武志花 趙 杰 李 珅 王 勇*,3

1(天津大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系，天津 300072) 2(天津市農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)資源與環(huán)境研究所，天津 300192)3(天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072)

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新型環(huán)糊精手性色譜拆分材料的點(diǎn)擊化學(xué)調(diào)控及拆分性能研究

武志花1趙 杰2李 珅1王 勇*1,3

1(天津大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系，天津 300072)2(天津市農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)資源與環(huán)境研究所，天津 300192)3(天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072)

通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方式對(duì)單疊氮環(huán)糊精進(jìn)行衍生，引入具備不同作用位點(diǎn)的功能化基團(tuán)，對(duì)環(huán)糊精手性分離性能進(jìn)行調(diào)控。首先通過(guò)醚鍵將單疊氮環(huán)糊精接枝到硅膠表面，進(jìn)一步通過(guò)Cu催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(點(diǎn)擊化學(xué))在環(huán)糊精小口端分別引入叔丁基、苯基、酯基和羥基基團(tuán)，構(gòu)建了4種新型環(huán)糊精手性固定相并通過(guò)紅外光譜和元素分析對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。通過(guò)高效液相色譜反相分離模式實(shí)現(xiàn)了異噁唑啉和丹磺酰氨基酸共16種對(duì)映體的手性拆分。酯基功能化的環(huán)糊精手性固定相對(duì)多數(shù)異噁唑啉類有良好的拆分效果，其中，2-氯苯基-異噁唑(2ClPh-OPr)分離度可達(dá)1.62。丹磺酰氨基酸類最佳分離pH值為5.0，叔丁基功能化固定相具有最好的分離效果，大部分樣品可實(shí)現(xiàn)基線分離(Rs>1.5)。

高效液相色譜; 環(huán)糊精; 手性固定相; 點(diǎn)擊化學(xué)

1 引 言

手性藥物拆分是當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一[1～3]。手性固定相的色譜分析分離技術(shù)是迄今為止應(yīng)用最為成功的分離手段[4,5]。環(huán)糊精(Cyclodextrin, CD)手性固定相因其優(yōu)異的手性選擇性以及良好的化學(xué)穩(wěn)定性而成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

環(huán)糊精的特殊結(jié)構(gòu)可與多種分子形成穩(wěn)定的主體-客體包合物，已廣泛用于分子識(shí)別、分子組裝、藥物載體、模擬酶以及結(jié)構(gòu)異構(gòu)和立體異構(gòu)化合物的分離[6～10]。Armstrong等采用醚鍵為鍵合臂，首次獲得了對(duì)反相分離模式穩(wěn)定的環(huán)糊精固定相，并實(shí)現(xiàn)了商品化(Cyclobond series)[11～13]。Muderawan等以脲基為鍵合臂，制備了結(jié)構(gòu)可控的衍生環(huán)糊精手性固定相[14]。Liu等將烯丙基引入鍵合臂，制備了分離能力優(yōu)于含氮鍵合臂的環(huán)糊精固定相[15]。Zhang等將β-環(huán)糊精通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)接枝到炔基衍生硅膠表面，制備了一種三唑鍵合臂天然環(huán)糊精手性固定相[16]。環(huán)糊精改性可改變疏水空腔的幾何形貌，引入不同作用力等使固定相具有更高的立體選擇性，以適應(yīng)更多的色譜分離模式[17～20]。Zhou等合成了化學(xué)鍵合單衍生陽(yáng)離子環(huán)糊精固定相[21]，并制備出系列希夫堿單臂衍生環(huán)糊精手性固定相[22]。

最近，本研究組通過(guò)自下而上的點(diǎn)擊化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)了硅膠表面環(huán)糊精雙分子層的制備，并實(shí)現(xiàn)了不同類別化合物的有效拆分[23]?；谇捌诠ぷ?，本研究以疊氮環(huán)糊精硅膠為母體，采用點(diǎn)擊化學(xué)[24,25]手段，對(duì)環(huán)糊精小口端進(jìn)行功能調(diào)控，制備新型環(huán)糊精手性分離材料，比較不同修飾基團(tuán)在手性拆分過(guò)程中的影響，以期為實(shí)現(xiàn)單層環(huán)糊精色譜材料的性能調(diào)控提供有益參考。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

FTS3000型傅里葉變換紅外光譜儀(美國(guó)伯樂(lè)公司); Vario Micro cube 型元素分析儀(德國(guó)Elementar公司); AVANCE III型400液體核磁共振譜儀(瑞士Bruker公司); P10SNXP1型高壓填柱泵(美國(guó) LabAlliance公司); 液相色譜(美國(guó)LabAlliance公司)。

