鄧彩赟，蔣成君，張曉敏，余　波（1.浙江科技學院生物與化學工程學院，杭州　31003；.杭州普施康生物科技有限公司，杭州　31001）

SN38前藥及其新劑型研究進展Δ

鄧彩赟1＊，蔣成君1#，張曉敏2，余波2（1.浙江科技學院生物與化學工程學院，杭州310023；2.杭州普施康生物科技有限公司，杭州310021）

目的：為合成新結構的7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）前藥及其新劑型研究提供參考。方法：以“SN38”“Polymer”“7-ethyl-10-hydroxycamptothecin”“7-乙基-10-羥基喜樹堿”“前藥”等為

，組合查詢1998年1月－2015年6月在SciFinder、中國知網、萬方、維普、浙江省高校數字圖書館中關于SN38前藥及其新劑型的相關文獻，對SN38的特點、結構改造、制劑研究、研究前景和方向進行綜述。結果與結論：共查詢到相關文獻80余篇，其中有效文獻38篇。SN38幾乎不溶于水（11～38 μg/ml），不溶解在大多數藥用溶劑和油中，因此直接制成液體制劑受到限制。大多數文獻報道在SN38的C-10和C-20位置進行化學結構修飾，可以改善其溶解性。某些SN38前藥的納米制劑已經被研究用于改善給藥至癌細胞和組織，因此可以利用高通透性和滯留（EPR）效應優(yōu)先將藥物引導至腫瘤組織。在改善SN38溶解性的同時，還應注意相關藥物的毒副作用。

7-乙基-10-羥基喜樹堿；前藥；溶解性；研究進展

喜樹堿（CPT）是一個具有五環(huán)骨架的藥物，其組成為1個（3，4-β）喹啉基團（A、B環(huán)）、1個氮茚（C、D環(huán)）和1個α-羥基-δ-內酯環(huán)（E環(huán)），具有1個手性碳原子C-20。CPT是抑制DNA拓撲異構酶1（TOP1）成熟的抗腫瘤藥[1]。20α-羥基以及內酯環(huán)（E）和吡啶酮組（D）是抑制拓撲異構酶活性所必需的基團[2]。在C-9和C-10適當取代的類似物大多數具有增強藥效的作用[3]。在所有CPT類似物中，7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）作為最具代表的一個活性類似物，是一種半合成的天然抗癌生物堿喜樹堿類似物。羥基在C-10位置，乙基在C-7位置，這有利于提高SN38在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，與其他的CPT類似物相比可以提高其藥效[2]。SN38目前已經作為一種有效的抗癌藥物而備受關注，其利用疏解超螺旋DNA的雙螺旋結構和促進DNA的復制來調節(jié)DNA的拓撲結構，進而抑制TOP的合成。其通過形成三元復合物與DNA和TOP1在酪氨酸存在下發(fā)揮其治療作用[4]，結果，DNA復制失敗，導致細胞死亡。納米顆粒具有長時間循環(huán)的優(yōu)點，有能力通過高通透性和滯留（EPR）效應在腫瘤組織積累。使用低劑量的納米制劑，通過EPR效應能達到更高療效、減少副作用。

筆者以“SN38”“Polymer”“7-ethyl-10-hydroxycamptothecin”“7-乙基-10-羥基喜樹堿”“前藥”等為關鍵詞，組合查詢1998年1月－2015年6月在SciFinder、中國知網、萬方、維普、浙江省高校數字圖書館中關于SN38前藥及其新劑型的相關文獻。結果，共查詢到相關文獻80余篇，其中有效文獻38篇?，F對SN38的特點、結構改造、制劑研究、研究前景和方向進行綜述，以期為合成新穎結構的SN38前藥及其新劑型研究提供參考。

