韓雪迪（綜述）　李　囡　林新峰　楊　志（審校）

前列腺特異性膜抗原靶向分子探針在前列腺癌診斷及治療中的應(yīng)用

韓雪迪（綜述）李囡林新峰楊志（審校）

前列腺腫瘤；前列腺特異抗原；分子探針；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，發(fā)射型計算機(jī)，單光子；體層攝影術(shù)，X線計算機(jī)；綜述

前列腺癌是美國新發(fā)病例最多的腫瘤，死亡率僅次于肺癌居第2位[1]。2015年，Qi等[2]對中國上海市的前列腺癌發(fā)生率與死亡率的報道表明，前列腺癌已成為嚴(yán)重威脅老年男性健康的重大公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率和死亡率在40年間已從第17位分別增長至第4位和第6位。目前用于診斷前列腺癌的基本方法有直腸指檢、經(jīng)直腸超聲和血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）檢測，但漏診率較高，而CT、MRI[3]等普通影像學(xué)方法診斷前列腺癌缺乏特異性。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）作為新的腫瘤標(biāo)志物，特異性地高表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞，成為顯像和治療中新的重要靶點(diǎn)。對PSMA特異性結(jié)合分子進(jìn)行放射性核素標(biāo)記后可進(jìn)行核醫(yī)學(xué)顯像和治療，其中許多靶向PSMA分子探針經(jīng)臨床I期和II期試驗證實可應(yīng)用于臨床。PSMA特異性分子探針有放射性核素標(biāo)記的抗體及其片段、小分子物質(zhì)、RNA單鏈寡核苷酸、聚合物等，本文就已證實可進(jìn)行臨床應(yīng)用的前兩種分子探針的顯像情況進(jìn)行綜述，分析其成像效果、診斷靈敏性與特異性，為前列腺癌的分期提供依據(jù)，并指導(dǎo)臨床診斷和選擇治療方法。

1　PSMA靶向分子探針用于前列腺癌的顯像

早期前列腺癌患者無明顯癥狀，臨床診斷困難，只有當(dāng)腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸部時才會出現(xiàn)類似尿路刺激癥狀和梗阻癥狀?；颊叨嘟?jīng)直腸指檢及血清PSA水平檢測發(fā)現(xiàn)，絕大部分經(jīng)前列腺穿刺活檢確診，少部分患者在經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后病理檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。目前診斷前列腺癌應(yīng)用最廣泛的是血清PSA水平檢測。

PSA是含237個氨基酸殘基的單鏈糖蛋白，分子量約為34 kD存在于前列腺上皮細(xì)胞中。正常情況下，血清中的PSA濃度為0～4.0 ng/ml，前列腺癌細(xì)胞會破壞前列腺包膜，PSA直接入血導(dǎo)致血中濃度增高。2013版歐洲泌尿協(xié)會前列腺癌指南[4]中雖未對良惡性前列腺癌血清PSA水平界值進(jìn)行明確規(guī)定，但目前多以4.0 ng/ml作為良惡性前列腺癌的診斷界值，并將其作為前列腺癌轉(zhuǎn)歸隨訪的重要指標(biāo)。PSA水平越高，患前列腺癌的風(fēng)險越大，但即使低水平PSA也有發(fā)生前列腺癌的可能，PSA為0.6～1.0 ng/ml時患病率高達(dá)10.1%，PSA為0～0.5 ng/ml時患病率為6.6%。此外，PSA水平增高并非前列腺癌的特有標(biāo)志，良性前列腺增生和局限性前列腺癌的PSA水平在4.0～10.0 ng/ml之間常有交叉，感染和增生病變時血中PSA濃度也會有不同程度的升高，這使得PSA在臨床診斷中的敏感性和特異性受到影響。

與PSA不同，PSMA在前列腺癌上皮細(xì)胞中高特異性表達(dá)，小腸、新生血管雖有低水平表達(dá)，但僅為前列腺癌水平的1/1000～1/100[5]。此外，PSMA免疫染色結(jié)果顯示不同前列腺上皮組織表達(dá)水平并不一致，良性前列腺組織、高分化前列腺內(nèi)皮瘤、前列腺癌細(xì)胞的染色陽性比例分別為69.5%、77.9%、80.2%；而PSA染色結(jié)果顯示前列腺癌細(xì)胞染色陽性比例較良性前列腺組織低7%[6]。PSMA在癌組織的特異性高表達(dá)使之成為前列腺癌診斷的重要靶點(diǎn)。

