王雅菲 王麗娟 托婭

·綜述·

新型腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4的臨床應(yīng)用

王雅菲 王麗娟 托婭★

人附睪蛋白4（human epididymis 4，HE4）是近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物。卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）模型通過計(jì)算HE4和CA125的聯(lián)合指數(shù)，對(duì)于卵巢癌的診斷有較高參考價(jià)值。目前血清HE4水平作為卵巢癌診斷、療效評(píng)估及預(yù)后判斷的新指標(biāo)已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床。亦有研究顯示HE4在肺癌患者血清和惡性胸腔積液患者胸水中呈現(xiàn)較高水平表達(dá)，提示其在肺癌診斷、預(yù)后評(píng)估方面的良好作用。本文就HE4在卵巢癌及肺癌的研究現(xiàn)狀作一綜述，以系統(tǒng)展示HE4的生物學(xué)診斷價(jià)值。

HE4；卵巢癌；肺癌；惡性胸腔積液

卵巢癌（ovarian cancer）是發(fā)病率、死亡率均較高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤。由于發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于癌癥晚期階段，預(yù)后不良，所以提高卵巢癌早期檢出率是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。傳統(tǒng)用于卵巢癌篩查的主要方法是婦科超聲結(jié)合血清CA125，但CA125診斷特異度和靈敏度不理想且假陽(yáng)性率較高［1］，臨床應(yīng)用存在一定的局限性。因此亟待找到更可靠的、可以提高卵巢癌早期檢出率的腫瘤標(biāo)志物。近年來人附睪蛋白4（human epididymis 4，HE4）作為新型腫瘤標(biāo)志物被廣泛研究，大量研究證實(shí)對(duì)于早期卵巢癌HE4敏感性高于CA125，被譽(yù)為近幾十年來第一個(gè)能有效的提高卵巢癌早期檢出率的腫瘤標(biāo)志物［2］。同時(shí)，HE4在肺癌、惡性胸腔積液患者診斷、鑒別診斷及預(yù)后方面良好作用的相關(guān)研究，也將為肺癌的臨床診斷及預(yù)后評(píng)估提供新的血清學(xué)指標(biāo)?，F(xiàn)對(duì)HE4的生物學(xué)特征、組織表達(dá)及其在卵巢癌、肺癌的診斷、療效評(píng)估和病情監(jiān)測(cè)等方面的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 HE4 的生物學(xué)特性及組織表達(dá)

1991年由Kirchhoff等［3］在人類附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)位于人類染色體20q12-13.1上的、包含4個(gè)內(nèi)含子和5個(gè)外顯子的HE4基因。作為乳清酸蛋白（whey acidic proteins，WAP）家族成員之一，HE4分子結(jié)構(gòu)中包含特征性WAP結(jié)構(gòu)域（8個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成的4-二硫化物核心）。HE4是一種分子量較小的、酸性的、富含半胱氨酸的、顯示分泌蛋白特性的多肽，屬于蛋白酶抑制劑家族中的一種，在組織免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著極其重要的作用。

Gao等［4］發(fā)現(xiàn)HE4的表達(dá)可誘發(fā)細(xì)胞凋亡的產(chǎn)生，一方面表明其在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖方面的關(guān)鍵性作用，另一方面顯示其在ES-2、SKOV-3和T29細(xì)胞系體外生長(zhǎng)中的抑制作用。同時(shí)，研究者將HE4基因轉(zhuǎn)入癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其能起到抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移和活體內(nèi)移植瘤形成的作用。此外還可通過WAP結(jié)構(gòu)域基因家簇編碼的具有高度同源性物質(zhì)間接體現(xiàn)HE4參與腫瘤形成的作用，Clauss等［5］發(fā)現(xiàn)卵巢癌中與HE4位于同一基因簇的彈力素高表達(dá)，且與患者5年生存率負(fù)相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)可能與其激活了參與炎癥相關(guān)腫瘤形成的核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B（NF-k B）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。血清HE4測(cè)定受年齡、孕期、吸煙史及腎功能等影響［6］，須統(tǒng)一影響因素后行臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其與相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，從而使HE4在腫瘤診斷及病情監(jiān)測(cè)中發(fā)揮更準(zhǔn)確、更關(guān)鍵的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)除血清中可檢測(cè)到HE4外，通過酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）在尿液中亦可檢測(cè)到，靈敏度與血清平行，特異度高達(dá)94.4％［7］，因此通過尿液這種非侵入性檢查也可對(duì)卵巢癌進(jìn)行病情評(píng)估。

