蘇 茵，朱華群

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100044)

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·專家筆談·

重視臨床前期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

蘇 茵△，朱華群

(北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100044)

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；臨床前期；類風(fēng)濕因子

近年來“臨床前期”類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(preclinical rheumatoid arthritis, pre-RA)越來越受到關(guān)注，早期認(rèn)識、及時治療并阻止病情進(jìn)展成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)治療策略的重中之重。RA的發(fā)展是一個多重打擊導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病理生理改變的過程，受到的打擊越多，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)越大。RA的發(fā)病分為幾個階段，包括RA相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素階段、RA相關(guān)環(huán)境因素階段、RA相關(guān)的免疫紊亂階段以及臨床關(guān)節(jié)炎癥狀階段，其中免疫紊亂是RA病理生理學(xué)改變的“高峰”時期，因此認(rèn)為，從疾病開始到出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎之前的病程為RA的“早期病程”或“臨床前期”(pre-RA)，干預(yù)“臨床前期”會比干預(yù)診斷明確的RA對于阻止病變進(jìn)展可能更為有效，因此，如何定義pre-RA、怎樣在pre-RA中識別具有RA高風(fēng)險(xiǎn)的人群受到廣泛關(guān)注。

1 pre-RA概念的提出

20年前有學(xué)者提出了RA的發(fā)病過程可能先于臨床出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀這一概念，當(dāng)時芬蘭和冰島學(xué)者首次在RA臨床前期患者的血清中檢測到類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)，此后發(fā)現(xiàn)了越來越多RA相關(guān)的自身抗體，其中包括RA特異性較高的抗環(huán)瓜氨酸多肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體等，來自印度及英國的大型縱向研究提示，在RA高危人群及多個家系人群中，RF是臨床前期提示發(fā)展為RA的危險(xiǎn)因素，這種風(fēng)險(xiǎn)與RF水平相并行[1-2]，初步形成了目前稱為pre-RA的基礎(chǔ)理論。

許多不同的術(shù)語用于描述RA臨床前期，包括“pre-RA”、“臨床前RA”和“非常早期RA”。為了統(tǒng)一術(shù)語，2012年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)RA風(fēng)險(xiǎn)因素研究小組提出了RA臨床前期和臨床階段的概念，認(rèn)為RA的發(fā)生和發(fā)展由6個階段構(gòu)成，包括RA相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素階段(A)、RA相關(guān)環(huán)境因素階段(B)、RA相關(guān)系統(tǒng)性自身免疫階段(C)、無臨床關(guān)節(jié)炎癥狀階段(D)、未分化關(guān)節(jié)炎階段(E)及分類診斷RA階段；同時強(qiáng)調(diào)，RA的發(fā)展并非需要經(jīng)歷所有的步驟，各個階段也不需要順序發(fā)生，此外，兩個階段也可以重疊在一起。研究小組還推薦將具有RA相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素階段、RA相關(guān)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素階段、RA相關(guān)系統(tǒng)免疫紊亂階段及無臨床關(guān)節(jié)炎階段總稱為RA的臨床前期，統(tǒng)稱為pre-RA，而不是RA[3]。重要的是推薦“pre-RA”一詞主要用于回顧性分析，因?yàn)槿魧⒕哂刑囟ㄟz傳風(fēng)險(xiǎn)因素或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的個體都貼上pre-RA的標(biāo)簽，將會導(dǎo)致某些可能不會發(fā)展為RA的人群被歸類為pre-RA。pre-RA與未分化關(guān)節(jié)炎(unclassified arthritis, UA)不同，pre-RA患者沒有關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)，但可以具有RA相關(guān)的遺傳標(biāo)志、相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素、多種RA特異性自身抗體及無癥狀的滑膜炎等特征[4]。提出pre-RA概念的優(yōu)勢在于，提供了在一定時間內(nèi)識別RA危險(xiǎn)因素的框架，在臨床實(shí)踐中，提示風(fēng)濕病學(xué)專家應(yīng)高度關(guān)注具有RA高風(fēng)險(xiǎn)的人群，必要時權(quán)衡利弊給予早期干預(yù)、阻止病變發(fā)展、改善患者預(yù)后。

