王利玲　吳強(qiáng)鵬　程黎

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肺纖維化合并肺氣腫綜合征的病理特征及影響因素分析

王利玲吳強(qiáng)鵬程黎

目的探討肺纖維化合并肺氣腫(CPFE)綜合征的病理特征，并對其影響因素進(jìn)行分析，為研究提供依據(jù)。方法選擇診斷為存在肺氣腫的慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的患者120例作為觀察對象，根據(jù)其是否合并肺纖維化分為CPFE組與COPD組，采用回顧性方法記錄相關(guān)信息。對患者的血氧飽和度及肺功能：肺活量(VC)、殘氣量/肺總量(RV/TCL)、通氣/血流比值(V/Q)等進(jìn)行分析，同時行肺組織病理學(xué)檢查。記錄基本信息：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、吸煙量(包/d)、高血壓病史、糖尿病史、慢性腎臟疾病、反流性食管炎等，同時記錄高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)等。篩選出CPFE發(fā)生的相關(guān)因素，應(yīng)用logistic回歸分析進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果CPFE組患者VC、RV/TCL、V/Q及FEVl/FVC<70%例數(shù)均明顯低于COPD組患者，且血氧飽和度亦比COPD組患者低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。20例CPFE組患者具有不同程度的肺間質(zhì)纖維化，以Ⅲ型膠原纖維為主，主要發(fā)生于支氣管分支，以Ⅵ級以下的支氣管分支最常見，5例患者累及呼吸性細(xì)支氣管和肺泡壁；有6例患者出現(xiàn)肺上葉中心型肺氣腫或肺大泡，肺下葉表現(xiàn)為間質(zhì)性肺纖維化；3例患者在肺氣腫后期可見肺間質(zhì)纖維化改變逐漸取代肺氣腫的固有變化。CPFE組患者吸煙史、吸煙量、慢性腎臟疾病及反流性食管炎均明顯高于COPD組患者(P<0.05)。吸煙史、吸煙量及反流性食管炎是CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。結(jié)論CPFE綜合征表現(xiàn)為肺容積相對正常而彌散功能顯著下降，吸煙、吸煙量及反流性食管炎是其發(fā)生的獨立危險因素，在臨床實際中需要對CPFE綜合征引起重視。

肺纖維化合并肺氣腫綜合征；病理；危險因素

臨床上肺纖維化主要是指當(dāng)肺間質(zhì)受損時，纖維母細(xì)胞通過分泌膠原蛋白修補(bǔ)肺間質(zhì)而造成肺纖維化[1]。肺氣腫指終末細(xì)支氣管的彈性減退，進(jìn)而出現(xiàn)充氣及肺容積的增加。一般而言肺氣腫診斷需要排除肺纖維化。但Okazaki等[2]以胸部高分辨率CT(HRCT)為基礎(chǔ)，提出了肺纖維化合并肺氣腫(CPFE)綜合征的概念，并認(rèn)為CPFE綜合征是一種獨立的疾病。由于CPFE綜合征與既往知識存在差異，因此臨床上對該病的報道筆者所見較少。陳昊等[3]對CPFE綜合征的臨床特點進(jìn)行分析，但對其病理特征及影響因素未行進(jìn)一步分析。本研究探討CPFE綜合征的病理特征，并對其影響因素進(jìn)行分析，為研究提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2010年1月至2015年3月攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院診斷為存在肺氣腫的慢性阻塞性肺病(COPD)的120例高齡患者作為觀察對象，其中男73例，女47例;年齡60～89歲，平均年齡(69.6±6.5)歲?；颊呔煌潭瓤人?、咳痰、氣促、喘息及反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染表現(xiàn)。合并有肺纖維化20例患者為CPFE組，其中男13例，女7例;年齡60～88歲，平均年齡(70±6)歲。未合并肺纖維化100例患者為COPD組，其中男60例，女40例;年齡62～89歲，平均年齡(70±6)歲。2組患者的性別比、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD診斷[4]：既往吸煙等高危因素史，咳嗽、咳痰，吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC<70%及FEV1<80%預(yù)計值確定為不完全可逆性氣流受限；無咳嗽、咳痰癥狀，僅在肺功能檢查時FEV1/FVC<70%，而FEV1≥80%預(yù)計值，在除外其他疾病后，診斷為COPD。②肺氣腫診斷[5]：HRCT顯示胸腔前后徑增大，肺部存在以上肺野為主的邊界清晰的無壁的低密度灶，或者直徑>1 cm的肺大泡。③肺纖維化診斷[6]：HRCT顯示肺組織結(jié)構(gòu)破壞，網(wǎng)狀陰影或磨玻璃影。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)締組織病相關(guān)的肺部疾病，Wegener肉芽腫，惡性腫瘤，心功能不全，出血性疾病等。