1　SN38的特點

SN38的摩爾質量為392.4 g/mol，在25下，電離常數（pKa）為2.01，分配系數（lgP）為2.65[5]，幾乎不溶于水（11～38 μg/ ml），不溶解在大多數藥用溶劑和油中[6]，因此直接制成液體制劑受到限制。經過一系列的溶解測試發(fā)現，SN38能溶解在0.5%（m/m）的二甲基亞砜、甲酸和二乙二醇單乙基醚中[6]；還能溶解在0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液中，這表明SN38的開環(huán)形式是水溶性的。對CPT進行研究，發(fā)現SN38的內酯環(huán)是可逆的水解。處于C-20手性碳原子上的α-羥基促進了內酯環(huán)（E）的水解，并且生理環(huán)境pH 7.4是最有利于打開內酯的條件；SN38的內酯環(huán)在pH≤4.5時穩(wěn)定，在pH＞9.0時則完全水解形成羧酸鹽形式[5]。在pH為6.7時，這兩種形式是平衡的。由于開環(huán)的SN38羧酸鹽不具有治療效果，所以在生理環(huán)境（pH 7.4）下藥物是否穩(wěn)定是決定SN38治療效果的一個重要因素。SN38在pH 7.4、溫度37的生理液中，同時存在內酯形式和開環(huán)的羧酸鹽形式。內酯形式大多與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合，并且主要分布于肝、腎和小腸中[7]。在肝臟中，SN38通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A（UGT1A）代謝并轉化成水溶性的非活性代謝物——SN38葡萄糖醛酸（SN38G）。SN38經歷肝腸循環(huán)，在少數的血漿濃度-時間分布的報告中出現反彈峰。在肝臟中，膜轉運蛋白從血漿進入肝細胞攝取SN38。SN38和SN38G通過三磷酸腺苷結合盒（ABC）轉運至膽道，接著消除進入腸道[8]。在腸道內，通過菌群分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶可將SN38G再生為SN38，過量的SN38存在于腸道內會引起晚期衰弱性腹瀉[9-10]。一小部分SN38G也可以通過腎臟排泄消除。SN38從血液中消除半衰期為10～209h[11-12]。CPT（A）、CPT-11（B）、SN38內酯（C）、SN38羧酸酯（D）的結構式與相互關系見圖1。

圖1　CPT（A）、CPT-11（B）、SN38內酯（C）、SN38羧酸酯（D）的結構式與相互關系

鑒于SN38難以溶解，得到的藥理數據僅是SN38的水溶性前藥伊立替康（CPT-11）給藥后的數據。CPT-11由羧酸酯酶主要在肝臟中轉化為更多的活性代謝物SN38[13-14]，藥效為SN38的1/1 000～1/100。CPT-11靜脈或口服給藥后，CPT-11和SN38的內酯或羧酸鹽形式都可檢測到。但僅有少部分的CPT-11轉化為SN38，并且在不同患者間差別很大。CPT-11或SN38治療最常見的劑量限制性毒性（DLT）為遲發(fā)性腹瀉和骨髓抑制；約35%的治療患者出現3～4級腹瀉，14%～47%出現3～4級中性粒細胞減少[3]。結果顯示，在肝臟中SN38經過葡萄糖醛酸化的代謝程度直接影響腹瀉程度。經過代謝轉換為水溶性衍生物SN38G的速率取決于尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶1A1（UGT1A1）基因多態(tài)性，并且不同患者之間差別很大[8，15]。由于SN38代謝有限，使得UGT1A1*28等位基因具有使中性粒細胞減少的高風險[8]。目前已經報道了各種關于提高SN38藥效的研究報告，通過提高其水溶性或者在藥物溶劑中的溶解度，穩(wěn)定其內酯結構，降低SN38相關療法的DLT。SN38（A）在肝臟中通過UGT1A1介導代謝得到SN38G（B）的結構圖見圖2。

圖2　SN38（A）在肝臟中通過UGT1A1介導代謝得到SN38G（B）的結構圖

2　結構改造和制劑研究

SN38的前藥通常在SN38 C-10和C-20的位置進行修飾，且部分前藥已進入臨床前或臨床試驗的不同階段，SN38的前藥可分為親水性前藥、親脂性前藥和兩親性前藥。SN38前藥的一般結構式見圖3，進入臨床階段的SN38前藥見表1。

