熊建群，陳文穎，高曉波，張 標(biāo)

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臨床藥師參與一例免疫健全者馬爾尼菲青霉菌病抗真菌藥物治療的病例分析

熊建群1，陳文穎2*，高曉波3，張 標(biāo)1

目的 探索臨床藥師在馬爾尼菲青霉菌病抗真菌治療中的作用。方法 臨床藥師參與1例馬爾尼菲青霉菌病患者抗真菌治療，與臨床醫(yī)師協(xié)商，提出藥學(xué)建議，制定治療方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果 患者病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 臨床藥師應(yīng)發(fā)揮主觀能動(dòng)性，在臨床個(gè)體化治療及合理用藥中體現(xiàn)其作用。

臨床藥師；馬爾尼菲青霉菌病

0 引言

馬爾尼菲青霉菌病(Penicllium marneffei，PM)是由致病真菌馬爾尼菲青霉菌引起的深部真菌病[1]，好發(fā)于各種原因引起免疫抑制的患者，也可發(fā)生于健康人群[2]，死亡率高[3]。針對(duì)該病的抗真菌治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床藥師參與1例免疫健全者播散性馬爾尼菲青霉菌病的治療過程，提出用藥建議，參與給藥方案的制定，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為該病抗真菌藥物的合理使用提供參考。

1 病例摘要

患者，女，66歲，于8個(gè)月前至今因間斷發(fā)熱、咳嗽，4個(gè)月前出現(xiàn)雙側(cè)頸部、腋窩淋巴結(jié)腫大，半月前左側(cè)肩關(guān)節(jié)腫脹明顯，伴疼痛，表面皮膚有泛紅，1周前又出現(xiàn)發(fā)熱伴腰部疼痛。曾在外院行胸膜穿刺活檢提示纖維組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，反復(fù)抗感染及對(duì)癥治療無效。近半年體重減輕5 kg。2015年7月16日，門診以“發(fā)熱待查”收入呼吸科。既往體健，無特殊病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

診斷：發(fā)熱原因待查；皮下腫物(左肩膿腫)。

體格檢查：T 37.3 ℃，P 99次/min，R 20次/min，Bp 127/63 mmHg，體重40 kg。左側(cè)肩關(guān)節(jié)處可見一大小為 4 cm×5 cm腫物，類圓形，質(zhì)地軟，無波動(dòng)感，表面皮膚紅腫，伴壓痛；其余無畸形，關(guān)節(jié)無紅腫，無水腫。其余未見明顯異常。

輔助檢查：2015年7月21日PET/CT結(jié)果示：①右肺下葉團(tuán)片(6.0 cm×4.2 cm×6.5 cm，SUVmax：13.9)，右肺下葉多發(fā)斑片，右側(cè)葉間胸膜增厚，左肺下葉結(jié)節(jié)(1.1 cm×1.0 cm SUVmax 3.4)，左肩皮下病變(6.5 cm×5.9 cm SUVmax 14.5)，左側(cè)肩峰、腰4及腰5椎體破壞，糖代謝不同程度增高，右肺門多枚淋巴結(jié)，部分糖代謝增高，考慮炎性淋巴結(jié)。②右側(cè)胸腔積液伴葉間積液；③左肩周皮下軟組織內(nèi)異?；芈?，考慮炎性改變、膿腫形成。2015年7月24日膿液細(xì)菌+真菌培養(yǎng)示：馬爾尼菲青霉菌。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：見表1。

治療經(jīng)過：2015年7月16日入院后，完善相關(guān)檢查，初始以頭孢哌酮鈉他唑巴，坦鈉針聯(lián)合異帕米星針，7月22日發(fā)熱無緩解后，換為亞胺培南西司他丁針聯(lián)合莫西沙星針抗感染。7月24日(左肩部膿腫)膿液細(xì)菌+真菌培養(yǎng)示：馬爾尼菲青霉菌(未做藥物敏感試驗(yàn))。停莫西沙星針、亞胺培南西司他丁。臨床藥師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、病理生理、經(jīng)濟(jì)情況，建議使用兩性霉素B(首次3 mg，每天增加5 mg)序貫加量抗感染治療。臨床醫(yī)師采納建議，于7月24日開始使用兩性霉素B，用法用量見表2。使用兩性霉素B期間偶見血鉀降低、惡心不適，無高熱、寒戰(zhàn)、腎功能惡化等不良反應(yīng)。2015年8月6日，復(fù)查胸部平片，提示右下肺病變較前略好轉(zhuǎn)后辦理出院。囑出院轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)兩性霉素B治療，2周后呼吸科門診復(fù)查。

表1 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 兩性霉素B用法用量

注：*①溶媒及體積：5%葡萄糖500 mL；②滴速：70 mL/h泵入；③避光；④滴注兩性霉素B前30 min給予苯海拉明針20 mg肌肉注射；⑤口服碳酸氫鈉片1 g/次，3次/d；⑥口服氯化鉀緩釋片1 g/次，3次/d