γ-(2,3-環(huán)氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷(KH-560)、1-乙烯基咪唑、疊氮化鈉(NaN3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、3,3-二甲基-1-丁炔、苯乙炔、丙炔酸甲酯及3-丁炔-1-醇等(希恩思生化科技有限公司); 乙腈、甲醇、三乙胺及冰醋酸(色譜純，天津康科德科技有限公司); 丹磺酰、氨基酸(Sigma-Aldrich公司，上海); 異噁唑啉全部由實(shí)驗(yàn)室自行合成[26]，對(duì)映體結(jié)構(gòu)列于圖1。

圖1 對(duì)映異構(gòu)體化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of the studied racemates

2.2 環(huán)糊精類鍵合固定相的制備

固定相材料的具體制備路線如圖2所示。

2.2.1 單-6-疊氮-β-環(huán)糊精功能化硅膠(N3CDCSP)的制備 6.28 g N3-CD攪拌下溶于130 mL無(wú)水DMF，加入259.2 mg NaH，室溫反應(yīng)2 h。加入KH-560，氮?dú)獗Ｗo(hù)90℃反應(yīng)4 h。待反應(yīng)物冷卻至室溫，加入12 g活化硅膠，繼續(xù)反應(yīng)24 h。依次用DMF、水、乙醇、丙酮清洗，得白色固體粉末。

2.2.2 固定相材料的點(diǎn)擊制備 4個(gè)250 mL三口瓶中分別加入40 mL DMF及2.2.1節(jié)制備的2.5 g N3CDCSP，分別加入0.148 mL 3,3-二甲基-1-丁炔、0.129 mL苯乙炔、0.148 mL 丙炔酸甲酯、 0.91 mL 3-丁炔-1-醇，最后加入70 mg催化劑(PPh3)CuI，90℃反應(yīng)24 h。抽濾，濾餅用DMF、丙酮洗兩遍，60℃真空干燥24 h，得到4種白色固體產(chǎn)物CSP1，CSP2，CSP3以及CSP4。

2.3 色譜柱的填裝與色譜實(shí)驗(yàn)條件

采用勻漿填充法填裝色譜柱，將制備好的固定相裝填入不銹鋼柱(15 cm×4.6 mm)。裝柱壓力38 MPa，裝柱溶劑為甲醇。

圖2 環(huán)糊精手性分離材料CSPs的合成路線Fig.2 Synthetic procedure of chiral stationary phases (CSPs)

流動(dòng)相由甲醇或乙腈與去離子水或三乙胺-乙酸緩沖液(記為T(mén)EAA，乙酸調(diào)節(jié)pH值)通過(guò)不同比例混合配制。分析物用甲醇或乙腈-水(1∶1，V/V)配制，濃度約為1 mg/mL。所有緩沖液及配制分析物均經(jīng)過(guò)0.45 μm濾膜過(guò)濾。進(jìn)樣體積為10 μL，每個(gè)分析物均重復(fù)測(cè)試3次。檢測(cè)波長(zhǎng)范圍為200～300 nm。各對(duì)映體分離的保留因子、選擇性、分離度等分離參數(shù)均通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)公式(基于USP標(biāo)準(zhǔn))計(jì)算。

3 結(jié)果與討論

3.1 環(huán)糊精類鍵合相的制備與表征

圖3 N3CDCSP與CSPs的紅外光譜Fig.3 FTIR of azido cyclodextrin functionalized silica (N3CDCSP) and CSPs

表1 N3CDCSP與4種固定相的元素分析結(jié)果

Table 1 Elemental analysis of azido cyclodextrin functionalized silica (N3CDCSP) and four stationary phases

SampleN(%)C(%)H(%)CSP10.869.411.88CSP20.819.111.74CSP30.798.561.68CSP40.858.221.80N3CDCSP0.808.151.74CSP1:tert-butylcyclodextrinCSP;CSP2:Phenylcyclo-dextrinCSP;CSP3:estercyclodextrinCSP;CSP4:hy-droxylcyclodextrinCSP.

