劉晏伊 陳 超 李志鵬 楊 澤

?

※為通訊作者

Tau蛋白的磷酸化對(duì)阿爾茲海默癥影響的相關(guān)研究

劉晏伊1，2陳 超2李志鵬2楊 澤1※

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease，AD)俗稱老年癡呆，是一種較為常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為全腦性不可逆轉(zhuǎn)性腦功能損害。其病因復(fù)雜，故發(fā)病機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)如今研究的其中一種理論認(rèn)為Tau蛋白的異常聚合會(huì)和束狀細(xì)絲(straight filament，SF)一同組成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，導(dǎo)致神經(jīng)纖維內(nèi)的微管變形，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性甚至死亡。大量的神經(jīng)元的死亡會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)生。因此，有必要摸清Tau蛋白異常磷酸化的機(jī)理來(lái)對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的治療。

阿爾茲海默癥 Tau蛋白 神經(jīng)纖維纏結(jié)

阿爾茲海默癥作為最常見(jiàn)的一種老年癡呆，在1906年由Alzheimer教授發(fā)現(xiàn)第一位患者并命名。其初期發(fā)病表現(xiàn)不明顯，主要表現(xiàn)為記憶力緩慢性退化，認(rèn)知、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆。隨著人口老齡化的嚴(yán)重，近年來(lái)AD已一躍成為導(dǎo)致老年人死亡的第四位主要原因，僅次于心臟病、癌癥以及中風(fēng)，并且?guī)Ыo患病家庭以沉重的精神及經(jīng)濟(jì)壓力。因此，早日了解到AD的發(fā)病機(jī)制對(duì)于治療該病具有非常重要的意義?，F(xiàn)今的研究一共有兩種主流的學(xué)說(shuō)，一是細(xì)胞外的淀粉樣多肽沉積，AD患者大腦因過(guò)度或減少清除β-淀粉樣蛋白而具有過(guò)多神經(jīng)元間淀粉樣肽(Aβ).這樣會(huì)形成密集的淀粉樣低聚物，作為彌散性斑沉淀下來(lái)。這些斑塊小神經(jīng)膠質(zhì)活化、細(xì)胞因子形成及補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化導(dǎo)致炎癥病變。炎癥會(huì)促使神經(jīng)炎斑形成，導(dǎo)致突觸與神經(jīng)炎損傷和細(xì)胞死亡。另外一種理論是細(xì)胞內(nèi)的異常磷酸化的Tau蛋白沉積。本文主要對(duì)第二種機(jī)制進(jìn)行綜述。

1. Tau蛋白

1.1 Tau蛋白的結(jié)構(gòu) Tau蛋白的基因位于人體的第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上。全長(zhǎng)100kb，有16個(gè)外顯子，其中11個(gè)編碼Tau蛋白[1]。正常人中由于Tau蛋白mRNA的選擇性剪切，會(huì)編碼出6種亞型。分別由352，381，383，410，412和441個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為48～67KD。Tau蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)可分為4個(gè)區(qū)域，分別是N端區(qū)、C端區(qū)、Pro富集區(qū)和氨基酸殘基的重復(fù)串聯(lián)區(qū)。其中N端區(qū)為延伸結(jié)構(gòu)域，從微管的外表面延伸出來(lái)，會(huì)與其他細(xì)胞骨架成分及細(xì)胞膜接觸，以維持細(xì)胞軸突的穩(wěn)定。其次，氨基酸殘基的重復(fù)串聯(lián)區(qū)其實(shí)是Tau蛋白的微管結(jié)合區(qū)，Tau蛋白可通過(guò)這個(gè)區(qū)域和微管的外表面緊緊相連，并與微管相互作用，促進(jìn)微管的組裝以及參與細(xì)胞軸突的運(yùn)輸。

Tan蛋白示意圖[2]Schematic representation of Tau Protein

1.2 Tau蛋白的特征及功能 Tau蛋白是一種結(jié)構(gòu)的微管相關(guān)蛋白。一般在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元的軸突上高度表達(dá)。通常，在正常腦中Tau蛋白會(huì)與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合成微管，從而以維持微管的穩(wěn)定性，其次可以降低微管蛋白分子的解離。它參與維持細(xì)胞形態(tài)、物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)、細(xì)胞分裂、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞等功能[3]。Tau蛋白的功能障礙可能導(dǎo)致細(xì)胞骨架失去支撐作用從而坍塌，造成神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)受損及神經(jīng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