2 討論

2.1 抗真菌治療方案 該患者起病隱匿，病程較長(zhǎng)，院外反復(fù)多次抗感染治療無效，后經(jīng)左肩部膿腫穿刺液培養(yǎng)到馬爾尼菲青霉菌，確診為馬爾尼菲青霉菌病。馬爾尼菲青霉菌是雙相型真菌，即在25、37 ℃下分別表現(xiàn)為菌絲型和酵母型兩種不同形態(tài)，在人體體溫(37 ℃)下表現(xiàn)為酵母型。目前沒有相關(guān)CLSI藥物敏感試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果因培養(yǎng)溫度、時(shí)間、藥敏使用的媒介物不同有很大差異[4]。有體外藥敏實(shí)驗(yàn)研究采用E-test法，結(jié)果提示馬爾尼菲青霉菌對(duì)伊曲康唑高度敏感，酮康唑次之，而對(duì)兩性霉素B僅中度敏感[5]。也有研究者采用紙片法，結(jié)果提示，兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑敏感性較高，氟胞嘧啶敏感性差[6]。國(guó)外也有研究認(rèn)為，兩性霉素B序貫伊曲康唑共12周治療艾滋病患者播散性馬爾尼菲青霉菌病，療效較好，不良反應(yīng)較少[7]。近年來國(guó)內(nèi)有使用伏立康唑靜脈口服序貫治療播散性馬爾尼菲青霉菌病成功的個(gè)案[8]，也有人認(rèn)為，單用伊曲康唑無效的研究[9]?？拐婢幬镏委煰煶涕L(zhǎng)、價(jià)格昂貴，很多患者因經(jīng)濟(jì)原因中斷或放棄治療[10]。綜上，臨床上對(duì)于馬爾尼菲青霉菌病的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，抗真菌治療需要個(gè)體化。

該患者免疫健全，既往無特殊疾病，但病情較重，選擇抗真菌治療藥物時(shí)，要考慮起效迅速、療效好，不良反應(yīng)少。臨床醫(yī)師考慮使用伏立康唑靜脈、口服序貫治療的方案，兩性霉素B不良反應(yīng)較多，不予應(yīng)用。臨床藥師在問診時(shí)，了解到患者前期因病程長(zhǎng)，已有較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如果此次費(fèi)用較多可能會(huì)放棄治療。兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等是目前臨床上常用的治療馬爾尼菲青霉菌病的抗真菌藥物，其中，伏立康唑價(jià)格最貴，伊曲康唑次之，而兩性霉素B價(jià)格低廉。如果臨床醫(yī)師選擇伏立康唑，患者可能因經(jīng)濟(jì)條件有限而放棄治療；伊曲康唑起效慢，不能迅速發(fā)揮藥效，價(jià)格也遠(yuǎn)高于兩性霉素B，且口服依從性差；而選擇兩性霉素B，如果患者能夠耐受，不良反應(yīng)少，則可以繼續(xù)治療，達(dá)到治愈。為此，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)、書籍，發(fā)現(xiàn)雖然兩性霉素B說明書中標(biāo)注了較多不良反應(yīng)，如腎功能損害、靜脈炎、低鉀等，但文獻(xiàn)提示，只要合理使用兩性霉素B，不但療效好，而且比較安全[11-12]。為此，臨床藥師針對(duì)該患者設(shè)計(jì)了具體的給藥方案。①劑量：考慮患者的耐受性，在開始用藥時(shí)，應(yīng)先給予3 mg(說明書要求起始1～5 mg或按體重0.02～0.1 mg/kg給藥)，以后根據(jù)患者耐受情況每日增加5 mg，最高單次劑量按體重不超過1 mg/kg，每日給藥1次。該患者體重為40 kg，最高劑量40 mg。②溶媒：兩性霉素B溶解度小，輔料中有膽酸鹽，溶媒只能選擇5%葡萄糖，含電解質(zhì)的溶媒與兩性霉素B合用產(chǎn)生渾濁；兩性霉素B易引起靜脈炎，濃度應(yīng)<10 mg/100 mL，使用40 mg的劑量溶媒體積應(yīng)>400 mL，臨床使用500 mL溶媒即可。③滴速：兩性霉素B靜滴過快時(shí)，可引起心室顫動(dòng)或心臟驟停，滴注時(shí)間要求控制在6～8 h，500 mL液體以70 mL/h微泵泵入的速度，可以控制滴注時(shí)間在7 h以上。④療程：兩性霉素B引起不可逆的腎功能損害呈劑量相關(guān)性[13]，累積量>4 g時(shí)易出現(xiàn)。該患者初始劑量為3 mg，逐日增加劑量5 mg，2周時(shí)間使用兩性霉素B的累積劑量為398 mg；如果患者可以耐受，使用到4周時(shí)的累積劑量為958 mg，遠(yuǎn)小于4 g。如果患者可以耐受，兩性霉素B可繼續(xù)使用至4周。由于全身播散性馬爾尼菲青霉菌病多見于艾滋病患者或其他免疫抑制或免疫低下的患者，一般給藥療程為12周，甚至更長(zhǎng)。該患者是免疫健全者，用藥療程與艾滋病患者應(yīng)該有差異，可根據(jù)患者CD4+細(xì)胞上升至100細(xì)胞/μL以上停藥[14-15]。⑤其他：使用兩性霉素B之前30 min，可以使用抗組胺藥苯海拉明和碳酸氫鈉片。兩性霉素B引起頭痛、寒戰(zhàn)等癥狀比較常見，有研究表明，使用抗組胺藥異丙嗪和氫化可的松，在預(yù)防兩性霉素B引起的發(fā)熱效果上無顯著差異，不推薦使用糖皮質(zhì)激素作為常規(guī)預(yù)防用藥，且糖皮質(zhì)激素與兩性霉素B合用會(huì)加重低鉀；兩性霉素B蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，腎臟排泄較慢，易在體內(nèi)蓄積引起腎損害，應(yīng)使用碳酸氫鈉片堿化尿液促其排出。臨床醫(yī)師采納了建議，按照臨床藥師制定的給藥方案執(zhí)行。2周后復(fù)查胸片提示治療有效。治療期間患者僅出現(xiàn)1次血鉀低于參考值，肌酐未見明顯改變，偶有惡心，未訴其他不適。監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室檢查中，除疾病因素引起的貧血、低蛋白血癥外，其他指標(biāo)未顯示異常，提示該方案是安全的。整個(gè)治療過程中患者依從性好，未因經(jīng)濟(jì)原因中斷治療?？v觀整個(gè)治療過程安全、有效、經(jīng)濟(jì)，符合合理用藥的原則。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床藥師參與了該患者治療過程的管理，對(duì)患者進(jìn)行了以下監(jiān)護(hù)。①療效：每日關(guān)注患者生命體征，特別是體溫，以及患者皮膚引流液的顏色及體積，患者的其他特殊主訴；②不良反應(yīng)：建議醫(yī)生復(fù)查血常規(guī)、血鉀、肝腎功能，2次/周；建議護(hù)士在兩性霉素B出現(xiàn)外漏時(shí)使用5%葡萄糖或肝素進(jìn)行沖洗；③相互作用：建議護(hù)士配制時(shí)注意5%葡萄糖的pH值，且不要與其他藥物配伍使用，接瓶時(shí)最好以5%葡萄糖沖管或使用單獨(dú)的靜脈通道輸注兩性霉素B，因兩性霉素B在pH值為6～7時(shí)最穩(wěn)定，pH值<4.2時(shí)溶液發(fā)生渾濁；④醫(yī)囑執(zhí)行：嚴(yán)格按照治療方案中滴速進(jìn)行滴注，用藥過程中全程避光；⑤出院用藥教育：告知患者兩性霉素B使用過程中的注意事項(xiàng)；出院后外院治療時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，包括血常規(guī)(1次/周)、血鉀和肝腎功能(2次/周)等；2周后復(fù)診。