HE4可以在人體正常組織表達(dá)，并非腫瘤特異性表達(dá)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)在正常組織中，HE4呈現(xiàn)較高水平表達(dá)于唾液腺和呼吸道的上皮細(xì)胞中，而卵巢表面上皮HE4陰性表達(dá)；在腫瘤組織中，以卵巢漿液性癌陽(yáng)性表達(dá)最高，其次較高水平陽(yáng)性表達(dá)于肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、移行細(xì)胞癌，較低水平表達(dá)于胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌［8］。此項(xiàng)研究充分說明了HE4對(duì)于卵巢癌與肺癌診斷方面的良好作用。HE4自發(fā)現(xiàn)以來受到各方的密切關(guān)注，隨著對(duì)其研究的與日俱增，HE4在腫瘤發(fā)病、病情進(jìn)展及預(yù)后中所起作用得到進(jìn)一步闡述，這將為腫瘤的生物診斷開辟新的方法。

2 HE4與卵巢癌

美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Adm inistration，F(xiàn)DA）2008年批準(zhǔn)血清ELISA檢測(cè)HE4作為診斷卵巢癌的血清學(xué)指標(biāo)［9-11］。我國(guó)對(duì)于HE4認(rèn)識(shí)起步較晚，對(duì)卵巢癌與HE4相關(guān)的研究近年來逐漸增加，現(xiàn)就近幾年卵巢癌與HE4的研究進(jìn)行總結(jié)如下。

有回顧性研究利用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）和卵巢交界性腫瘤組織標(biāo)本的基因表達(dá)［12］。研究顯示EOC I型和II型HE4表達(dá)方面存在顯著性差異。不同臨床病理特征之間的I型和II型EOC表明兩級(jí)EOC系統(tǒng)合理可靠。HE4會(huì)成為一個(gè)強(qiáng)大的生物標(biāo)志物來區(qū)分交界性腫瘤II型EOC，但它在I型EOC的作用是有限的。大多數(shù)晚期卵巢癌患者經(jīng)過主要治療后會(huì)復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。隨訪患者的血清標(biāo)志物水平的監(jiān)測(cè)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)是必不可少的。研究發(fā)現(xiàn)HE4在前6個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中是較為敏感的指標(biāo)［13］?；熌退幨巧掀ば月殉舶┗颊叩囊粋€(gè)難題，研究顯示腫瘤化療耐藥對(duì)治療的反應(yīng)和生存的影響與卵巢癌生物標(biāo)志物HE4升高的血清水平相關(guān)［14］。通過MTS檢測(cè)和Western印跡等來評(píng)估HE4表達(dá)SKOV3、OVCAR8克隆對(duì)順鉑和紫杉醇耐藥。結(jié)果證實(shí)HE4的過度表達(dá)促進(jìn)側(cè)支耐順鉑和紫杉醇，并下調(diào)HE4部分逆轉(zhuǎn)這種耐藥。多種因素可能參與介導(dǎo)耐藥HE4，包括MAPK信號(hào)放松管制，以及微管蛋白水平或穩(wěn)定性的改變。另有學(xué)者［15］通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定158人血清HE4，CA125及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）指數(shù)，其中包括64例卵巢癌、64例卵巢良性腫瘤和30例健康人。結(jié)果顯示在卵巢良性腫瘤組與正常對(duì)照組比較，血清CA125水平明顯升高（P＜0.05）而HE4水平在2組相似。在卵巢癌組，ROMA指數(shù)、HE4和CA125的受試者工作特征曲線下面積分別為0.994、0.990和0.941。在絕經(jīng)前卵巢癌組HE4的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為98.36和95％。結(jié)果表明，血清HE4水平和ROMA指數(shù)在提高卵巢癌診斷效率是非常有價(jià)值的。