2 評估pre-RA中遺傳及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)

研究顯示，我國RA的患病率約為0.28%，但具有RA家族史的人群患RA的風(fēng)險(xiǎn)可增加3～9倍；血清RF陽性的RA患者遺傳給下一代的概率約為50%，其一級親屬患病風(fēng)險(xiǎn)可增加3倍[5-6]。某些種族，例如特殊的美洲土著部落，具有顯著的RA高風(fēng)險(xiǎn)。目前，已經(jīng)鑒定出多種RA易感性基因，特別是HLA-DRB1基因的不同等位基因(共同表位)及其第11、13、71和74位的氨基酸解釋了大部分HLA-DRB1與RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)性，占遺傳性的12.7%[7-8]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)已經(jīng)確認(rèn)了超過100個非HLA的RA易感等位基因位點(diǎn)，這些基因位點(diǎn)分別解釋了歐洲人和亞洲人的遺傳率分別為5.5%和4.7%[7，9-10]。毋庸置疑，遺傳相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素在RA的發(fā)病中非常重要，在臨床工作中要注意詢問患者風(fēng)濕病的家族史，特別是RA的家族史。

此外，多種環(huán)境因素，生活和行為方式與RA發(fā)病密切相關(guān)，其中，吸煙是與RA發(fā)病最強(qiáng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并與吸煙的數(shù)量呈正相關(guān)[11-12]。據(jù)估計(jì)，25%的RA患者和35%血清陽性的RA 患者的發(fā)病與吸煙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13]。此外，與RA發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素還包括受教育水平較低、高出生體重及肥胖，RA發(fā)病的保護(hù)因素包括中度酒精攝入和母乳喂養(yǎng)，其他因素(如硅塵、溶劑、空氣污染、慢性牙周感染及紫外線)也顯示與RA的發(fā)病相關(guān)[14-15]。目前，在尚未明確RA發(fā)病的復(fù)雜關(guān)系中，已證明攜帶HLA-SE等位基因的吸煙者發(fā)展成為抗瓜氨酸化肽抗體(anti-citrullinated peptide antibodies, ACPA)陽性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了21倍[15]。值得注意的是，具有上述風(fēng)險(xiǎn)因素的許多個體并不發(fā)展為RA或其他自身免疫病，因此，遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素是RA患病的一個重要過程，但并非必須過程。

3 了解pre-RA與自身免疫反應(yīng)

多個研究提示，出現(xiàn)臨床癥狀之前RA患者體內(nèi)已經(jīng)發(fā)生了系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)，其血清中可以檢測到大量IgA 型ACPA抗體，提示RA的始動可能源于黏膜系統(tǒng)。同時，口腔黏膜疾病的患病率在RA患者中也明顯增加，患者唾液中可檢測到IgA型抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體，提示口腔黏膜可能發(fā)生了局限性ACPA反應(yīng)[16-17]?？谇籔orphorymonasgingivalis菌可通過合成肽酰精氨酸脫氨酶(peptidylargininedeaminase，PPAD)， 使精氨酸瓜氨酸化并產(chǎn)生新型瓜氨酸化抗原表位，打破局部免疫耐受，從而啟動RA系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。吸煙與肺部黏膜表面蛋白瓜氨酸化相關(guān)；RA的關(guān)節(jié)滑膜和肺組織中存在相同的瓜氨酸化蛋白[18-19]。最近的證據(jù)表明，確診的RA患者可出現(xiàn)菌群失調(diào)，如Lactobacillussalivarius及Prevotellacopri等明顯增多[20-21]。然而，目前關(guān)于胃腸道菌群失調(diào)是RA患病的結(jié)果還是觸發(fā)因素仍有待商榷。以上研究提示，吸煙可促進(jìn)新型抗原表位的產(chǎn)生，誘導(dǎo)局部或系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)RA的發(fā)??；胃腸道菌群的失調(diào)引起的局部免疫反應(yīng)可能參與了RA的進(jìn)展。