可溶性Tau蛋白有2種構(gòu)象:順式的(cis)和反式的(trans)。cis-tau蛋白可以與微管結(jié)合，而trans-tau蛋白則會(huì)組裝成成對(duì)螺旋纖絲(Paried helical filaments，PHFs)。磷酸化的Tau蛋白將會(huì)使其本身的構(gòu)象受到影響，會(huì)讓Tau蛋白維持在反式構(gòu)象并穩(wěn)定下來(lái)。但這種維持并不是不可改變，近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)了一種蛋白Pin1，它是一種能使trans-tau轉(zhuǎn)變成cis-tau的異構(gòu)酶，可以抑制PHFs的形成同時(shí)促進(jìn)微管的組裝。Pin1可通過(guò)抑制GSK-3β(Tau蛋白激酶Ⅰ)的活性和異化PP2A(一種活性最強(qiáng)的蛋白激酶酯酶)從而催化Tau蛋白去磷酸化反應(yīng)以降低Tau蛋白磷酸化水平，使trans-tau蛋白轉(zhuǎn)化為cis-tau，并促進(jìn)其與微管結(jié)合?，F(xiàn)在，Pin1對(duì)穩(wěn)定cis-tau蛋白結(jié)構(gòu)的作用被人們更多的關(guān)注。

正常人的成熟的腦中會(huì)含有2～3個(gè)磷酸基在Tau蛋白分子中。而AD患者腦中的Tau蛋白會(huì)異常過(guò)度磷酸化，從而會(huì)使其與從微管上脫落下來(lái)，這時(shí)每分子的Tau蛋白會(huì)增加至5～9個(gè)磷酸基，這使得它會(huì)喪失正常的生理功能。從微管脫落下來(lái)的Tau蛋白聚集在一起形成可溶性的Tau聚集體，隨后又組裝成PHFs，并最終形成NFTs變?yōu)椴豢扇艹恋硐聛?lái)使得神經(jīng)元功能受損[4]。不可溶Tau蛋白組成包括PHFs的亞單位主要有過(guò)度磷酸化的Tau蛋白，和少量微管相關(guān)蛋白。Tau蛋白是組成PHFs/NFTs的唯一必需成分。在這個(gè)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生毒性。所以，可溶性的Tau聚集體和纖維狀Tau蛋白會(huì)直接促成Tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)元的損傷甚至導(dǎo)致AD的發(fā)生。通過(guò)使用激酶抑制劑可以抑制Tau蛋白磷酸化的整個(gè)過(guò)程。Tau毒性也可以通過(guò)增強(qiáng)Tau的清除和降解Tau聚集體來(lái)完成。

2. Tau蛋白與AD相關(guān)病理特征之間的關(guān)系

2.1 Tau蛋白的磷酸化 Tau蛋白的磷酸化是由磷酸酶和激酶共同調(diào)節(jié)的，這種調(diào)節(jié)的失衡將導(dǎo)致Tau蛋白的過(guò)度磷酸化以及進(jìn)一步的病理作用，如導(dǎo)致AD[5]。Tau蛋白磷酸激酶可以分為三類：脯氨酸蛋白激酶(proline-directed protein kinase,PDPK)、非PDPK蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)。Tau 蛋白磷酸化程度是由體內(nèi)的多種磷酸化的特異性蛋白激酶和脫磷酸化的蛋白磷酸酯酶兩種作用間互相平衡出來(lái)的結(jié)果。