圖3　SN38前藥的一般結構式

表1　進入臨床階段的SN38前藥

2.1親水性SN38前藥

為了能使SN38以溶液的形式給藥，增加其溶解度是最常用的方法。一般可以選擇可降解的水溶性高分子聚乙二醇（PEG）來修飾，修飾的位點為內酯環(huán)上C-20的羥基。PEG的修飾可避免藥物被網狀內皮系統吞噬，延長藥物在體內的循環(huán)時間；PEG產生的空間位阻，可提高內酯環(huán)的穩(wěn)定性；另外，PEG可提高藥物的水溶性及腫瘤組織的被動聚集效應，增強藥物的療效[26]。CPT-11在體內經肝羧酸酯酶作用釋放其活性藥物SN38從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但是由于CPT-11體內酶轉化率低、個體間藥動學性質不確定，導致其抗腫瘤活性存在較大的個體差異，又由于乙酰膽堿酯酶的抑制作用而引發(fā)毒副作用[27]。為了克服這些不足，專家設計了一系列親水性SN38前藥[27]：以線性氨基酸為連接子，氨基酸N端通過氨基甲酸酯鍵與SN38的C10相連，并選擇生物相容性好的N-甲基哌嗪通過酰胺鍵與氨基酸分子C端相連，利用N-甲基哌嗪結構中氮原子的堿性與鹽酸（HCl）成鹽以提高水溶性。親水性SN38前藥一般結構式見圖4。常見的親水性SN38前藥（a～k）見表2。

圖4　親水性SN38前藥一般結構式

表2　常見的親水性SN38前藥（a～k）

CPT-11是通過肝羧酸酯酶介導的水解，將其轉化為SN38；而DTS-108與這種限制性的治療效果相反。DTS-108是高水溶性（＞500 ng/ml）共軛物，它是SN38通過酯鍵與人的陽離子寡肽耦合得到的[28]。酯鍵允許在血漿中通過循環(huán)酯酶快速高效地釋放，SN38的非肝特異性釋放也有益于降低肝臟中SN38的葡萄糖醛酸。給犬iv DTS-108（20 mg/kg）或CPT-11（30 mg/kg）后，DTS-108濃度比CPT-11下降得更迅速；DTS-108給藥后，SN38的藥-時曲線下面積（AUC）比CPT-11高264倍。Ⅰ期臨床試驗顯示，使用DTS-108治療的患者，劑量限制腹瀉消失了，而中性粒細胞減少和輸液反應（瘙癢性蕁麻疹）與DTS-108的DLT有關。DTS-108的最大耐受劑量（MTD）高達416 mg/m2，并且與CPT-11推薦劑量（RD）350 mg/m2相比，其RD為313 mg/m2[16]。此外，合成一系列C-10羥基位被含氮雜環(huán)取代的SN38衍生物，具有改進水溶解度的作用[21]。這些衍生物在體外顯示與CPT-11具有相似的藥效，但是需要在動物模型中進一步驗證[29]。

大分子和納米顆粒經過循環(huán)系統在腫瘤部位的積累是眾所周知的現象，稱為EPR效應[30]。EPR效應可被用于減少所需的總劑量，以實現等同的治療效果，因此具有很大的潛力以克服與SN38治療相關的當前毒性。SN38已經與親水性聚合物如PEG化納米石墨烯氧化物共價結合，以提高水的溶解度以及通過EPR效應提高腫瘤選擇性[18]。

除了通過EPR效應來提高SN38的腫瘤選擇性，癌細胞表面的特異性受體或配體也被用作靶向部分以增強SN38在腫瘤的積累。例如，癌胚抗原相關細胞黏附分子5（CEACAM5）在固體腫瘤表面過度表達；單克隆抗體（mAb）、拉貝珠單抗（hMN14）對CEACAM5有特定的選擇性。幾種雙官能團SN38前藥（即hMN14-CL2-SN38），也稱為抗體-藥物偶聯物（ADC），其合成在C-20位置和短鏈PEG上利用了不同的交聯劑[31]。在體外細胞結合以及其結合物的細胞毒性研究顯示，游離的mAb以及其結合物比游離的SN38更具細胞毒性。Govindan SV等[32]在裸鼠人結腸癌（LS174T）和肺轉移模型的臨床前研究中發(fā)現，當使用hMN14-CL2-SN38或hMN14-CL2-SN38（Et）治療時，相比于對照組和33倍高累積量的CPT-11，存活時間顯著延長。對CEACAM5雌性動物使用hMN14-CL2-SN38是無效的，而對雄性動物卻可以100%存活，這證明了藥物對腫瘤細胞的特異性靶向作用。最近，Cardillo TM、Sharkey RM等[33-34]也評估了一些類似的結構，如SN38結合到滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（Trop-2）特異性抗體、依帕珠單抗（Vmab，抗CD22）和維妥珠單抗（抗CD20），結果表明快速內化特性可增強藥物的活性。ADC的成功取決于SN38和抗體以及該抗體對腫瘤的選擇性之間的結合化學。但是，若要更透徹地了解SN38釋放模式的影響、抗體內化的過程以及藥物通過細胞膜的療效和毒性，需要確定這些偶聯物的有效劑量和安全劑量。mAb和SN38偶聯物結構式見圖5。