ROMA模型是2008年Moore等［16］首次提出，通過計(jì)算HE4和CA125的聯(lián)合指數(shù)，用于預(yù)測(cè)絕經(jīng)前后女性罹患卵巢癌的可能性。ROMA指數(shù)已于2011年通過了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于臨床卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［17］。評(píng)估公式如下［預(yù)測(cè)指數(shù)（predictive index，PI）；自然對(duì)數(shù)（natural logarithm，LN）；指數(shù)函數(shù)（exponential function，Exp）］：絕經(jīng)前婦女：PI=-12.0+2.38×LN［HE4］+0.062 6×LN［CA125］；絕經(jīng)后婦女：PI=-8.09+1.04×LN［HE4］+0.732×LN［CA125］；預(yù)測(cè)罹患卵巢癌的可能性：ROMA（預(yù)測(cè)可能性％）=Exp（PI）/［1+Exp（PI）］×100。劉靜等［18］通過檢索國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的12篇關(guān)于ROMA指數(shù)在卵巢癌診斷中臨床價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的方法，隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析效應(yīng)量，對(duì)ROMA指數(shù)進(jìn)行Meta分析，得出ROMA指數(shù)在卵巢癌的診斷中的敏感性為89％，特異性為79％，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值67％，陰性預(yù)測(cè)值91％，進(jìn)一步證實(shí)了ROMA指數(shù)對(duì)于卵巢癌的診斷有較高的價(jià)值。多位學(xué)者［19-21］回顧性分析卵巢癌患者與健康女性的血清水平，計(jì)算ROMA指數(shù)綜合評(píng)價(jià)卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)性，其結(jié)果均證明ROMA指數(shù)在卵巢癌的診斷與鑒別診斷方面的靈敏度和特異度比單一檢測(cè)HE4或CA125要高。目前亞太地區(qū)以有多個(gè)ROMA多中心實(shí)驗(yàn)研究基地，基于中國(guó)人群的ROMA多中心研究也已開展，2013年5月西安檢驗(yàn)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，ROMA對(duì)存在盆腔腫塊的婦女進(jìn)行危險(xiǎn)分層，其敏感性為86％，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)93％［22］，ROMA指數(shù)有臨床應(yīng)用價(jià)值。相信ROMA指數(shù)的臨床應(yīng)用，會(huì)使更多的中國(guó)女性從中獲益。

3 HE4與肺癌

肺癌為人類健康的主要?dú)⑹种?，其發(fā)病率和死亡率近年來逐年遞增［23］。除目前廣泛應(yīng)用于臨床的影像學(xué)、病理學(xué)診斷方法外，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)亦極為重要。血清癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白片段19、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等用于檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)志物已廣泛投入臨床應(yīng)用，但這些腫瘤標(biāo)志物敏感性不高，常在腫瘤負(fù)荷較重時(shí)才明顯升高，因此，積極尋找敏感度和特異度相對(duì)較高的腫瘤標(biāo)志物成為目前提高肺癌早期診斷率亟待解決的問題。

HE4表達(dá)于大部分肺癌，局部表達(dá)于小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌，在肺鱗癌表達(dá)卻是少數(shù)［24］，表明肺癌發(fā)生與HE4組織表達(dá)存在一定相關(guān)性。Yamashita等［25］用免疫組化法確定HE4的表達(dá)，臨床病理因素和生存率比較結(jié)果顯示，免疫組化HE4表達(dá)與臨床病理因素?zé)o明確相關(guān)性，但腺癌亞型與HE4表達(dá)呈顯著相關(guān)。免疫組化HE4陽(yáng)性組（44.6％）5年生存率與陰性對(duì)照組存在明顯差異（82.3％，P=0.001），HE4陽(yáng)性組5年總生存率是60.1％，相比之下，HE4陰性組為90.8％（P=0.001）。除此之外，淋巴結(jié)狀態(tài)也具有重要參考價(jià)值。Iwahori等［26］用ELISA法對(duì)49例肺癌患者和18例卵巢癌患者血清HE4水平進(jìn)行測(cè)定，當(dāng)臨界值設(shè)為262.4 pmol/L時(shí)，敏感度為89.8％，特異性為100％，血清HE4 ROC曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）為0.988，肺癌患者和健康對(duì)照組存在顯著差異。血清HE4濃度在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌患者較健康對(duì)照組均顯著增高。另外該研究還評(píng)估了24例化療后肺癌患者的血清HE4水平與總體生存率之間的關(guān)系，表明化療后血清HE4的高水平表達(dá)（7.5 ng/m L）與治療后總體生存率密切相關(guān)。Tokuishi等［27］發(fā)現(xiàn)HE4-V3與肺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，HE4-V3高表達(dá)組5年無病生存期與低表達(dá)組相比，預(yù)后良好，差異具有顯著性（P=0.002），HE4-V3高表達(dá)組5年總生存率較低表達(dá)組顯著增高（P=0.008）。這些數(shù)據(jù)顯示：HE4-V3的高水平表達(dá)與肺腺癌的良好預(yù)后有關(guān)。