RA相關(guān)自身抗體可先于RA發(fā)病之前的平均5年出現(xiàn)，然而，ACPA預(yù)測疾病的靈敏度比較低(25%～37%)， 并且在沒有RA家族史而ACPA抗體陽性的個體中，其5年內(nèi)發(fā)展為RA的風(fēng)險(xiǎn)僅約為5%。最近的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的健康親屬中，RA相關(guān)自身抗體陽性者RA的風(fēng)險(xiǎn)為61%，而自身抗體陰性者患病的風(fēng)險(xiǎn)只有0.4%[22-25]。此外，針對氨基甲?；鞍?carbamylated protein, CarP)的自身抗體在RA中的作用受到越來越多的關(guān)注，氨?；鞍椎漠a(chǎn)物為羥瓜氨酸，與瓜氨酸的結(jié)構(gòu)相似。在血清陽性關(guān)節(jié)炎患者中抗CarP抗體的水平也明顯升高；與ACPA和RF相比，抗CarP抗體陽性的pre-RA進(jìn)展為RA的窗口期明顯縮短,同時，抗CarP抗體對RA診斷的特異性更高[26]。

此外，急性期反應(yīng)物、細(xì)胞因子及趨化因子在pre-RA期可能已經(jīng)升高。在RA起病前4～5年，血清中C-反應(yīng)蛋白可以明顯升高,腫瘤壞死因子-α、白介素6、干擾素、趨化因子及集落刺激因子等在RA前期也均已顯著升高，提示在RA起病的前期，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)便已啟動。

4 認(rèn)識pre-RA的臨床特征

家族史、遺傳因素及環(huán)境因素相結(jié)合可以預(yù)測RA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新發(fā)病的炎性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛是先于關(guān)節(jié)腫脹出現(xiàn)，據(jù)RA患者回憶，診斷RA之前關(guān)節(jié)疼痛的嚴(yán)重程度，通常與關(guān)節(jié)僵硬、刺痛或燒灼感相伴隨；關(guān)節(jié)疼痛的部位不定，常見累及手指關(guān)節(jié)[27]，但這些癥狀對于RA診斷和預(yù)后的價(jià)值有待進(jìn)一步研究。目前，尚無大規(guī)模前瞻性臨床研究探討pre-RA復(fù)雜的臨床特征，采用炎性關(guān)節(jié)痛這一術(shù)語描述是存在爭議的，該術(shù)語意味著關(guān)節(jié)痛是由炎癥引起的，但是構(gòu)成炎性關(guān)節(jié)痛的科學(xué)數(shù)據(jù)缺乏，因此，至今炎性關(guān)節(jié)痛沒有公認(rèn)的定義。有資料表明，是否為炎性關(guān)節(jié)痛與患者的轉(zhuǎn)歸明顯相關(guān)。在無臨床癥狀但ACPA陽性的患者中，發(fā)展為RA的絕對風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為5.3%或16%[23-24]。但在那些ACPA和/或RF陽性伴有關(guān)節(jié)痛的患者，中位隨訪28個月期間，20%患者進(jìn)展為RA。值得關(guān)注的是，ACPA陽性或RF陽性的患者，伴有對稱性小關(guān)節(jié)疼痛和晨僵時，60%的患者發(fā)展為RA[28]，盡管研究的樣本量較小，但仍然提示，當(dāng)RA相關(guān)自身抗體陽性時，自身抗體及各類癥狀均有助于識別具有RA危險(xiǎn)的患者，然而，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，多數(shù)患者無法知曉其血清學(xué)抗體的情況，因此早期血清學(xué)檢測尤為重要。

5 重視影像學(xué)檢查在pre-RA中的意義

影像學(xué)檢查在早期RA的分類診斷及預(yù)后判斷中有重要的作用[29]，但在出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛而無關(guān)節(jié)炎的pre-RA患者中，影像學(xué)檢查有何意義值得探討。van de Stadt等[30]研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)超聲檢測的異常信號如炎性滲出、灰階滑膜炎及多普勒血流信號等是關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的預(yù)測因素，然而，超聲的異常信號并不代表一定進(jìn)展為關(guān)節(jié)炎，應(yīng)關(guān)注超聲檢查本身的假陽性，超聲檢查聯(lián)合其他相關(guān)生物標(biāo)志物將有助于增加關(guān)節(jié)超聲預(yù)測RA風(fēng)險(xiǎn)的效力。MRI是早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變的另一重要手段，研究發(fā)現(xiàn)，在ACPA陽性且伴有關(guān)節(jié)痛患者中，MRI可檢測出小關(guān)節(jié)滑膜炎癥及骨髓水腫，同時，與健康對照相比，ACPA陽性患者腕關(guān)節(jié)MRI的炎癥評分更高[31]。Gent等[32]發(fā)現(xiàn)，ACPA陽性且出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛患者中，約93%出現(xiàn)異常的MRI信號，而在血清陰性關(guān)節(jié)痛患者中，MRI也可能出現(xiàn)炎癥信號；此外，在正常老年人群中MRI也可能出現(xiàn)異常信號，提示MRI預(yù)測關(guān)節(jié)炎的特異性有限。