3.2 新型手性色譜分離材料的色譜行為評(píng)價(jià)

幾類改性基團(tuán)均具有不同的極性及作用位點(diǎn)，叔丁基可提供較強(qiáng)的疏水及位阻效應(yīng)，苯基能夠提供π-π作用，酯基能夠提供氫鍵電子給體和偶極-偶極作用，羥基則僅提供氫鍵電子給體或受體作用等。因此，為了研究不同取代基的影響，本研究選取了丹磺酰氨基酸和異噁唑啉兩大類共16種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行固定相材料的色譜行為評(píng)價(jià)。3.2.1 異噁唑啉類手性化合物拆分 異噁唑啉類化合物是重要的農(nóng)藥試劑、醫(yī)藥、合成天然化合物的潛在中間體。本研究選擇MeOH-H2O作為流動(dòng)相，考察所合成材料的手性分離性能[27]，拆分結(jié)果及各材料的分離結(jié)果比較如表2和圖4所示。整體而言，4種材料都能夠?qū)Ξ悋f唑啉類化合物產(chǎn)生良好的拆分效果。這主要得益于環(huán)糊精疏水空腔與該類化合物的苯環(huán)基團(tuán)能夠形成較好的包合物。對(duì)比Ph-OPr，4ClPh-OPr，3ClPh-OPr和2ClPh-OPr發(fā)現(xiàn)，3位氯取代降低了CSP對(duì)其的分離度，而2位和4位取代顯著提升了Ph-OPr的分離效果，這可能是由于鄰位取代基的影響，2ClPh-OPr和4ClPh-OPr中的苯環(huán)能夠更好地與環(huán)糊精空腔形成匹配包合。4MetPh-OPr，4MOPh-OPr，MDOPh-OPr和4NPh-OPr的分離效果較未取代的Ph-OPr均有顯著提高，可歸因于苯環(huán)的電子云密度提高或共軛體系增大使得包合物更容易穩(wěn)定。

異噁唑啉類在不同CSP上的拆分結(jié)果對(duì)比見(jiàn)圖4。對(duì)于絕大多數(shù)異噁唑啉樣品，CSP2的選擇性最低，且對(duì)于Ph-OPr和3ClPh-OPr完全沒(méi)有拆分效果。從表2可知，大多數(shù)樣品在CSP2上的保留因子最小。這可能是由于苯環(huán)具有較強(qiáng)的π-體系，分離過(guò)程中可能會(huì)部分嵌入臨近的環(huán)糊精空腔，導(dǎo)致樣品不能夠與環(huán)糊精形成穩(wěn)定的包合。從圖4a可知，大多數(shù)樣品在CSP4上獲得了最高的選擇因子，但分離度的結(jié)果(圖4b)卻不盡相同，這說(shuō)明不同的取代基修飾對(duì)于環(huán)糊精固定相的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)因素有不同程度的影響。研究表明，CSP3對(duì)多數(shù)樣品具有最大的保留因子(表2)，說(shuō)明酯基取代引入的偶極-偶極作用位點(diǎn)與樣品中吡咯烷酮中的羰基產(chǎn)生了強(qiáng)相互作用，這也能解釋半數(shù)以上樣品在CSP3上取得較好分離度的原因。

表2 異噁唑啉類手性拆分結(jié)果

Table 2 Chiral resolution of isoxazolines

CompoundsPh-OPr4ClPh-OPr3ClPh-OPr2ClPh-OPrk1k2αRsColumns4.404.631.050.39CSP1--1.000CSP27.447.871.060.67CSP35.455.801.060.36CSP46.777.531.111.24CSP16.557.121.090.89CSP213.3714.641.101.03CSP37.948.971.131.09CSP46.596.871.040.29CSP1--1.000CSP2--1.000CSP37.557.951.050.28CSP44.825.491.141.35CSP14.575.091.111.08CSP29.0610.161.121.62CSP35.185.961.151.22CSP4Compounds4MetPh-OPr4MOPh-OPrMDOPh-OPr4NPh-OPrk1k2αRsColumns7.137.881.101.10CSP16.827.421.090.91CSP213.2114.211.081.04CSP38.039.011.120.97CSP45.686.181.090.90CSP15.485.881.070.66CSP210.6911.451.070.99CSP37.358.111.100.81CSP49.079.691.070.68CSP18.418.821.050.42CSP210.6911.451.070.99CSP37.358.111.100.81CSP44.344.791.100.88CSP14.484.791.070.53CSP29.4710.231.080.86CSP35.045.681.130.80CSP4分離條件(Separationconditions):流動(dòng)相(Mobilephase)MeOH-H2O(30∶70,V/V);流速(Flowrate)0.6mL/min;柱溫(Columntemperature)25℃。