Tau蛋白與磷酸化的Tau蛋白之間的相互關(guān)系

cAMP是細(xì)胞內(nèi)的一種非常重要的第二信使，負(fù)責(zé)調(diào)控與G蛋白耦聯(lián)手提相關(guān)的眾多細(xì)胞外信號(hào)通路。EPAC是一種由cAMP可在細(xì)胞內(nèi)直接激活的交換因子，參與與cAMP相關(guān)多種信號(hào)通路的調(diào)控。EPAC有EPAC1和EPAC2兩種亞型，廣泛分布于人體各組織與器官。現(xiàn)有研究證明，EPAC2的下降會(huì)導(dǎo)致Tau的pT205，pT231，pS396，pS404位點(diǎn)的磷酸化程度增加。從而激活了CDK5(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，又稱Tau蛋白激酶Ⅱ)。CDK5是腦組織中調(diào)節(jié)蛋白磷酸化的重要激酶，但需與激活劑p35結(jié)合才能表現(xiàn)出激酶活性。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子增加時(shí)會(huì)激活鈣蛋白酶，從而將p35裂解為更穩(wěn)定的p25，延長(zhǎng)CDK5的活性[6]。

Calpain是鈣離子依賴性半胱氨酸中性蛋白酶，同時(shí)也是CDK5的激活因子，參與各種細(xì)胞功能調(diào)控。當(dāng)神經(jīng)元發(fā)生損傷時(shí)，該穩(wěn)定失調(diào)，導(dǎo)致Calpain過(guò)度激活，促使p35降解為p25，CDK5過(guò)度活化，從而引發(fā)神經(jīng)病變性改變。有研究證實(shí)，AD患者大腦內(nèi)Calpain與CDK5的含量均高于健康對(duì)照組。所以，EPAC2的下降會(huì)激活Calpain進(jìn)而活化CDK5，造成Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化。

現(xiàn)今理論認(rèn)為，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì)從微管上脫落，然后聚集形成NFTs，從而導(dǎo)致AD。Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化將影響其與微管的結(jié)合能力。更為嚴(yán)重的是它可促進(jìn)和增強(qiáng)不溶性Tau蛋白的聚集。

Tau蛋白的異常高度磷酸化是出現(xiàn)NFTs和PHFs以及束狀纖絲(straight filament，SF)的主要原因，所以AD的產(chǎn)生與異常高度磷酸化的Tau蛋白的關(guān)系是密不可分的。

2.2 Tau蛋白與Aβ蛋白的關(guān)系 異常的Aβ蛋白可以構(gòu)成有神經(jīng)毒性的老年斑。正常情況下Aβ蛋白是可溶性的，但β-片層結(jié)構(gòu)可富集Aβ蛋白使其聚集成不溶性纖維，使其不易被蛋白酶降解，從而形成沉淀，繼而生成老年斑。最終使得神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度增加，激活蛋白激酶，導(dǎo)致Tau蛋白的異常磷酸化。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型研究表明：其實(shí)在不溶性斑塊與可溶性Aβ蛋白之間，不論在血腦屏障內(nèi)、外都存在一種受多種因素調(diào)節(jié)的雙向動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制，而AD的發(fā)生可能正是因?yàn)檫@種平衡被打破。而不溶性斑塊即NFTs的形成過(guò)程中Ca2+通過(guò)調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白和其激酶來(lái)發(fā)揮作用。研究表明，微管的變化會(huì)影響細(xì)胞中的Ca2+的穩(wěn)定性，所以這是一個(gè)雙向的作用。Aβ蛋白產(chǎn)生細(xì)胞損傷甚至死亡的具體機(jī)制為：①產(chǎn)生氧化損傷，②激發(fā)免疫反應(yīng)。由不溶性Aβ蛋白聚集而成的纖維正是導(dǎo)致AD的一大原因。它的沉積可以引起多種炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元變性甚至死亡。而當(dāng)海馬體的神經(jīng)元變性或者死亡時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致記憶和認(rèn)知的障礙。