1.3研究方法入院后均積極完善相關(guān)檢查，所有患者均行胸部HRCT檢查。給予相應(yīng)的對癥支持治療措施。對患者的血氧飽和度及肺功能：肺活量(VC)、殘氣量/肺總量(RV/TCL)、通氣/血流比值(V/Q)等進(jìn)行分析，同時行肺組織病理學(xué)檢查。記錄基本信息：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、吸煙量(包/d)、高血壓病史、糖尿病史、慢性腎臟疾病、反流性食管炎等，同時記錄高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)等。篩選出CPFE發(fā)生的相關(guān)因素，應(yīng)用logistic回歸分析進(jìn)行多因素回歸分析。

2　結(jié)果

2.12組患者肺功能比較CPFE組患者VC、RV/TCL、V/Q及FEVl/FVC<70%比例均明顯低于COPD組患者，且血氧飽和度亦比COPD組患者低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者肺功能比較

2.22組病理特征分析CPFE組患者具有不同程度的肺間質(zhì)纖維化，以Ⅲ型膠原纖維為主，主要發(fā)生于支氣管分支，以Ⅵ級以下的支氣管分支最常見，5例患者累及呼吸性細(xì)支氣管和肺泡壁；有6例患者出現(xiàn)肺上葉中心型肺氣腫或肺大泡，肺下葉表現(xiàn)為間質(zhì)性肺纖維化；3例患者在肺氣腫后期可見肺間質(zhì)纖維化改變逐漸取代肺氣腫的固有變化。100例COPD組患者僅表現(xiàn)為不同程度肺氣腫或肺大泡，部分患者可見肺泡壁的斷裂，肺泡毛細(xì)血管破壞，毛細(xì)血管受肺泡膨脹的擠壓而退化。

2.3CPFE綜合征發(fā)生的單因素分析CPFE綜合征發(fā)生的單因素分析結(jié)果顯示：CPFE組患者吸煙史、吸煙量、慢性腎臟疾病及反流性食管炎均明顯高于COPD組患者，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　CPFE綜合征發(fā)生的單因素分析

2.4CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素分析CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素分析結(jié)果表明：吸煙史、吸煙量及反流性食管炎是CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3　CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素分析

3　討論

研究證實，CPFE綜合征患者由于存在肺氣腫與肺纖維化，因此引起肺組織存在通氣功能與換氣功能雙重障礙，其臨床表現(xiàn)明顯不同于COPD或單純肺纖維化，可以表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染癥狀以及日益嚴(yán)重的胸憋、氣促、呼吸困難，部分患者可合并有肺動脈高壓[7,8]。

本研究分析120例存在肺氣腫的COPD患者發(fā)現(xiàn)，20例該類患者合并有肺纖維化，發(fā)生率為16.7%?？梢奀PFE綜合征患者并不少見。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，胸部HRCT的廣泛應(yīng)用，其更容易協(xié)助CPFE綜合征的診斷，胸部HRCT主要表現(xiàn)為上肺野肺氣腫表現(xiàn)，同時合并有下肺野的纖維化樣改變[9]。本研究20例CPFE組患者具有不同程度的肺間質(zhì)纖維化，以Ⅲ型膠原纖維為主，主要發(fā)生于支氣管分支，以Ⅵ級以下的支氣管分支最常見，5例患者累及呼吸性細(xì)支氣管和肺泡壁；有6例患者出現(xiàn)肺上葉中心型肺氣腫或肺大泡，肺下葉表現(xiàn)為間質(zhì)性肺纖維化；3例患者在肺氣腫后期可見肺間質(zhì)纖維化改變逐漸取代肺氣腫的固有變化。Aurie等[10]通過對41例COPD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，有12例患者存在肺間質(zhì)及肺泡的纖維化，分析其原因為由于COPD病程的延長，長期反復(fù)的感染病史，使病變進(jìn)一步發(fā)展到肺組織深部，肺組織為修復(fù)炎性損傷，造成纖維化的發(fā)生。

本研究對肺功能進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)CPFE組患者VC、RV/TCL、V/Q及FEV1/FVC<70%例數(shù)均明顯低于COPD組患者，且血氧飽和度亦比COPD組患者低?？梢奀PFE綜合征肺功能可以表現(xiàn)為肺容積相對正常而彌散功能顯著下降。分析認(rèn)為其可能是由于肺氣腫引起的過度充氣抵消了肺纖維化引起的肺容積下降，因此表現(xiàn)為肺容積相對正常；但兩者均對肺的彌散功能有影響，通過疊加作用進(jìn)一步降低了彌散功能[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，有22%的單純彌散功能下降患者同時存在肺氣腫與肺纖維化[12]，因此當(dāng)患者出現(xiàn)單純的肺組織彌散功能下降時，需要考慮CPFE綜合征。