在無關(guān)節(jié)炎癥狀的患者中，影像學(xué)顯示的滑膜炎僅顯示臨床可疑的關(guān)節(jié)炎，影像學(xué)異常對臨床關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的價(jià)值尚不明確。此外，在關(guān)節(jié)痛發(fā)展為關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程中，影像學(xué)是否改變及如何改變尚不清楚，因此，不可將影像學(xué)提示關(guān)節(jié)炎的意義等同于臨床關(guān)節(jié)炎。

6 關(guān)注pre-RA干預(yù)的利與弊

在pre-RA中識別具有RA的風(fēng)險(xiǎn)的個體有益于RA的早期診斷及預(yù)后改善。目前，最肯定的干預(yù)手段是盡早改善或降低已經(jīng)認(rèn)識的可控的RA危險(xiǎn)因素，例如及早戒煙、減輕體重、調(diào)整口腔及腸道的菌群失衡和及時治療慢性感染等。雖然有關(guān)藥物干預(yù)的首次隨機(jī)預(yù)防臨床試驗(yàn)得出了陰性結(jié)果[33-34]，但更多的針對自身抗體陽性關(guān)節(jié)痛患者臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，一旦掌握了有效干預(yù)的資料，干預(yù)策略將需要依據(jù)成本效益和對具有高風(fēng)險(xiǎn)受試者的效力制定。對于出現(xiàn)系統(tǒng)性免疫失調(diào)及影像學(xué)異常的pre-RA，通常建議給予積極的干預(yù)，然而如何干預(yù)目前尚無定論。此外，藥物選擇尚存在爭論，如果單獨(dú)使用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作為起始治療可能會錯過干預(yù)的最佳時機(jī)而導(dǎo)致持續(xù)性滑膜炎，但早期使用改變病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)可能引起不必要的不良反應(yīng)。最近的一項(xiàng)有關(guān)RA預(yù)防策略的回顧性研究提示，是否接受預(yù)防性干預(yù)將取決于治療效果和嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，在干預(yù)過程中應(yīng)注意潛在的治療損害，只有當(dāng)干預(yù)可以達(dá)到效益大于損害時，干預(yù)才有價(jià)值[35]。因此，對于伴有RA高風(fēng)險(xiǎn)的個體，有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)溝通研究以及連續(xù)的臨床干預(yù)研究。

7 展望pre-RA的研究熱點(diǎn)

認(rèn)識pre-RA，評估RA發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，對于RA的早期診斷及治療有重要意義。在臨床實(shí)踐中，關(guān)注新發(fā)關(guān)節(jié)疼痛或晨僵患者，了解其RA或風(fēng)濕病的家族史,吸煙、酗酒等不良生活方式，及時檢測血清中RA相關(guān)自身抗體，必要時采用關(guān)節(jié)超聲及MRI等手段評價(jià)是否存在無痛性滑膜炎，探討RA風(fēng)險(xiǎn)因素綜合評分的價(jià)值，早期識別具有RA高風(fēng)險(xiǎn)的患者，權(quán)衡利與弊，準(zhǔn)確地干預(yù)pre-RA的進(jìn)展；積極探索RA的預(yù)防性治療方案是未來的研究熱點(diǎn)。

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(2016-10-19收稿)

(本文編輯：王 蕾)

R593.2

A

1671-167X(2016)06-0929-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.001

時間：2016-11-25 16：27：04

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161125.1627.004.html

△ Corresponding author’s e-mail, suyin0921@163.com