2.3 Tau蛋白與ApoE的關(guān)系 APOE是一種載體蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過(guò)程，其基因可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)功能。其實(shí)，不但異常過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì)富集成NFTs。ApoE與Tau蛋白之間的相互作用也會(huì)形成NFTs。ApoE有三種異構(gòu)體，分別是ApoE2，ApoE3和ApoE4，分別由19號(hào)染色體上的ε2，ε3，ε4三個(gè)等位基因所編碼。有體外試驗(yàn)證明，ApoE3可與Tau蛋白按1:1的生物比例形成穩(wěn)定的十二烷基硫酸鈉(SDS)類化合物，而ApoE4與Tau蛋白無(wú)明顯作用[7]，所以ApoE3比ApoE4與Tau蛋白有更好的親和力。在實(shí)驗(yàn)中，從腦內(nèi)提取的磷酸化Tau蛋白會(huì)抑制ApoE3與其之間的相互作用。因?yàn)锳POE3與Tau蛋白的良好親和力，其與Tau蛋白的結(jié)合會(huì)防止Tau蛋白被過(guò)度異常磷酸化。而ApoE4由于它不可以與Tau蛋白之間相互作用，所以這就導(dǎo)致Tau蛋白無(wú)法被保護(hù)，從而被過(guò)度異常磷酸化形成PHFs繼而產(chǎn)生NFTs，最終導(dǎo)致神經(jīng)元骨架被破壞，使神經(jīng)元變性甚至死亡。此外有研究表明ApoE其實(shí)是通過(guò)與其受體結(jié)合從而去抑制與Tau蛋白相關(guān)的激酶的，如P35，P-GSK-3β，CDK5等，繼而調(diào)控著神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白的磷酸化水平。有研究人員認(rèn)為在斑塊區(qū)域附近的ApoE可以通過(guò)它的受體傳遞一種慢性信號(hào)，這種信號(hào)會(huì)使激酶的某些磷酸化底物的含量上升或者下降，從而最終使得Tau蛋白磷酸化程度的改變。APOE不同的異構(gòu)體所表達(dá)的信號(hào)強(qiáng)弱與功能也不一樣，比如ApoE2可以降低Tau蛋白的磷酸化；而ApoE4卻是可以促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化[8]。

3. Tau蛋白與AD的關(guān)系

異常過(guò)度磷酸化的Tau蛋白的堆積以及沉降，從而引起神經(jīng)元變性死亡的積累是導(dǎo)致AD的一個(gè)重要原因。而Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化是由蛋白激酶活性增高或磷酸酯酶活性降低所導(dǎo)致的。目前，AD患者的腦中已分離出三種Tau蛋白，他們分別是胞漿正常Tau蛋白(C-Tau)、可溶于水的異常磷酸化Tau蛋白(AD p-Tau)和異常修飾聚集為PHF的Tau蛋白(PHF-Tau)[9]。其中，PHF是NFTs的主要成分，PHF-Tau彼此相連形成混合微絲，表現(xiàn)出不溶解性和對(duì)蛋白酶解的抵抗性。

在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，異常磷酸化的蛋白的聚集?duì)神經(jīng)元具有毒性。此外，已有學(xué)者提出致病型Tau蛋白在神經(jīng)元之間的傳播是導(dǎo)致AD在腦中擴(kuò)散的原因；隨著AD進(jìn)展，這種擴(kuò)散會(huì)遵循一種獨(dú)特的進(jìn)展方式穿過(guò)腦部區(qū)域[10～12]。

也有學(xué)者認(rèn)為，Tau沉積梯度的變化可能導(dǎo)致了AD的發(fā)生。因?yàn)樵谡５妮S突里，Tau的沉積在接近軸突末端增加，但在變性的軸突中Tau的沉積梯度是相反的，即在軸丘Tau的沉積最多。

4.檢測(cè)與治療

在檢測(cè)方面，疑似患者的腦脊液(CSF)中磷酸化Tau蛋白濃度的增加和使用核磁共振技術(shù)顯示的腦萎縮加重情況在發(fā)病前約15年就會(huì)出現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙僅在臨床診斷前約5年時(shí)才檢出，所以我們不能只靠認(rèn)知功能障礙的檢測(cè)去判斷。往往出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時(shí)神經(jīng)元已受到不可逆的損傷。

