楊 露 蘇 琴 毛開云 范月蕾

（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

全球腫瘤免疫治療藥物研發(fā)態(tài)勢

楊 露 蘇 琴 毛開云 范月蕾

（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學(xué)化工領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報(bào)研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

MAHONEY K M, RENNERT P D, FREEMAN G J.Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets.Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 14(8): 561-584.

腫瘤免疫治療被稱為繼手術(shù)、化療、放療后第4種療法，其可激活特異性的免疫細(xì)胞，直接靶向性攻擊癌癥細(xì)胞，具有較高的療效和安全性，是目前全球腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。截至2016年4月15日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)已針對CTLA-4、PD-1、PD-L1三個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行了近115種腫瘤免疫治療的生物技術(shù)藥物的研發(fā)，文章就其中腫瘤免疫治療藥物的主要靶標(biāo)、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進(jìn)行了分析。

腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高免疫細(xì)胞殺傷的敏感性，或應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。目前腫瘤免疫治療已在一些腫瘤類型如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等的治療中被證明其強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并已有腫瘤免疫治療藥物獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。腫瘤免疫治療因其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《Science》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破。腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。擬采用Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫對腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)信息進(jìn)行檢索和分析總結(jié)，以揭示全球免疫治療藥物的研發(fā)態(tài)勢。

1 全球腫瘤免疫治療藥物研發(fā)態(tài)勢

1.1 全球腫瘤免疫治療藥物總體研發(fā)狀態(tài)

利用Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫對腫瘤免疫治療藥物進(jìn)行檢索，截至2016年4月15日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)已針對CTLA-4、PD-1、PD-L1三個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行了近115種腫瘤免疫治療的生物技術(shù)藥物的研發(fā)。其中，已上市的腫瘤免疫治療藥物有3種，占腫瘤免疫治療藥物總量的2.6%，已上市藥物主要用于黑色素瘤和肺癌的治療（表1）。自2011年，由于能夠提供強(qiáng)大而持久的臨床效果，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為腫瘤學(xué)和整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展最快領(lǐng)域之一。盡管前景一片光明，但這一領(lǐng)域仍然處于發(fā)展的起步階段，在研究轉(zhuǎn)化和臨床實(shí)踐中仍存在很大的潛能和提升空間（圖1）。

1.2 全球腫瘤免疫治療藥物的主要靶標(biāo)

在腫瘤免疫治療方面，第一個(gè)出現(xiàn)的臨床免疫標(biāo)志物就是腫瘤組織中的PD-L1，其表達(dá)水平的高低決定了腫瘤對相關(guān)藥物治療的反應(yīng)性。然而，PD-L1表達(dá)是一種動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，可能出現(xiàn)不同的檢測結(jié)果。通常使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測腫瘤組織中PD-L1表達(dá)，而相關(guān)伴隨診斷會(huì)因試劑的不同得出不同的結(jié)果。除PD-L1外，還出現(xiàn)了一些其他的重要生物標(biāo)志物，如表示免疫滲透特征的免疫評分和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）的高遷移率族蛋白（high mobility group protein B1，HMGB1）、鈣網(wǎng)蛋白、細(xì)胞外ATP等。其他還有可誘導(dǎo)T細(xì)胞共刺激因子（inducible T cell co-stimulator, ICOS）、CD25等。隨著腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展，相關(guān)生物標(biāo)志物還在不斷的擴(kuò)充。表2列出了目前臨床在研及上市的腫瘤免疫治療藥物的靶標(biāo)及其臨床研究階段。

藥物名稱 機(jī)制 開發(fā)公司 適應(yīng)證ipilimumab CTLA-4抑制劑 百時(shí)美施貴寶 黑色素瘤nivolumab PD-1抑制劑 百時(shí)美施貴寶 黑色素瘤、肺癌pembrolizumab PD-1抑制劑 默克 黑色素瘤

圖1 全球腫瘤免疫治療藥物總體研發(fā)狀態(tài)

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1.3 全球腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)企業(yè)

