柏峰方獻(xiàn)英宋波張宇

作者單位：464000信陽(yáng)河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

臨床經(jīng)驗(yàn)

吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰乳腺癌的療效觀察

柏峰方獻(xiàn)英宋波張宇

作者單位：464000信陽(yáng)河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的評(píng)價(jià)吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）治療晚期三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的療效和不良反應(yīng)。方法回顧性分析晚期TNBC患者37例，采用順鉑（DDP）25 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；21 d為1個(gè)周期，分析臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）16例、疾病穩(wěn)定（SD）12例、疾病進(jìn)展（PD）8例，治療有效率（RR）為45.9%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為5.5個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為15.5個(gè)月，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。結(jié)論GP方案治療晚期TNBC療效確切，耐受性較好，可作為解救方案。

乳腺腫瘤；三陰乳腺癌；吉西他濱；順鉑；化療

三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，主要特征為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidemic growth factor receptor 2，HER-2）均表達(dá)陰性，與其他亞型相比復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后不良。TNBC不適合內(nèi)分泌治療和針對(duì)HER-2陽(yáng)性的曲妥珠單抗靶向藥物治療，化療是主要治療手段［1］。TNBC早期化療多已應(yīng)用蒽環(huán)類和紫杉類藥物，因此對(duì)耐藥晚期TNBC化療方案的選擇成為臨床治療中的難題。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）在各種晚期腫瘤治療中療效明顯［2］，為探討GP方案治療晚期TNBC的臨床可行性，本研究回顧性分析我科應(yīng)用GP方案治療37例晚期TNBC患者的臨床療效和不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集我院2010年7月至2015年2月收治的37例晚期TNBC臨床資料?；颊呒韧腥橄侔└涡g(shù)并經(jīng)病理檢查證實(shí)為TNBC，輔助化療或姑息化療中均接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療失敗或有效但緩解期小于6個(gè)月?；颊吣挲g31～72歲，中位47歲。絕經(jīng)前23例，絕經(jīng)14例。浸潤(rùn)導(dǎo)管癌35例，浸潤(rùn)小葉癌1例，髓樣癌1例。肺轉(zhuǎn)移17例，骨轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移11例，腦轉(zhuǎn)移7例，局部復(fù)發(fā)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例。

1.2化療方案

采用GP方案：順鉑（DDP）25 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；21 d為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。

1.3療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)估

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0），每2周期評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）為CR+ PR。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（3.0版），每2周期化療后評(píng)估不良反應(yīng)。

1.4隨訪

治療結(jié)束后每2～3個(gè)月電話隨訪1次，隨訪至2016年1月，隨訪5～35個(gè)月，失訪1例，死亡26例，至今存活10例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存時(shí)間（OS）采用Kaplan-Meier法分析，log-rank檢驗(yàn)比較生存差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

每例患者至少完成2個(gè)周期化療，37例患者均可評(píng)價(jià)療效，共完成127個(gè)周期化療，平均3.43個(gè)周期。獲CR 1例，PR 16例，SD 12例，PD 8例，RR為45.9%。各亞組療效分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　GP方案治療晚期TNBC的療效［n（%）］

2.2生存分析

37例患者中位PFS為5.5個(gè)月（95%CI：4.3～6.6），中位OS為15.5個(gè)月（95%CI：10.6～20.3）。亞組分析：轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)≤1個(gè)組患者中位PFS為6.8個(gè)月，高于＞1個(gè)組的4.5個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.138）（圖1）；術(shù)后PFS≤2年組患者中位PFS為4.8個(gè)月，低于＞2年組的5.8個(gè)月，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.583）（圖2）。

圖1　不同轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)患者中位PFS的生存曲線

圖2　不同術(shù)后中位PFS患者的生存曲線

2.3不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，無(wú)化療相關(guān)性死亡。中性粒細(xì)胞減少23例（62.2%），Ⅲ級(jí)以上8例（21.6%）；血小板減少19例（51.4%），Ⅲ級(jí)以上10例（27%），經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人白介素-11治療后骨髓抑制均可恢復(fù)；血紅蛋白減少21例（56.8%），Ⅲ級(jí)以上4例（10.8%）；惡心嘔吐22例（59.5%），Ⅲ級(jí)以上4例（10.8%），予以對(duì)癥止吐治療后均可緩解；乏力14例（37.8%），Ⅲ級(jí)以上6例（16.2%）。見(jiàn)表2。

表2　GP方案治療晚期TNBC的不良反應(yīng)［n（%）］

3　討論

2000年P(guān)erou等［3］應(yīng)用基因微陣列技術(shù)將乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、HER-2過(guò)表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型五種不同的分子亞型，其中基底細(xì)胞樣型預(yù)后較差，而80%的TNBC為基底細(xì)胞樣型［4］。TNBC作為乳腺癌的一種亞型，與其他亞型相比預(yù)后不良，大多在3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［5］。對(duì)一線治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的TNBC患者，目前二線治療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案。

TNBC多伴乳腺癌易感基因（BRCA-1）突變，而BRCA-1參與DNA損傷修復(fù)，BRCA-1表達(dá)下調(diào)或缺失時(shí)，提示DNA損傷類藥物鉑類治療有效［6］。吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物，屬于周期特異性藥物，可殺滅S期細(xì)胞，并阻止G1期向S期過(guò)渡，在晚期乳腺癌中有確定的臨床療效［7］。與順鉑聯(lián)合具有協(xié)同作用。因此，GP方案成為二線治療TNBC的一個(gè)可選方案，其療效在臨床中陸續(xù)得到證實(shí)［8～10］。

O′Shaughnessy等［11］應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性TNBC，結(jié)果一線治療有效率為57%，二三線治療有效率為43%，中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為11.1個(gè)月；最常見(jiàn)的Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（53%）、貧血（22%）、血小板減少（24%）和白細(xì)胞減少（15%）。Koshy等［12］應(yīng)用GP方案治療17例晚期TNBC患者，結(jié)果中位PFS為5.3個(gè)月。Ozkan等［13］回顧性分析用GP方案治療的33例蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期TNBC患者，結(jié)果中位PFS為5個(gè)月，中位OS為14個(gè)月；最常見(jiàn)的Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)分別為中性粒細(xì)胞減少（27.7%）和血小板減少（24.9%）。劉娜等［14］應(yīng)用GP方案治療32例對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，有效率為34.4%，中位PFS為5.2個(gè)月，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生率分別為33%和19%。本研究的有效率為45.9%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月，與上述研究結(jié)果相似。

本研究亞組分析顯示：術(shù)后PFS≤2年組有效率為34.6%，明顯低于＞2年組的72.7%（P=0.069）。轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)≤1個(gè)組有效率為75%，高于＞1個(gè)組有效率的32%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待進(jìn)一步研究。

綜上，GP方案治療晚期TNBC具有較好的療效和耐受性，可作為晚期TNBC蒽環(huán)類和紫杉類耐藥后解救方案的一種選擇。由于本研究屬于回顧性研究且例數(shù)較少，有關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步證實(shí)。

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［2016-06-14收稿］［2016-09-12修回］［編輯江德吉］

臨床經(jīng)驗(yàn)

R737.9；R730.53

A

1674-5671（2016）05-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.10