圖4 4種固定相分離結(jié)果比較Fig.4 Comparison of four CSPs分離條件(Conditions)：流動(dòng)相(Mobile phase)MeOH-H2O(30∶70, V/V)，流速(Flow rate)0.6 mL/min; 柱溫(Column temperature)25℃。

3.2.2 丹磺酰氨基酸類手性化合物的拆分 因丹磺酰氨基酸類屬于兩性化合物，本研究選取CSP4為研究對(duì)象，乙腈-1% TEAA緩沖液(30∶70,V/V)為流動(dòng)相，調(diào)節(jié)緩沖液pH值為4, 5, 6和7，考察pH值對(duì)保留因子和分離度的影響。由圖5可見(jiàn)，對(duì)于保留因子，在實(shí)驗(yàn)pH范圍內(nèi)，Dns-Leu, Dns-Aca及Dns-Phe保留因子相對(duì)較高，這主要是由于樣品中與手性碳相連接的側(cè)鏈較其余樣品疏水性更強(qiáng)，Dns-Aca的側(cè)鏈中含有6個(gè)碳原子，能夠與環(huán)糊精空腔形成最強(qiáng)疏水相互作用，因此其保留因子值最高。由于丹磺酰氨基酸類屬于兩性分子，因此隨著pH值的增加，其保留因子經(jīng)歷了先增加后減小的過(guò)程。在CSP4上，雖然Dns-Aca具有最大的保留因子，但Dns-Leu卻實(shí)現(xiàn)最高分離度，這說(shuō)明側(cè)鏈含有支鏈有利于提升環(huán)糊精的分離效果?？紤]到pH=5時(shí)大多數(shù)樣品的分離度最高，本研究選取pH=5，考察其它固定相材料對(duì)丹磺酰氨基酸類的拆分效果，分離結(jié)果見(jiàn)表3。

圖5 pH值對(duì)保留因子(a)和分離度(b)的影響Fig.5 pH effect on retention factor (a) and resolution (b)

表3 丹磺酰氨基酸類的手性拆分

Table 3 Chiral resolution of dansyl amino acid

CompoundsDns-NvaDns-ValDns-LeuDns-Abak1k2αRsColumns4.725.291.121.82CSP12.743.021.100.86CSP21.791.991.110.47CSP32.422.771.140.57CSP44.865.741.181.98CSP12.893.351.161.44CSP21.942.301.180.87CSP32.803.441.230.95CSP45.897.451.262.00CSP13.343.891.171.46CSP22.272.861.261.29CSP33.234.101.271.06CSP44.344.821.111.19CSP12.602.881.110.96CSP21.671.831.090.39CSP32.472.841.150.58CSP4CompoundsDns-AcaDns-PheDns-SerDns-Thrk1k2αRsColumns10.1111.861.171.83CSP15.716.251.091.29CSP24.034.821.191.39CSP35.746.901.200.91CSP47.007.921.131.20CSP14.424.891.111.03CSP23.103.451.110.64CSP34.425.051.140.66CSP44.254.851.141.43CSP13.023.341.110.96CSP21.902.171.140.70CSP32.573.001.170.66CSP43.183.771.191.76CSP12.162.541.181.41CSP21.381.631.180.86CSP32.132.661.251.02CSP4分離條件(Conditions):流動(dòng)相(Mobilephase)CAN-1%TEAA(30∶70,V/V),流速(Flowrate)0.8mL/min;柱溫(Columntempera-ture)25℃。

由表3可見(jiàn)，由于萘環(huán)能夠與環(huán)糊精疏水空腔很好地形成緊密包合，4種固定相材料都能夠?qū)λ袠悠肪邆浞蛛x能力。圖6更直觀地給出了各樣品在不同固定相上的保留因子和分離度比較結(jié)果。由于存在高疏水側(cè)鏈，Dns-Aca在所有的固定相上都具有最高保留，也具有相對(duì)可觀的分離度。由于側(cè)鏈中支鏈的影響，Dns-Val、Dns-Leu和Dns-Thr獲得較高的分離度，而Dns-Thr側(cè)鏈中羥基減弱了其疏水作用，因此相比其它兩種分離度略低。Dns-Aba的分離度相對(duì)較低主要是由于側(cè)鏈較短，Dns-Phe則由于可能存在苯環(huán)、萘環(huán)和環(huán)糊精空腔間的競(jìng)爭(zhēng)包合減弱了其分離效果。

圖6 丹磺酰氨基酸在不同CSP上的保留因子(a)和分離度(b)Fig.6 Retention factor (a) and resolution (b) of dansyl amino acids on different CSPs