而近年來(lái)，Tau PET示蹤劑這一追蹤技術(shù)的發(fā)現(xiàn)大大提高了AD的可鑒別性。Tau PET示蹤劑是非毒性、親脂性的小分子，能快速穿過(guò)血腦屏障，并迅速?gòu)难星宄哂羞x擇性、特異性和可逆性靶向結(jié)合的特征。PET示蹤劑的選擇必須由靶目標(biāo)上有效的結(jié)合位點(diǎn)濃度決定，Tau示蹤劑根據(jù)其與Tau蛋白的親合力可分為選擇性與非選擇性，選擇性TauPET示蹤劑應(yīng)該只能與一種Tau超微結(jié)構(gòu)結(jié)合，并具有特異性和高結(jié)合性，對(duì)AD而言，高選擇性的TauPET示蹤劑必須能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷與Tau配體相結(jié)合的Aβ濃聚物。示蹤劑的這種特異病征性和局限性分布，有助于對(duì)AD及各種與Tau相關(guān)疾病的鑒別[13]。

在治療方面，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了一種質(zhì)子泵抑制劑，至少有2項(xiàng)研究表明已發(fā)現(xiàn)了使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)和新發(fā)癡呆之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)[14,15]，但仍需要進(jìn)一步研究以確定該關(guān)聯(lián)是否存在因果關(guān)系。一項(xiàng)納入73,000多例75歲及75歲以上基線時(shí)無(wú)癡呆成人的前瞻性隊(duì)列研究表明，定期使用PPI與新發(fā)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR 1.44，95%CI 1.36～1.52)，并且在校正了多種潛在的混雜因素(包括年齡、性別、抑郁、腦卒中、心臟病及多藥治療)后,這種關(guān)聯(lián)仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。一項(xiàng)較小型研究也發(fā)現(xiàn)全因癡呆(HR 1.3)和AD癡呆(HR 1.4)與PPI使用均存在相似的關(guān)聯(lián)[14]。

有限的介入治療前的數(shù)據(jù)表明PPI與淀粉樣物質(zhì)和Tau蛋白之間均存在相互作用關(guān)系，這些數(shù)據(jù)提供了可能的生物學(xué)合理性[16～18]。長(zhǎng)期使用PPI所引起的維生素B12或其他營(yíng)養(yǎng)素的吸收不良也可能與其有一定關(guān)系[19]。另一方面，這種關(guān)聯(lián)性可能反應(yīng)了一些因素所引起的殘余混雜影響，即一些與PPI同時(shí)使用和癡呆的發(fā)生均相關(guān)的因素，還需要更多的研究來(lái)確認(rèn)[20]。

1 劉倩，吳為輝，李人望，等. 載脂蛋白E與阿爾茲海默病的相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 化學(xué)進(jìn)展，2007，19(12)： 2006-2011.

2 De Strooper B. Proteases and proteolysis in Alzheimer disease： a multifactorial view on the disease process[J]. Physiol Rev，2010，90(2)： 465-494. DOI：10.1152/physrev.00023.2009.

3 Hoe HS，F(xiàn)reeman J，Rebeck GW. Apolipoprotein E decreases tau kinases and phospho-tau levels in primary neurons[J]. Mol Neurodegener，2006，1： 18. DOI：10.1186/1750-1326-1-18.

4 崔行. Tau蛋白與老年性癡呆[J]. 山東醫(yī)藥，2000，40(20)： 51-52. DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2000.20.039.

5 Majounie E，Cross W，Newsway V，et al. Variation in tau isoform expression in different brain regions and disease states[J]. Neurobiol Aging，2013，34(7)： 1922-1927. DOI：10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.017.

6 Drubin DG，Kirschner MW. Tau protein function in living cells[J]. J Cell Biol，1986，103(6 Pt 2)： 2739-2746. DOI：10.1083/jcb.103.6.2739.

7 Klarenbeek J，Goedhart J，van Batenburg A，et al. Fourth-generation epac-based FRET sensors for cAMP feature exceptional brightness，photostability and dynamic range： characterization of dedicated sensors for FLIM，for ratiometry and with high affinity[J]. PLoS ONE，2015，10(4)： e0122513. DOI：10.1371/journal.pone.0122513.