腫瘤免疫治療藥物的技術(shù)壁壘較高、研發(fā)周期較長、需要強(qiáng)大的資金和技術(shù)支持決定了開發(fā)企業(yè)的高集中度，全球主要腫瘤免疫治療藥物集中在百時(shí)美施貴寶、羅氏、默克、阿斯利康、輝瑞等大型藥企。表3列舉了部分全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域的優(yōu)勢企業(yè)，及其開發(fā)藥物所處的臨床研究階段。

阿斯利康公司在腫瘤免疫治療藥物開發(fā)方面較為活躍，目前在研藥物已經(jīng)有13個(gè)。因?yàn)榘⑺估凳紫瘓?zhí)行官Pascal Soriot上任后，便將腫瘤免疫治療定位為公司的戰(zhàn)略重點(diǎn)，并將腫瘤定為三大核心疾病領(lǐng)域之一。通過MedImmune生物制藥研發(fā)部，腫瘤免疫產(chǎn)品管線包括tremelimumab （CTLA-4）、MEDI4736（PDL1）、MEDI6469（mOX40）和從Amplimmune收購AMP514（PD-1）。這些針對不同靶點(diǎn)的抗體為聯(lián)合治療提供了各種可能性。諾華目前已在進(jìn)行CART-19 的臨床試驗(yàn)，羅氏取得Inovio制藥2種免疫療法的全球獨(dú)家授權(quán)。此外，百時(shí)美施貴寶公司、默克公司和小野制藥株式會(huì)社目前已有針對腫瘤免疫治療的藥物上市。

1.4 全球腫瘤免疫治療藥物的適應(yīng)證

在各大公司開發(fā)的用于腫瘤免疫治療的藥物中，主要還是以治療實(shí)體瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等的藥物為主（表4）。據(jù)預(yù)測，到2025年抗非小細(xì)胞肺癌藥物將占據(jù)大約50%的市場份額（圖2）。

母公司 無研究報(bào)道 停研 藥物發(fā)現(xiàn)臨床I期臨床II期臨床III期 預(yù)注冊 已上市阿斯利康 3 7 2 4百時(shí)美施貴寶 1 1 1 2 Sorrento Therapeutics公司 5默克集團(tuán) 2 1 1百濟(jì)神州科技有限公司 2 1 BioXpress治療公司 3諾華 1 1 1輝瑞 1 2葛蘭素史克 2小野制藥株式會(huì)社2再生元制藥公司 1 1賽諾菲 1 1羅氏1梯瓦制藥 1

2 我國腫瘤免疫治療藥物研發(fā)態(tài)勢

與國外不同，我國腫瘤免疫治療藥物目前處于研發(fā)初期，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。由于腫瘤免疫治療藥物固有的技術(shù)壁壘，目前該壁壘依然較高。除了恒瑞制藥公司開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、用于抑制PD-1和PD-L1的相互作用的SHR-1210之外，大多藥物還處于發(fā)現(xiàn)階段（表5）。

3 腫瘤免疫治療藥物市場前景

圖2 2025年各類腫瘤免疫治療藥物占據(jù)的市場份額預(yù)測

人口老齡化不斷加劇，惡性腫瘤發(fā)病率不斷上升，而環(huán)境惡化，尤其是空氣與水源的重度污染等因素，也會(huì)促使腫瘤發(fā)病率進(jìn)一步提高?？鼓[瘤藥物成為全球第一大藥物市場。IMS數(shù)據(jù)顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物開銷為1000億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他疾病的用藥開銷，預(yù)計(jì)2020年將增長至1500億美元。2010～2014年，全球抗腫瘤藥物市場復(fù)合增長率為6.5%，以中國為首的新興市場復(fù)合增長率高達(dá)15.5%；美國依然是抗腫瘤藥物最大市場，占整個(gè)市場近40%份額。2010～2014年中國抗腫瘤藥物市場高速增長，由430億元增長至850億元，復(fù)合增長率為14.6%。據(jù) Leerink Partners Research公司預(yù)測，全球腫瘤免疫治療藥物市場規(guī)模到2020年將達(dá)到167億美元，2025年將實(shí)現(xiàn)超2倍增長，達(dá)到361億美元。