1.1鼠源性和人源性單克隆抗體及其片段PSMA 是一種II型跨膜糖蛋白，膜內(nèi)段含有19個氨基酸，跨膜段含有24個氨基酸，膜外段含有707個氨基酸，膜內(nèi)段和膜外段含有多個表位，可以與多種單克隆抗體（簡稱單抗）結(jié)合。鼠源性單抗7E11-C5.3（CYT-356）可與PSMA內(nèi)部位點(diǎn)特異性結(jié)合，111In-CYT-356（ProstaScint?）被美國食品藥品衛(wèi)生監(jiān)管局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，并已商業(yè)化生產(chǎn)用于前列腺癌分期及治療效果的監(jiān)測。對于有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的前列腺癌術(shù)前評估，診斷敏感度（62%）和陰性預(yù)測值（72%）均高于CT和MRI。由于CYT-356分子探針與PSMA內(nèi)部位點(diǎn)相結(jié)合，只有死細(xì)胞才可與探針結(jié)合進(jìn)行顯像，故顯像結(jié)果并非完全可靠。

單克隆抗體J591與PSMA外部位點(diǎn)結(jié)合，克服了僅可對死細(xì)胞顯像的局限，對軟組織轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移部位也可顯像，作為第一個人源化單抗，將人抗鼠抗體反應(yīng)降至最低。流式細(xì)胞術(shù)顯示J591與PSMA陽性細(xì)胞結(jié)合，而不與PSMA陰性細(xì)胞結(jié)合[7]。131I標(biāo)記J591與PSMA高特異性結(jié)合，在體外細(xì)胞實驗中，PSMA陽性腫瘤異種移植瘤的放射性攝取為PSMA陰性異種移植瘤的20倍以上[8]。111In、177Lu標(biāo)記J591進(jìn)行SPECT/CT顯像性質(zhì)較好，骨轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移病灶的檢出率達(dá)87%，首次對53例病例進(jìn)行的臨床I期試驗[9]發(fā)現(xiàn)，7例骨掃描未見轉(zhuǎn)移病灶的病例中，3例在111In-DOTA-J591顯像中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和軟組織病灶，且被CT、MRI結(jié)果證實。177Lu可發(fā)射出γ射線和β射線，因此177Lu標(biāo)記J591單抗還可用于臨床治療。89Zr-DFO-huJ591（89Zr-J591）進(jìn)行PET/ CT成像對骨轉(zhuǎn)移病灶有較高的診斷準(zhǔn)確度，經(jīng)病理“金標(biāo)準(zhǔn)”驗證，診斷真陽性率高達(dá)95%，對50例去勢抵抗型前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）患者進(jìn)行II期臨床前瞻性分析，89Zr-J591可發(fā)現(xiàn)包括骨掃描、CT、18F-FDG等影像學(xué)方法均不能發(fā)現(xiàn)的189個病灶，有望成為測定其他探針靶向有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，由于該抗體分子量較大，血液清除速度較慢，理想顯像時間較長，需在藥物注射6～8 d后進(jìn)行圖像采集[10]，影響了其臨床應(yīng)用前景。

與單抗分子不同，由于單抗片段分子量較小，更易滲透至實體瘤，血液清除較快，成像時腫瘤與非腫瘤部位對比明顯。從鼠源性單抗D2B得到單鏈可變區(qū)抗體片段（scFv）即scFvD2B，人抗鼠抗體反應(yīng)較低，且不會大量聚合成二聚體，穩(wěn)定性很好，131I和111In放射性標(biāo)記前后在血清及酸性環(huán)境下均較穩(wěn)定。在體外可與PSMA陽性腫瘤細(xì)胞高親和力結(jié)合，并能在荷瘤動物模型中靶向定位前列腺癌，加上放射性標(biāo)記的標(biāo)記率高且放化純高（99.2%），無需進(jìn)一步純化，故可以制成藥盒廣泛應(yīng)用[11]。

