倪華偉，李海波，曾慶東，格日勒圖，龔銘，崔文崗，吳銘杰

(1南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳518101；2紹興市人民醫(yī)院)

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塞來昔布對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的止痛效果及其作用機(jī)制

倪華偉1，李海波2，曾慶東2，格日勒圖1，龔銘1，崔文崗1，吳銘杰1

(1南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳518101；2紹興市人民醫(yī)院)

目的 觀察塞來昔布用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的止痛效果，并探討其作用機(jī)制。方法 選取60例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組各30例，兩組均予骨性關(guān)節(jié)炎常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上觀察組口服塞來昔布200 mg/次、1次/d(飯后服用)，對照組口服雙氯芬酸鈉片25 mg/次、3次/d(飯后服用)，療程均為3周。兩組均在治療前及治療第1、3、7天時(shí)，于靜息狀態(tài)下行關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分(VAS)。治療前和治療結(jié)束時(shí)采用RT-PCR法檢測外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)Toll樣受體4(TLR4)、NF-κB mRNA相對表達(dá)量，采用ELISA法檢測血清IL-6、TNF-α。結(jié)果 治療第1、3、7天，兩組VAS均逐漸降低，且觀察組VAS均低于對照組同時(shí)間點(diǎn)(P均<0.05)。治療后兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達(dá)量及血清IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。結(jié)論 塞來昔布用于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者止痛效果好；抑制骨TLR4/NF-κB信號通路、減少炎癥因子釋放可能是其作用機(jī)制。

骨性關(guān)節(jié)炎；Toll樣受體4；核轉(zhuǎn)錄因子kappa B

骨性關(guān)節(jié)炎是一種關(guān)節(jié)退行性病變，好發(fā)于膝關(guān)節(jié)，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙[1,2]。隨著我國人口老齡化的不斷加重，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐年上升，60歲以上人群骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為10%～15%[3]。目前臨床多采用非甾體類抗炎藥治療骨性關(guān)節(jié)炎，塞來昔布是常用藥物之一，但作用機(jī)制尚未明確。為此我們進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月～2015年5月我院收治的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者60例，男28例、女32例，年齡40～75(57.5±6.8)歲，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，病程1～3年，均有膝關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等表現(xiàn)，關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分(VAS)為4.5～5.2(4.7±0.9)分，近3個(gè)月未使用藥物治療。排除孕婦，存在嚴(yán)重心、腦、腎等器官疾病，精神異常及惡性腫瘤患者。將60例患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例，兩組性別、年齡、關(guān)節(jié)功能、病情等基本資料具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者本人及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組均給予非甾體類抗炎藥(NSAIDS)對骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上觀察組加用塞來昔布200 mg/次、1次/d(飯后服用)；對照組加用雙氯芬酸鈉片25 mg/次、3次/d(飯后服用)；兩組均連續(xù)服用3周。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后關(guān)節(jié)疼痛程度比較 治療前兩組VAS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第1、3、7天，兩組VAS均逐漸降低，且觀察組VAS均低于同時(shí)間點(diǎn)對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后VAS比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較 治療前兩組血清IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后兩組血清IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達(dá)量比較 治療前兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達(dá)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達(dá)量均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表3。

3 討論

骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨贅形成，病理改變長期存在可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙是骨性關(guān)節(jié)炎的主要臨床癥狀，關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)一步加重功能障礙，長期疼痛亦可誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)軟骨局部炎癥反應(yīng)，加重軟骨損傷[5]。NSAIDS是骨性關(guān)節(jié)炎治療的一線用藥，通過抑制炎癥反應(yīng)減輕關(guān)節(jié)疼痛[5]。NSAIDS治療骨性關(guān)節(jié)炎的主要作用機(jī)理是抑制與前列腺合成有關(guān)的環(huán)氧化酶(COX)。COX包括COX-1及COX-2，COX-1主要存在于胃黏膜、血小板和腎臟，參與前列腺素合成；COX-2是誘導(dǎo)酶，與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

表3 兩組治療前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達(dá)量比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

塞來昔布是COX-2特異性抑制劑，具有抗炎止痛作用，可改善膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，增加活動(dòng)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)積液吸收，使關(guān)節(jié)腫脹消退，但其作用機(jī)制研究的報(bào)道較少[6]。雙氯芬酸是一種衍生于苯乙酸類的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素；促進(jìn)花生四烯酸與甘油三酯結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)游離花生四烯酸濃度，間接抑制白三烯的合成。雙氯芬酸是NSAIDS中作用較強(qiáng)的一種，其對前列腺素合成的抑制作用強(qiáng)于阿司匹林和吲哚美辛等。本研究觀察組治療第1、3、7天VAS均明顯低于對照組同時(shí)間點(diǎn)，提示塞來昔布對關(guān)節(jié)軟骨炎癥患者的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于雙氯芬酸。

促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成和釋放是造成骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛感受的重要機(jī)制，而持續(xù)疼痛又會(huì)進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)、增加炎癥介質(zhì)的合成[7,8]。IL-6和TNF-α是體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)，前者是體內(nèi)重要的多功能細(xì)胞因子，不僅能夠直接介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、造成組織損傷，還具有致痛因子的功能，能夠引起和加重關(guān)節(jié)疼痛[9]。TNF-α是在炎癥反應(yīng)中最早發(fā)生改變的炎性因子，既能夠直接介導(dǎo)組織的炎癥性損傷，又能夠在局部招募炎癥細(xì)胞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-6、TNF-α水平顯著下降，且下降幅度大于對照組，提示塞來昔布能夠減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。

TLR4可識別外源性及內(nèi)源性分子，參與炎癥因子的合成和釋放[11]。NF-κB是TLR4信號通路上重要的下游物質(zhì)，TLR4信號激活導(dǎo)致NF-κB大量產(chǎn)生，繼而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。NF-κB基因調(diào)控多種炎癥和免疫反應(yīng)，對多種疾病模型中的炎癥反應(yīng)過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[12]。研究顯示，TLR4/NF-κB信號通路活化可能是骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨損傷的重要機(jī)制[13]。本研究觀察組TLR4和NF-κB mRNA表達(dá)明顯低于對照組，提示抑制TLR4/NF-κB信號通路可能是塞來昔布發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制之一。

綜上所述，塞來昔布可緩解膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛，抑制骨TLR4/NF-κB信號通路、減少炎癥因子釋放可能是其作用機(jī)制。

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曾慶東(E-mail: 68zqd@163.com)

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R684.3

B

1002-266X(2016)36-0071-03

2016-04-28)