適應(yīng)證 無研究報(bào)道 停研 藥物發(fā)現(xiàn) 臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期 預(yù)注冊 已上市實(shí)體腫瘤 1 2 5 3 1 4 1 3非小細(xì)胞肺癌 2 6 1 3黑色素瘤 1 1 3 3 1 2膀胱癌 5 1 2乳腺腫瘤 1 3 1 3胃腫瘤 5 3頭頸腫瘤 2 3 2血液腫瘤 2 1 2 2免疫紊亂 7卵巢腫瘤4 3胰腺腫瘤 1 3 3腎細(xì)胞癌 1 2 1 3多發(fā)性骨髓瘤 1 2 1 2膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 1 1 3原發(fā)性肝細(xì)胞癌 3 2轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 2 3小細(xì)胞肺癌 2 3

藥物名稱 原研公司/機(jī)構(gòu) 在研公司/機(jī)構(gòu) 適應(yīng)證 靶標(biāo) 最高研究階段SHR-1210 上海恒瑞制藥有限公司Atridia公司；Incyte公司；上海恒瑞醫(yī)藥有限公司 癌癥 PD-L1抑制劑 臨床II期KD-033 Kadmon制藥有限責(zé)任公司精華制藥集團(tuán)有限公司；Kadmon制藥有限責(zé)任公司 癌癥 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)PD-L1 mAb 百濟(jì)神州科技有限公司 百濟(jì)神州科技有限公司 癌癥 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)BGB-108 百濟(jì)神州科技有限公司 百濟(jì)神州科技有限公司 癌癥 PD-L1抑制劑 臨床I期recombinant humanized anti-PD1 mAb上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司 癌癥 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)anti-PD1 mAb 福建海西制藥有限公司 福建海西制藥有限公司 自身免疫性疾?。话┌Y PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)

藥物名稱 原研公司/機(jī)構(gòu) 在研公司/機(jī)構(gòu) 適應(yīng)證 靶標(biāo) 最高研究階段mAbs target-6 百濟(jì)神州科技有限公司 百濟(jì)神州科技有限公司 血液腫瘤；實(shí)體腫瘤 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)ipilimumab biosimilar 華蘭生物基因工程有限公司 華蘭生物基因工程有限公司 癌癥 CTLA-4抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)GM-05 蘇州金盟生物技術(shù)有限公司蘇州金盟生物技術(shù)有限公司；美國南加州大學(xué) 實(shí)體腫瘤 CTLA-4；CD28抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)SG611-PDCD5 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 PDCD5基因刺激劑 無發(fā)展研究報(bào)告anti-programmed cell death protein-1 antibody 四川大學(xué) 四川大學(xué) 癌癥 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)B7-H1 vaccine 腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)；腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室癌癥 PD-L1抑制劑 藥物發(fā)現(xiàn)

從目前已上市的腫瘤免疫治療重磅藥物的銷售額及市場預(yù)測情況來看，制藥巨頭百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的腫瘤免疫療法藥物nivolumab，于2014年12月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療對其他藥物沒有應(yīng)答的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。隨后在2015年3月美國FDA又批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌。該藥物是世界上首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的藥物，可以通過阻斷PD-1介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞負(fù)性通路，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對黑色素瘤細(xì)胞的識別和消除能力。2015年該藥物的銷售額為10.7億美元，預(yù)計(jì)未來較長一段時(shí)間，該藥物的銷售額將持續(xù)增長。另外，默克公司開發(fā)的黑色素瘤免疫治療用藥物pembrolizumab，是一種新型人源化單抗，通過作用于PD-1提升人體免疫力，消滅晚期黑色素瘤，2015年該藥物的銷售額為5.7億美元，預(yù)計(jì)到2021年該藥物的銷售額將突破60億美元，市場前景看好（圖3）。

圖3 腫瘤免疫治療重磅藥物銷售額及市場預(yù)測

［致謝：本研究得到2015年科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項(xiàng)（ZLY2015037）資助。］

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.03.010