圖5　mAb和SN38偶聯物結構式

在腫瘤和利用酶促活性的環(huán)境下，提出了兩種靶向治療的方式。例如，腫瘤相關的血管過度表達整合素αvβ3，它可以被包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）的環(huán)狀五肽所識別[20]，這種識別是通過吲哚醌的結構與SN38相連。吲哚醌在心肌黃酶（DTD）的存在下會裂解，允許酶定向生物還原藥物傳送至某些升高的DTD水平腫瘤細胞。對人宮頸癌KB細胞系列的初步研究表明，在生物還原條件下約50%～70%會受到增長的抑制，而前藥在缺乏DTD的情況下，無毒顆粒粒徑可達300 nm。

第二種報道中利用糖苷酶（如β-D-葡萄糖醛酸酶）在腫瘤細胞中的豐度。其通常存在于非常低濃度的血液循環(huán)中，并且主要可以在腫瘤中從SN38切割葡萄糖醛酸基團[19]。為了證明這個概念，合成了SN38G。對HT-29癌細胞的細胞毒性研究表明，SN38G與母體藥物相比，在缺失β-D-葡萄糖醛酸酶的情況下，毒性降低了70倍，而藥效在β-D-葡萄糖醛酸酶的存在下完全恢復。這表明相比于SN38，其增加了腫瘤特異性。進一步的研究需要了解這種前體藥物的有效性和毒性以及合適的給藥方式，如通過細菌菌群在腸道分泌β-D-葡萄糖醛酸酶可在腸道內將SN38G轉化為SN38。

2.2親脂性SN38前藥

通過前體藥物制劑增加SN38的脂溶性，具有改善脂質制劑載藥量、水解后維持內酯形式、提高母體藥物通過細胞膜滲透性等優(yōu)點。

例如，Lundberg BB[23]通過在SN38的C10位置結合油酸合成了SN38-油酸。相比于SN38，SN38-油酸在三酰甘油中的溶解度提高了3.6倍；SN38-油酸在脂質體或脂質乳劑中比SN38高出5～7.5倍的摻入率。在脂質體或脂質乳劑中進行抗T-47D和Caco-2細胞系的細胞活力研究表明，SN38-油酸半數抑制濃度（IC50）值約為1～3 μmol/L，這類似于SN38在二甲基亞砜-乙醇溶液中給藥，證實了細胞毒性的保護。熒光顯微鏡觀察結果表明，脂質體的SN38-油酸積累在細胞間，而游離的SN38積累在細胞內。由于使用親脂性前藥會增強腫瘤細胞的吸收，因此對多重抗藥性的癌癥是有益的。Val通過酯鍵連接到SN38 C-20位置（圖6B）生成Val-SN38[24]。Val-SN38改善了細胞內的積累，其在MCF-7細胞的積累量是SN38的5倍，從而不會引起顯著的多藥耐藥性[35]。目前認為是通過各種氨基酸轉運增強攝取而改善Val-SN38的積累。但是前藥的穩(wěn)定性差并且容易在磷酸鹽緩沖溶液（PBS溶液）、MCF-7細胞系和血漿中轉化為非活性羧酸鹽。因此，前藥的進一步優(yōu)化，以更好地控制將其轉化為羧酸鹽形式的轉化率，可得到更有效的前藥；另外，前藥可以摻入脂質制劑，以穩(wěn)定其內酯形式。SN38-油酸（A）、Val-SN38（B）的結構式見圖6。

圖6　SN38-油酸（A）、Val-SN38（B）的結構式

SN2310是一種SN38的新型親脂性前藥，是由α-生育酚與SN38通過琥珀酸鹽連接在C-10位置上酯化而成[15，36]。SN2310能在油中提高它的溶解性，允許可注射油包水納米乳液制劑以10 mg/ml摻入SN2310。Marier JF等[15]在對小鼠、大鼠、犬和猴進行SN2310乳液的臨床前研究中發(fā)現，與CPT-11相比，改善曝光和延長SN38的消除半衰期，可以減少其劑量限制性腹瀉。25 mg/m2SN2310注射乳劑的MTD約為CPT-11（750 mg/m2）MTD的3%。25 mg/m2劑量的SN2310乳劑相比于125 mg/m2劑量的CPT-11治療，具有類似的暴露水平。此外，SN2310乳劑的平均cmax和t1/2分別比CPT-11高3.6倍和20倍。SN38的濃度峰值出現在SN2310乳劑靜脈滴注結束時，這表明SN2310在血漿和肝臟中快速轉化為SN38。但是，目前這些研究還不確定的是，在SN2310注射后延長SN38的暴露時間，是跟乳劑有關，還是與SN38以親脂性前藥的形式給藥有關。親脂性SN38前藥SN2310的結構式見圖7。