我國(guó)學(xué)者也做了肺癌與HE4方面研究。于飛等［28］通過研究表明，肺癌的病理類型及TNM分期對(duì)患者HE4血清濃度影響較小。實(shí)驗(yàn)通過ELISA方法檢測(cè)肺癌患者血清HE4、癌胚抗原（cancer embryo antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（carbohydrate antigen 211，CA211）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enzyme，NSE）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC）濃度，發(fā)現(xiàn)HE4參與的聯(lián)合檢測(cè)的診斷陽(yáng)性率可提升到89.72％。肺腺癌CEA和CA211聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率為68.46％，而HE4參與的聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率則明顯提升（82.31％）［29］，血清HE4濃度可作為判斷肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)［30］。通過綜述國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明，血清HE4濃度與肺癌臨床分期、癌組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，相信通過后續(xù)更多大樣本前瞻性研究，會(huì)進(jìn)一步明確HE4在肺癌診斷及預(yù)后評(píng)估方面的應(yīng)用前景。

4 HE4與胸腔積液

胸腔積液由胸腔內(nèi)部腫瘤直接侵犯或胸外腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜而致，惡性胸腔積液最常見的病變?yōu)榉尾磕[瘤。研究者［31］將88例胸腔積液患者分為3組，分別為漏出性胸腔積液患者22例，非惡性滲出性胸腔積液患者32例，惡性胸腔積液患者34例，采用免疫法測(cè)定血清HE4濃度，結(jié)果顯示：惡性胸腔積液患者血清HE4水平和胸腔積液HE4水平較漏出性或非惡性滲出性胸腔積液患者顯著增高。當(dāng)胸腔積液臨界值為1 675 pmol/L，HE4預(yù)測(cè)惡性胸腔積液的敏感性為85.3％，特異性為90.7％。表明HE4具有作為診斷惡性胸腔積液生物標(biāo)志物的潛在效能。另有學(xué)者［32］對(duì)胸腔積液蛋白質(zhì)譜進(jìn)行研究顯示與可溶性間皮素相關(guān)蛋白（soluble mesothe-lin-related proteins，SMRP）相比，HE4在診斷惡性胸膜間皮瘤方面并沒有發(fā)揮更大作用。目前HE4與良惡性胸腔積液鑒別診斷的相關(guān)研究還相對(duì)甚少，有待我們進(jìn)行更進(jìn)一步的研究考證，從而明確其在胸水性質(zhì)鑒別應(yīng)用中的價(jià)值。

5 前景展望

目前一些國(guó)家已將HE4作為輔助診斷卵巢癌的生物學(xué)依據(jù)應(yīng)用于臨床。以往研究對(duì)象主要集中于歐美人群，如在我國(guó)進(jìn)行廣泛的臨床推廣，還需基于中國(guó)人群進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，以明確HE4的應(yīng)用價(jià)值。另外HE4與腫瘤分期、分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及參考值設(shè)置仍存在爭(zhēng)議，相信隨著對(duì)HE4更多大樣本研究的與日俱增，也將促使HE4生物學(xué)診斷價(jià)值得到充分的論證。且利用羅氏公司開發(fā)的電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HE4，實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化及智能化，使臨床需求得到更好的滿足。HE4的檢測(cè)作為一種診斷效能較好的非侵入性檢查，結(jié)合臨床、其他血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查，將在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮更好的作用。

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The clinical application of the new tumor marker of human epididymis 4

WANG Yafei1，TUOYa2★，WANG Lijuan1
（1.Academy of Inner Mongolia Medical University，Huhhot，Inner Mongolia，China，010059；2.Department of clinical laboratory，Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot，Inner Mongolia，China，100050）

The human epididymis protein 4（HE4）is a novel tumor marker which was discovered in recent years.Risk of ovarian malignancy algorithm（ROMA）model by calculating the combination index of HE4 and CA125，has a high reference value for the diagnosis of ovarian cancer.At present，serum HE4 level as a new indicator for the diagnosis，therapeutic evaluation，and prognosis of ovarian cancer has been applied to the clinic gradually.The existing research shows serum HE4 of patients with lung cancer and HE4 in pleural effusion of patients with malignant pleural effusion presented higher levels of expression，suggesting a promising potential in the diagnosis and the prognosis evaluation of lung cancer.In this paper，the research status of HE4 in ovarian cancer and lung cancer will be reviewed to show its value in the diagnosis of HE4 systematically.

HE4；Ovarian cancer；Lung cancer；Malignant pleural effusion

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2014MS0854）

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古，呼和浩特010059 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古，呼和浩特100050

★通訊作者：托婭，E-mail：antuoya@163.com