現(xiàn)象的治療，以往文獻(xiàn)報(bào)道與一般的自身免疫性疾病類似，都是根據(jù)病情輕重來選擇應(yīng)用不同的免疫抑制治療。Damlaj等[11]報(bào)道了1例20歲女性DiGeorge綜合征患者首先出現(xiàn)免疫性血小板減少，后又出現(xiàn)危及生命的自身免疫性溶血性貧血，標(biāo)準(zhǔn)的一線(潑尼松)和二線(利妥昔單抗及脾切除)治療均無法控制病情，最后采用血漿置換方法成功控制了溶血，隨訪1年沒有再出現(xiàn)溶血的表現(xiàn)。本例患者應(yīng)用潑尼松及環(huán)磷酰胺治療后，血紅蛋白很快恢復(fù)至正常且穩(wěn)定，但血小板仍持續(xù)減少，需要潑尼松小劑量長期維持治療，提示DiGeorge綜合征并發(fā)的血小板減少和溶血性貧血病情可輕可重，但常比較頑固，持續(xù)時(shí)間長，需要長期治療隨診。

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(2015-05-11收稿)

(本文編輯：任英慧)

SUMMARY DiGeorge syndrome is the most common chromosome microdeletion disease. The classical complications include congenital heart disease, hypothyroidism, immunodeficiency, facial abnormalities, and hypocalcemia. According to whether there is an absence or hypoplasia of the thymus, DiGeorge syndrome can be divided into two types, complete DiGeorge syndrome and partial DiGeorge syndrome. The patient was a female born with congenital heart disease, facial abnormalities and cleft palate. When the patient went to school, she had learning difficulty and had problems in communication and personal social behavior. Breath-holding occurred when she was 6 years old. She got infections about 2-3 times a year, which was easy to be cured each time. Chromosome microdeletion test of peripheral blood showed the classical 22q11.2 microdeletion, and no evidence showed that she has thymus absence, thus her disease was diagnosed as partial DiGeorge syndrome. When the patient was 6 years old, the blood routine test showed slight thrombocytopenia, and reexaminations after that indicated the similar result. When 9 years old, she was found with anemia and severe thrombocytopenia. At the age of 10, the patient was admitted to our hospital, complaining of petechia in the body and mucous of mouth. According to the various examinations results, doctors eventually considered the situation as an autoimmune disorder phenomenon. After being treated by pulse-dose methylprednisolone for three days, the bleeding ceased. Then the patient orally took prednisone acetate and pulse-dose cyclophosphamide, however the thrombocyte and hemoglobin levels had not been back to a normal range. But when the dose of prednisone acetate was reduced, the blood platelet count declined again while the hemoglobin kept normal. The long-term follow-up of this case lasted for more than 20 years. Until now, the patient is taking orally prednisone acetate as a maintainance treatment, and the anemia has been improved since, but thrombocytopenia still exists. The mechanism of DiGeorge syndrome in combination with immunodeficiency is still unclear. The most likely reason is that this phenomenon has some relationship with the dysfunction of the thymus and finally had an effect on the function of T cells. The clinical manifestation is always stubborn and need treatment and follow-up visit for a long time

·消息·

北京大學(xué)第一醫(yī)院楊勇、林志淼課題組發(fā)現(xiàn)皮膚角蛋白代謝新基因

2016年10月NatureGenetics在線發(fā)表了北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科楊勇、林志淼課題組與清華大學(xué)譚旭課題組合作的研究成果，題為“Stabilizing mutations ofKLHL24 ubi-quitin ligase cause loss of keratin 14 and human skin fragility”。該研究在國際上確定了遺傳性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa，EB)的一種新致病基因KLHL24及其全新發(fā)病機(jī)制，同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，KLHL24是皮膚結(jié)構(gòu)分化形成及蛋白代謝穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)基因，揭示了皮膚角蛋白泛素化的信號傳導(dǎo)通路，為角蛋白異常性疾病治療提供了新途徑。

人類的皮膚由很多結(jié)構(gòu)蛋白將細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與真皮基質(zhì)連接起來，當(dāng)這些結(jié)構(gòu)蛋白出現(xiàn)異常時(shí)，輕度外力即能引發(fā)皮膚出現(xiàn)大皰或剝脫、糜爛。遺傳性EB就是因?yàn)榛蛉毕?，引起結(jié)構(gòu)蛋白代謝異常而發(fā)病。EB患者從出生開始皮膚即十分脆弱，正常皮膚可以耐受的輕微摩擦就會引起EB患者出現(xiàn)皮膚水皰、傷口或其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如食道黏膜狹窄、手指并指攣縮、角膜瘢痕化等。本病具有很高的致殘率及致死率，是皮膚科最嚴(yán)重的遺傳病，且目前尚無安全有效的根治方法。90年代初科學(xué)家發(fā)現(xiàn)第1個(gè)導(dǎo)致該病的基因，迄今已有18個(gè)致病基因陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，任何一種致病基因發(fā)生缺陷，都會導(dǎo)致一種亞型的EB，本次楊勇等合作發(fā)現(xiàn)的是該疾病的第19個(gè)致病基因KLHL24。

作為國內(nèi)最大的EB診療中心，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科常規(guī)開展大量EB患者的基因分型和產(chǎn)前診斷工作。研究過程中，課題組發(fā)現(xiàn)這種全新EB類型是由于泛素化連接酶編碼基因KLHL24的起始密碼子突變，導(dǎo)致其編碼蛋白從下游第29個(gè)密碼子開始翻譯并丟失N端的28個(gè)氨基酸，突變后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加穩(wěn)定，從而使得大量正常的皮膚角蛋白14被KLHL24泛素化降解。角蛋白14是維持表皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要骨架蛋白，大量被降解后將導(dǎo)致表皮細(xì)胞連接功能減弱，皮膚脆性增加。

該研究首次探明了皮膚角蛋白泛素化的一個(gè)重要通路，開拓了皮膚損傷修復(fù)與泛素化關(guān)系研究的新領(lǐng)域。此外，將來對KLHL24蛋白進(jìn)行改進(jìn)，有望用其來泛素化并降解異常結(jié)構(gòu)的角蛋白，讓正常的角蛋白發(fā)揮功能，從而治療一些角蛋白缺陷疾病，為角蛋白異常導(dǎo)致疾病治療開辟全新途徑。

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 楊勇 林志淼)

Autoimmune disorder secondary to DiGeorge syndrome: a long-term follow-up case report and literature review

XIE Yao, GUO Jian-qun, HUA Ying, ZHAO Wei-hong△, SUN Qing, LU Xin-tian

(Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

DiGeorge syndrome; Autoimmunity; Thrombocytopenia

時(shí)間：2016-10-31 16：28：47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161031.1628.020.html

R725.9

A

1671-167X(2016)06-1086-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.029

△ Corresponding author’s e-mail, zhaowh3212@126.com