3 總結(jié)與體會(huì)

免疫健全者播散性馬爾尼菲青霉菌病較為少見，沒有統(tǒng)一的治療指南，只能個(gè)體化給藥。臨床藥師綜合患者的病理生理情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及經(jīng)濟(jì)狀況，建議選擇兩性霉素B初始3 mg，每日增量5 mg，增至1 mg/(kg·d)，用5%葡萄糖500 mL以70 mL/h滴速給藥2周，療程4周，再根據(jù)患者情況決定下一步治療。臨床醫(yī)師采納建議，整個(gè)治療過程中患者偶見低鉀、惡心，未出現(xiàn)其他不適，治療有效，不良反應(yīng)小，患者依從性好。

作為臨床藥師，參與此類少見病、特殊藥物的治療過程中，必須綜合分析患者情況，認(rèn)真制訂個(gè)體化的治療方案，進(jìn)行必要的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及正確的用藥教育，從藥師的角度著手，保證患者用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)，促進(jìn)合理用藥。

綜上所述，臨床藥師在臨床上要發(fā)揮主觀能動(dòng)性、職業(yè)敏感性，遇到問題要及時(shí)查資料，尋找循證藥學(xué)的證據(jù)，為臨床解決問題，在個(gè)體化的治療及合理用藥中體現(xiàn)藥師的作用。

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Analysis of clinical pharmacist participating in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei

XIONG Jian-qun1,CHEN Wen-ying2*,GAO Xiao-bo3,ZHANG Biao1

(1.Department of Pharmacy,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China;2.Department of Pharmacy,Guangdong Provincial People′s Hospital,Guangzhou 510000,China;3.Medical Politics Medicine Policy Surveillance Branch,Health and Family Planning Commission of Jingzhou City,Jingzhou 434020,China)

Objective To explore the roles of clinical pharmacists in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei.Methods The clinical pharmacists participated in the antifungal agents treatment for patients with penicllium marneffei,gave some suggestions,made the treatment protocol and provided pharmaceutical care.Results The patient was discharged after recovery.Conclusion Clinical pharmacists should use the intiative to reflect the role in clinical individualized treafment and rational drug use.

Clinical pharmacist;Penicllium marneffei

2016-03-23

1.湖北省荊州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊州 434020；

2.廣東省人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510000；3.湖北省荊州市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政科，湖北 荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201611024

*通信作者