1.2小分子物質(zhì)以MIP-1072[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(4-iodobenzylamino)pentyl)ureido)pentanedioic acid]和MIP-1095[(S)-2-(3-((S)-1-carboxy-5-(3-(4-iodophenyl)ureido)pentyl) ureido)pentanedioic acid]為代表的碘修飾的小分子谷氨酸-尿素-賴氨酸基團(tuán)在組織中滲透性更強(qiáng)，血液清除更快，因此本底信號較低。MIP-1072和MIP-1095均與PSMA的胞外酶域高親和性結(jié)合，對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）SPECT顯像效果良好，在7例mCRPC患者的I期臨床試驗中[12]，123I-MIP-1072和123I-MIP-1095均在注射0.5～1.0 h后即可見淋巴結(jié)、骨骼的放射性濃聚，4 h時可清楚顯示前列腺癌原發(fā)病灶，由于123I-MIP-1072與123I-MIP-1095相比血液清除較快，藥物注射48 h后僅有30%剩余，因此同時在健康受試者中進(jìn)行123I-MIP-1072顯像，結(jié)果表明前列腺癌患者的前列腺放射性攝取明顯高于健康受試者，進(jìn)一步驗證了123I-MIP-1072在前列腺癌診斷中的應(yīng)用價值（圖1）。此外，若用131I代替123I與小分子基團(tuán)相連，則可用于治療。

早期前列腺癌通過前列腺癌根治切除術(shù)或放射治療治愈率較高，而當(dāng)累及鄰近的精囊和發(fā)生淋巴結(jié)、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，通過放射治療、激素治療及化學(xué)治療產(chǎn)生的副作用較大，且癌癥易復(fù)發(fā)。目前復(fù)發(fā)性前列腺癌主要通過血清PSA水平進(jìn)行監(jiān)測，若能對復(fù)發(fā)性前列腺癌進(jìn)行早期診斷，則可盡早進(jìn)行治療，減少因診斷延誤發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移的可能性。68Ga-PSMA（68Ga-HBED-CC-Glu-NH-CO-NH-Lys）自2011年合成以來，成為復(fù)發(fā)性前列腺癌診斷中有巨大應(yīng)用前景的靶向探針。Afshar-Oromieh等[13]對319例進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT顯像的復(fù)發(fā)性前列腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)以病灶數(shù)統(tǒng)計，診斷敏感度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為76.6%、100%、91.4%、100%。Eiber等[14]報道68Ga-PSMA PET/CT對PSA＞1 ng/ml患者的檢出率均在90%以上，對PSA較低（0.2～0.5 ng/ml）的前列腺癌也有很高的檢出率（57.9%）。

圖1　123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 SPECT/CT顯像。A.前列腺癌患者注射370 MBq（10 mCi）123I-MIP-1072 4 h顯像結(jié)果；B.前列腺癌患者注射同樣劑量123I-MIP-1095 4 h的顯像結(jié)果；C.對健康受試者注射同樣劑量123I-MIP-1072顯像結(jié)果。圖片從左到右依次為橫截面、冠狀面、矢狀面4 h的SPECT/CT顯像圖。A、B圖可見上述兩種分子探針在患者前列腺腺體的放射性高攝取，而C圖健康受試者未見前列腺腺體明顯的放射性攝?。ㄇ傲邢侔┗颊呔?jīng)影像學(xué)確診）Bladder：膀胱；Prostate：前列腺；Rectum：直腸。圖片摘自參考文獻(xiàn)[12]

1.3雙特異性靶向探針由于84%～100%的前列腺癌為PSMA陽性，仍存在一部分前列腺癌會因PSMA陰性而漏診。為將診斷假陰性率降至最低，需要開發(fā)特異性更廣泛的探針。胃泌素釋放肽受體（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）在惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于良性細(xì)胞，在大部分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中高表達(dá)，在骨轉(zhuǎn)移病灶中表達(dá)率也高達(dá)52.9%[15]。此外，GRPR在早期腫瘤中表達(dá)水平更高，而PSMA在晚期和低分化腫瘤中表達(dá)水平更高，故兩者結(jié)合可以提高診斷和治療的準(zhǔn)確性，在臨床上有很大的應(yīng)用潛能。Eder等[16]研究顯示，雙特異性靶向小分子探針68Ga-Glu-urea-Lys(Ahx)-HBEDCC-BZH3，可以同時與PSMA和GRPR特異性結(jié)合，提高診斷特異度和治療準(zhǔn)確度，且藥物動力學(xué)特性較好，有很大的應(yīng)用前景。

2　PSMA靶向分子探針用于前列腺癌的治療

前列腺癌的放射免疫治療一直是研究熱點(diǎn)，前列腺癌為放療敏感性腫瘤，且因為PSMA抗原特異性強(qiáng)，正常組織因無PSMA表達(dá)或僅有少量PSMA表達(dá)（腎近端小管管腔、小腸刷狀緣），使得其在放射免疫治療中并不會受到輻射或僅受到少量輻射。目前用于前列腺癌放射免疫治療的核素主要包括傳統(tǒng)治療核素131I、90Y及新型治療核素177Lu。