本研究進(jìn)一步分析CPFE綜合征發(fā)生的單因素發(fā)現(xiàn)，CPFE組患者吸煙史、吸煙量、慢性腎臟疾病及反流性食管炎均明顯高于COPD組患者；校正相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)吸煙史、吸煙量及反流性食管炎是CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素。吸煙已被證實是肺纖維化發(fā)生的高危因素，吸煙者出現(xiàn)肺纖維化的風(fēng)險是不吸煙者的5倍多[13]。同時吸煙可以引起支氣管炎癥，長期吸煙或吸煙量較大可以引起管腔狹窄，甚至發(fā)生阻塞，進(jìn)而使進(jìn)入肺泡的空氣不能有效排除，滯留肺泡中引起壓力增加，最終引起肺泡擴(kuò)張、破裂[14,15]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙吐出的煙霧有趨化中性粒細(xì)胞的作用，進(jìn)而激活蛋白酶，促進(jìn)彈性蛋白的降解，在肺組織發(fā)生炎性反應(yīng)引起肺氣腫的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步破壞肺組織，此時肺組織為修復(fù)損傷需要大量分泌膠原與細(xì)胞外基質(zhì)，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化[16,17]。研究發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎可以引起反復(fù)的微量吸入，進(jìn)而對肺組織產(chǎn)生反復(fù)的刺激損傷，增加了肺組織發(fā)生纖維化的風(fēng)險[18]。Ando等[19]通過動物實驗認(rèn)為肺組織是糖尿病的靶器官，與正常小鼠相比，糖尿病小鼠更容易發(fā)生肺泡壁的增厚及間質(zhì)的增寬，進(jìn)而肺纖維化風(fēng)險增加。但本研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病是CPFE綜合征發(fā)生的獨立危險因素。分析認(rèn)為可能與研究對象不同有關(guān)，該研究為動物實驗，本研究為病例對照研究。

1Dierksen GA,Skehan ME,Khan MA,et al.Spatial telation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy.Ann Neurof,2010,68:545-548.

2Okazaki S,Sakaguchi M,Hyun B,et al.Cerebral microbleeds predict impending intracranial hemorrhage in infective endocarditis.Cerebrovasc Dis,2011,32:483-488.

3陳昊,陳碧,劉平莉,等.慢性阻塞性肺疾病合并肺纖維化的臨床特征分析.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,33:187-190.

4彭敏,蔡豐,田欣倫,等.肺纖維化合并肺氣腫綜合征八例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33: 515-518.

5Poels MM,Ikram MA,Vander-Lugt A,et al.Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function:the rotterdam scan study.Neurology,2012,78:326-333.

6陸芳,葛虓俊,滑炎卿.肺纖維化合并肺氣腫的臨床和影像學(xué)研究進(jìn)展.中華臨床醫(yī)師雜志,2013,14: 6618-6620.

7Appelman AP,Vincken KL,van der Graadf Y,et al.White matter lesions and lacunar infarcts are independently and differently associated with brain atrophy: the SMART MR study.Cerebmvasc Dis,2010,29: 28-35.

8Jankowich MD,Rounds S.Combined pulmonary fibrosis and emphysema alters physiology but has similar mortality to pulmonary fibrosis without emphysema.Lung,2010,188:365-373.

9張志直,張永海,何曉芬,等.高海拔地區(qū)肺間質(zhì)疾病合并肺纖維化的HRCT表現(xiàn)及其臨床特點分析.實用放射學(xué)雜志,2013,29:1578-1581,1592.

10Aurie IE,Bomstien NM,Berenyi E,et al.Ciinical,radiological and pathological correlates of leukoaziosis.Acta Neurol Scand,2010,13:1600-1604.

11Smilh EE.Leukoaraiosis and stroke. Stroke,2010,41: 139-143.

12王曉蓮,吳劍卿,鄒春英,等.老年肺纖維化合并肺氣腫綜合征的臨床特點.江蘇醫(yī)藥,2013,39:2610-2611.

13Werring DJ,Gregoire SM,Cipolotti L.Cerebral microbleeds and vascular cognitive impairment.J Neurol Sci,2010,299:131-135.

14馬江偉,李振華,許慧,等.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并肺氣腫與未合并肺氣腫患者的臨床對比研究. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36: 173-176.

15孫健,沈巨信,余月芳.肺纖維化合并肺氣腫綜合征3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).國際呼吸雜志,2012,32:891-895.

16Nunes H,Monnet I,Kannengiesser C,et al.Is telomeropathy the explanation for combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome:report of a family with TERT mutation.Am J Respir Crit Care Med,2014,189: 753-754.

17Casali L,Carratù P,Sofia M.Clinical variability of respiratory pulmonary hypertension: implications for diagnosis and management.Multidiscip Respir Med,2013,8:72.

18Nagata N,Watanabe K,Yoshimi M,et al.Combined unclassifiable interstitial pneumonia and emphysema:a report of two cases.Intern Med,2013,52: 2337-2341.

19Ando K,Sekiya M,Tobino K,et al.Relationship between quantitative CT metrics and pulmonary function in combined pulmonary fibrosis and emphysema.Lung,2013,191: 585-591.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.029

項目來源：重慶市衛(wèi)生醫(yī)學(xué)科研計劃項目(編號：20142077)

617000四川省攀技花市，攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科(王利玲),內(nèi)分泌科(吳強(qiáng)鵬)；重慶市醫(yī)療急救中心呼吸科(程黎)

R 563.3

A

1002-7386(2016)21-3299-03

2016-03-09)