從圖6中分離度對(duì)比結(jié)果可知，CSP1對(duì)于所有的樣品都具有最高的保留值和分離度。由于4種CSP具有相同的表面固載量，因此其分離能力的差異完全取決于其改性基團(tuán)?？梢酝茢?，與異噁唑啉類不同，對(duì)于丹磺酰氨基酸類對(duì)映體，除了環(huán)糊精的包合作用，立體效應(yīng)在其分離過(guò)程中占據(jù)重要位置。相較于其它改性基團(tuán)，叔丁基由于具備較大的疏水面, 可引入良好的空間效應(yīng)，顯著提升其分離效果。該結(jié)論也可通過(guò)丹磺酰氨基酸側(cè)鏈為支鏈時(shí)具有更高的分離度佐證。因此，對(duì)于分離該類對(duì)映體，可優(yōu)先考慮在手性選擇劑中引入叔丁基。

3.3 重現(xiàn)性和穩(wěn)定性

通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間間隔多次單一進(jìn)樣(每次5天，共8次平行實(shí)驗(yàn))考察4種固定相的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。由于醚鍵和三唑環(huán)良好的化學(xué)惰性，所制備的4種固定相材料雖經(jīng)過(guò)不同分離條件尤其是緩沖液的沖洗，保留因子和分離度能夠很好地保持(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于4%)，說(shuō)明所合成的固定相材料具有良好的穩(wěn)定性。代表性的色譜分離圖見(jiàn)圖7。

圖7 代表性的色譜分離圖Fig.7 Representative chromatograms(a： CSP3; b： CSP1)分離條件見(jiàn)表2和表3(Separation conditions see Table 2 and Table 3)。

4 結(jié) 論

通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方法構(gòu)建了4種新型環(huán)糊精手性固定相材料。環(huán)糊精中引入偶極-偶極作用有利于異噁唑啉類拆分，且苯環(huán)取代基位置對(duì)其與環(huán)糊精包合物的形成影響顯著。對(duì)于丹磺酰氨基酸類化合物，側(cè)鏈性質(zhì)對(duì)其手性分離效果具有重要影響，支鏈取代基更有利于其手性拆分，因此在固定相中引入空間效應(yīng)將顯著提升其分離效果。

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(Received 31 July 2015; accepted 13 November 2015)

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.21205086), Tianjin Natural Science Fund (No.13JCQNJC05400) and Independent Innovation Project Fund of Tianjin University(No.2015XRX-0021)

Enantioseparation Performance Tuning of Novel Cyclodextrin Chiral Separation Materials via Click Chemistry

WU Zhi-Hua1, ZHAO Jie2, LI Shen1, WANG Yong*1,3

1(DepartmentofChemistry,SchoolofScienceTianjinUniversity,Tianjin300072,China)2(InstituteofAgriculturalResourceandEnvironmentTianjinAcademyofAgriculturalScience,Tianjin300192,China)3(CollaborativeInnovationCenterofChemicalScienceandEngineering,Tianjin300072,China)

This work fabricates four novel chiral stationary phases (CSPs) by tuning the functionality on cyclodextrin (CD) small mouth via click chemistry. Mono-6-deoxy-azido CD was anchored onto silica surface via ether linkage, followed by introducing tert-butyl, phenyl, ester and hydroxyl groups to the azido CD silica respectively. The as-prepared four novel CD CSPs were characterized by FTIR and elemental analysis. 16 enantiomer pairs including isoxazolines and dansyl amino acids could be baseline or partially separated on the current CD CSPs under reversed-phase separation mode. Ester functionalized CD CSP exhibited good chiral recognition towards isoxazolines and the resolution of 2-chlorphenyl-isoxazole(2ClPh-OPr)reached 1.62. The optimum pH for the separation of dansyl amino acids was 5.0. Among the prepared CSPs, Tert-butyl functionalized CD CSP had the best enantioseparation performance towards dansyl amino acids with most of the analytes baseline separated (Rs>1.5).

High performance liquid chromatography; Cyclodextrin; Chiral stationary phase; Click chemistry

10.11895/j.issn.0253-3820.150611

本文系國(guó)家自然科學(xué)基金(No.21205086)、天津市自然科學(xué)基金(No.13JCQNJC05400)、天津大學(xué)自主創(chuàng)新基金(No.2015XRX-0021)資助項(xiàng)目

2015-07-31收稿; 2015-11-13接受

* E-mail: wangyongtju@tju.edu.cn