8 Andrews-Zwilling Y，Bien-Ly N，Xu Q，et al. Apolipoprotein E4 causes age- and Tau-dependent impairment of GABAergic interneurons，leading to learning and memory deficits in mice[J]. J Neurosci，2010，30(41)： 13707-13717. DOI：10.1523/JNEUROSCI.4040-10.2010.

9 Mondragón-Rodríguez S，Basurto-Islas G，Lee HG，et al. Causes versus effects： the increasing complexities of Alzheimer’s disease pathogenesis[J]. Expert Rev Neurother，2010，10(5)： 683-691. DOI：10.1586/ern.10.27.

10 Guo JL，Lee VM. Seeding of normal Tau by pathological Tau conformers drives pathogenesis of Alzheimer-like tangles[J]. J Biol Chem，2011，286(17)： 15317-15331. DOI：10.1074/jbc.M110.209296.

11 Iba M，Guo JL，McBride JD，et al. Synthetic tau fibrils mediate transmission of neurofibrillary tangles in a transgenic mouse model of Alzheimer’s-like tauopathy[J]. J Neurosci，2013，33(3)： 1024-1037. DOI：10.1523/JNEUROSCI.2642-12.2013.

12 Medina M，Avila J. The role of extracellular Tau in the spreading of neurofibrillary pathology[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience，2014，8. DOI：10.3389/fncel.2014.00113.

13 何躍，劉丹. tau 蛋白在阿爾茨海默病中的病理生理機(jī)制及 tau 示蹤劑研究現(xiàn)狀[J]. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2016，16(2)： 239-242. DOI：10.3969/j.issn.1009-6574.2016.02.034.

14 Haenisch B，von Holt K，Wiese B，et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2015，265(5)：419-428.DOI：10.1007/s00406-014-0554-0.15 Gomm W，von Holt K，Thomé F，et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia： A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73(4)： 410-416. DOI：10.1001/jamaneurol.2015.4791.

16 Rojo LE，Jans A-M，Saavedra IN，et al. Selective interaction of lansoprazole and astemizole with tau polymers： potential new clinical use in diagnosis of Alzheimer’s disease.[J]. Journal of Alzheimer’s Disease，2010(2)： 573-589. DOI：10.3233/JAD-2010-1262.

17 Badiola N，Alcalde V，Pujol A，et al. The proton-pump inhibitor lansoprazole enhances amyloid beta production[J]. PLoS ONE，2013，8(3)： e58837. DOI：10.1371/journal.pone.0058837.

18 Fallahzadeh MK，Borhani Haghighi A，Namazi MR. Proton pump inhibitors： predisposers to Alzheimer disease[J]. J Clin Pharm Ther，2010，35(2)： 125-126. DOI：10.1111/j.1365-2710.2009.01100.x.

19 Lam JR，Schneider JL，Zhao W，et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency[J]. JAMA，2013，310(22)： 2435-2442. DOI：10.1001/jama.2013.280490.

20 Kuller LH. Do Proton Pump Inhibitors Increase the Risk of Dementia[J]. JAMA Neurol，2016，73(4)： 379-381. DOI：10.1001/jamaneurol.2015.4931.

Related research on the phosphorylation of Tau protein effect on Alzheimer’s disease

(LIU Yanyi, CHEN Chao, LI Zhipeng, YANG Ze.

Institute of Geriatrics, Chinese Ministry of Health, Beijing Hospital, Beijing 100730, China.)

Alzheimer’s disease is a kind of common chronic progressive neurodegenerativing disease,primarily manifested as irreversible whole brain damage.Because of complicated factors,nosogenesis has not been determined.One kind of theory is that abnoraml Tau protein phosphorylation and straight filament will lead to NFTs.This caused microtubule deformation in the neurofibrillary .Then neuronal will degeneration and even death.When lots of neuronal death that would trigger AD.Therefore it’s important to find out the mechanism of abnormal phosphorylation of Tau protein and then targeted therapy for patients.

Alzheimer’s disease, Tau protein, NFTs

1.北京醫(yī)院衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

2.北京師范大學(xué)珠海分校 519087

國(guó)家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408)，衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)和國(guó)家科技部十二五支撐計(jì)劃(2012BAI10B01，2015BAI06B03)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.05.002

2016-9-17