圖7　親脂性SN38前藥SN2310的結構式

2.3兩親性SN38前藥

兩親性SN38前藥由于其兩親性質，能在水溶液環(huán)境中形成膠束。在水溶液中將SN38與親水性聚合物結合以形成膠束，或者利用膠束載體遞送SN38，這兩種方法都用來增加水溶性，在pH誘導和/或酶水解情況下保護藥物，在生理環(huán)境下延長藥物循環(huán)時間，并且通過EPR效應增加在腫瘤部位的積累[37]。

將小分子質量的OEG結合在SN38的C20位置，以形成類似表面活性劑的兩親性前藥——OEG-SN38[25]。干燥的OEGSN38中SN38的載藥量為36%（m/m），并且水化后膠束粒徑為28 nm。該制劑在PBS溶液中穩(wěn)定存在35 h（4.71%釋放）。OEG-SN38的細胞毒性是CPT-11的11～200倍。在體內，對Bcap37人乳腺癌異種移植的裸鼠給藥OEG-SN38，與相同劑量（相當于10 mg/kg的SN38）的CPT-11表現出類似的腫瘤生長抑制效果。另外，也可以在C-10位的酚羥基上引入酯鍵，并同時引入OEG，從而獲得具有兩親性結構的SN38前藥分子，后者在水中能形成外層為OEG、內層為SN38的納米藥物，從而避免了SN38與水分子直接接觸。

NK012代表另一種SN38膠束形成前藥。SN38與PEG和聚谷氨酸（PGlu）的兩親性嵌段共聚物中的PGlu結合，形成PEG-PGlu（SN38），其中谷氨酸與SN38通過苯基酯鍵結合[7]。前體藥物在水溶液中組裝成膠束（NK012），其平均粒徑為20 nm。凍干的NK012制劑含有20%（m/m）的SN38，在5%的葡萄糖溶液中穩(wěn)定存在48 h（97%）。PEG-PGlu（SN38）聚合物的苯基酯鍵在血漿（存在或不存在水解酶）中水解并釋放出SN38[11]。對HT-29人大腸癌異種移植的小鼠進行體內研究顯示，當使用NK012（30 mg/kg）時，血漿中SN38的AUC比使用CPT-11（66.7 mg/kg）高14倍，這可能與NK012具有更長的循環(huán)時間和EPR效應，并且可以維持SN38在血液中的有效濃度有關[11]。對小鼠肝臟轉移140 d的體內研究表明，使用NK012（30 mg/kg）、CPT-11（66.7 mg/kg）和對照組的存活率分別為100%、0、0[38]，這證明了在小鼠模型中NK012的有效性和安全性。

3　結語

SN38代表最活躍的CPT類似物。由于各種化學和藥理學的限制，在市場上，它只能以CPT-11注射劑的形式獲得。雖然CPT-11完全批準用于各種癌癥的治療，但是只有一小部分的注射CPT-11轉化為活性的母體藥物SN38，同時關于CPT-11的各種副作用也有報道。因此，有必要改善SN38的化學結構來達到更有效、更安全的治療效果。目前的前藥嘗試克服了SN38溶解度差的缺點，涉及到用高度水溶性基團對C-10進行改性，以提高它的水溶性；或者用脂溶性基團，使其能進入基于脂質的載體；同時，對C-20進行改性，以穩(wěn)定SN38的內酯環(huán)。進一步的研究可以對SN38進行結構修飾，改善其溶解性，將其制成納米制劑等，增強其腫瘤靶向性。在提高藥效的同時，還應注意降低毒副作用，這將有助于更好地發(fā)揮SN38的抗腫瘤作用。

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（編輯：余慶華）

R944

A

1001-0408（2016）28-4005-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.28.36

浙江省自然科學基金資助項目（No.LY15B060008）

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：0571-85070383。E-mail：2272446801@qq.com

高級工程師，博士。研究方向：藥物制劑。電話：0571-85070383。E-mail：jcj312@163.com

（2015-12-31

2016-04-20）