2.1傳統(tǒng)放射性核素靶向治療90Y標(biāo)記的J591抗體由于單次最大耐受劑量較低，且多次重復(fù)給藥后造成毒副作用較大，目前在臨床上較難廣泛應(yīng)用[17]。既往研究選取進(jìn)行131I-MIP-1072、131I-MIP-1095治療的28例mCRPC病例，發(fā)現(xiàn)治療效果較好，安全性和有效性均較高，未發(fā)現(xiàn)腎臟功能明顯改變，且骨髓抑制多在6周內(nèi)恢復(fù)[16-18]。此外，Kiess等[19]報道的125I-DCIBzL在體內(nèi)與PSMA高特異性結(jié)合，由于125I高線性的能量傳遞及短距離輻射（＜10 μm），有望成為微小轉(zhuǎn)移病灶治療的有效方法。

2.2新型放射性核素靶向治療Tagawa等[20]的一項多中心II期臨床試驗對47例經(jīng)激素治療后病情仍進(jìn)展的前列腺癌患者進(jìn)行177Lu-J591治療，該藥物可靶向結(jié)合93.6%的病灶，治療后59.6%的患者PSA水平降低、生存時間延長（P=0.01）。盡管治療會產(chǎn)生骨髓抑制作用，但為可逆性，幾乎均可恢復(fù)至正常水平。Vallabhajosula等[21]對2000年10月以后的5個I期和II期臨床試驗進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果同樣證實了177Lu-J591的臨床應(yīng)用價值，其可對90%以上患者的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行顯像，且在最大耐受劑量范圍內(nèi)，60%的進(jìn)展期mCRPC患者PSA水平顯著降低，同時骨髓損傷水平較低，進(jìn)一步證明了放射免疫治療在前列腺癌中的潛在應(yīng)用價值。

Weineisen等[22]的研究構(gòu)建68Ga/177Lu標(biāo)記PSMA診療一體化分子探針（68Ga/177Lu-PSMA I&T），即同一PSMA靶向分子68Ga標(biāo)記可用于顯像，177Lu標(biāo)記則可用于治療，從而減少顯像和治療中選用不同靶向分子的問題。在68Ga-PSMA I&T顯像中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與周圍組織對比明顯，而且應(yīng)用177Lu-PSMA I&T進(jìn)行腔內(nèi)放射免疫治療有效性高，未發(fā)現(xiàn)副作用，因此68Ga/177Lu-PSMA診療一體化分子探針具有對轉(zhuǎn)移性前列腺癌進(jìn)行診斷和治療的潛能，但是否可切實應(yīng)用于臨床，仍需大樣本前瞻性研究的支持。

3　結(jié)束語

PSMA作為前列腺癌特異性生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，其靶向分子探針在不斷地發(fā)展與創(chuàng)新。第一代單抗ProstaScint最早被FDA批準(zhǔn)用于臨床，第二代單抗89Zr-Df-IAB2M已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)進(jìn)行并已完成II期臨床試驗，有望廣泛應(yīng)用于臨床[23]。小分子物質(zhì)尤其是68Ga-PSMA對復(fù)發(fā)性前列腺癌分期準(zhǔn)確，可以很好地指導(dǎo)治療，123I-MIP-1072臨床I期試驗證實其成像效果好，且腎臟和肝臟毒性較低，可用于化學(xué)治療后的療效監(jiān)測。雙特異性分子探針表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，可以大大提高顯像的靈敏度與特異度，降低假陰性率，提高治療效果。前列腺癌放射免疫治療中177Lu因其同時兼顧顯像和治療，表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛能。隨著靶向治療精確化要求的不斷提高，射線作用范圍較小的125I表現(xiàn)出在微小病灶治療中的優(yōu)勢?？傊?，PSMA靶向顯像和治療分子探針在前列腺癌診斷和治療中有很大的應(yīng)用潛能，有越來越多的藥物已經(jīng)或即將應(yīng)用于臨床。

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（本文編輯張春輝）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.021

R737.25；R730.42

國家自然科學(xué)基金項目（81371592）。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學(xué)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實驗室北京100142

楊志E-mail: pekyz@163.com

2016-03-20

2016-06-01