劉冬艷　殷培培　白志超　王晶　文穎　劉瑾

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黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果

劉冬艷殷培培白志超王晶文穎劉瑾

目的探討黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果。方法選取2014年3月至2015年6月收治的住院治療的100例接受含伊立替康方案化療患者。100例患者隨機分為蒙脫石散組和中西醫(yī)聯(lián)合組，每組50例。蒙脫石散組給予蒙脫石散，中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩湯+蒙脫石散，觀察化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級；化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間；患者化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率的差異。結(jié)果中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果確切，可有效預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時間，縮短腹瀉持續(xù)時間，值得推廣應(yīng)用。

黃芩方;蒙脫石散;伊立替康;化療后腹瀉;治療結(jié)果

伊立替康是一種特異性周期藥物，根據(jù)分類，屬于細胞毒類抗癌藥物中喜樹堿類，也是一種強效DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，作用于腹瀉S期，具有顯著的療效，同時對其他周期細胞也有抑制作用。DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑在臨床上的作用是促使DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ喪失活性，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，從而將DNA的復(fù)制過程阻斷，抑制其增殖。伊立替康目前多用于經(jīng)標(biāo)準化療方案治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和病情惡化的結(jié)腸直腸癌患者治療中，而在胃癌、卵巢癌等癌癥治療中也有一定效果，但其也存在較大的缺陷，可產(chǎn)生遲發(fā)性腹瀉，對藥物治療效果產(chǎn)生不良影響，不利于化療方案的開展，也對患者生命安全造成新的威脅[1]。因而，為了確保伊立替康化療方案的順利進行，保證化療效果，需加強對遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防。本研究對黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果進行分析，療效報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取中國人民解放軍第252醫(yī)院2014年3月至2015年6月收治的住院治療的100例接受含伊立替康方案化療患者。100例患者隨機分為蒙脫石散組和中西醫(yī)聯(lián)合組，每組50例。中西醫(yī)聯(lián)合組：男29例，女21例；年齡37～78歲，平均年齡(59.26±6.21)歲。體重42～82 kg，平均(63.13±10.26)kg；其中，直腸癌28例，結(jié)腸癌22例；KPS評分63～89分，平均(72.13±10.14)分；所有患者UICC分期均為Ⅳ期。蒙脫石散組：男27例，女23例；年齡35～77歲，平均年齡(59.89±6.13)歲；體重42～83 kg，平均(63.78±10.31)kg；其中直腸癌28例，結(jié)腸癌22例；KPS評分63～88分，平均(72.46±10.24)分；所有患者UICC分期均為Ⅳ期。2組患者在年齡、KPS評分、體重和癌癥、UICC分期的類型等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者對本次研究均知情且同意。

1.2納入與排除標(biāo)準

1.2.1納入標(biāo)準：①符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標(biāo)準，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診[2]，且KPS評分在60分以上；②均接受含伊立替康方案化療治療。

1.2.2排除標(biāo)準：①不符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標(biāo)準者；②KPS評分在60分及以下者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在功能性腸病、腸道感染性疾病、結(jié)腸造瘺術(shù)患者；⑤精神疾病者；⑥入組前1個月參加其他臨床試驗者。

1.3方法所有患者給予含伊立替康方案化療，其中，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注1 d；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注1 d、1 200 mg·m-2·d-1靜脈滴注2 d,1個化療周期為14 d，2個化療周期為1個療程。所有患者行含伊立替康方案化療治療過程中給予護肝、止吐和胃黏膜保護常規(guī)治療，若每次化療前腹瀉未緩解，則可延遲化療，必要時可中斷治療[3]。蒙脫石散組在化療前 1 d 開始給予蒙脫石散[博福-益普生(天津)制藥有限公司]，每次1包，3次/d。中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩方+蒙脫石散。其中，蒙脫石散的用法和用量跟蒙脫石散組一致，黃芩方方劑組成：黃芩20 g；大棗30 g；桔梗15 g;麥門冬(去心)15 g,當(dāng)歸15 g,大棗30 g；黃芩20 g；甘草和白芍藥各15 g，水煎煮后每天口服1劑，分3次溫服[4]。2組均在化療結(jié)束后停止用藥。

1.4觀察指標(biāo)、評價標(biāo)準(1)化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級；(2)化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間；(3)患者化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率的差異?；熛嚓P(guān)性腹瀉分級標(biāo)準：1級：與化療前相比，大便次數(shù)增加少于4次/d，排出物量增加較少；2級：大便次數(shù)跟化療前對比每天增加4～6次，排出物的量僅中度增加，但日常生活不受影響；3級：大便次數(shù)跟化療前對比每天≥7次，出現(xiàn)大便失禁現(xiàn)象，需24 h進行靜脈補液治療，排出物的量重度增加，日常生活受影響；4級：出現(xiàn)血液動力學(xué)衰竭等癥狀，生命安全受威脅；5級：死亡[5]。

2　結(jié)果

2.12組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級比較中西醫(yī)聯(lián)合組比蒙脫石散組化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級比較　n=50,例(%)

2.22組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生時間、持續(xù)時間比較中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短(P<0.05)。見表2。

2.32組患者化療其他并發(fā)癥發(fā)生率比較2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2　2組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生時間、持續(xù)時間比較　±s

表3　2組患者化療其他并發(fā)癥發(fā)生率比較　n=50,例(%)

3　討論

根據(jù)抗癌藥物分類，伊立替康為喜樹堿類抗癌藥物，是強效DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直癌的臨床治療，同時在肺癌、胃癌及卵巢癌的治療上也有很好的應(yīng)用。但是藥物會引起相關(guān)毒性-遲發(fā)性腹瀉，直接影響癌癥化療方案的執(zhí)行和實施，需給予高度重視。伊立替康拓撲異構(gòu)酶抑制劑，可導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引發(fā)腸道上皮細胞壞死、細胞凋亡等，也可導(dǎo)致隱窩發(fā)育不全或擴張，導(dǎo)致小腸損傷、形成偽膜、減少隱窩數(shù)量、促使絨毛萎縮等。伊立替康可導(dǎo)致腸道內(nèi)表皮吸收絨毛脫落，使得吸收、分泌細胞數(shù)量失衡，導(dǎo)致腸壁炎性細胞滲透性明顯增加，水電解質(zhì)大量分泌，從而引發(fā)腹瀉[6-8]。腹瀉后因內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，可導(dǎo)致大量混雜細菌繁衍，使得菌群失調(diào)，加重腹瀉癥狀，給患者帶來嚴重影響，不僅化療方案無法維持，還有可能威脅生命安全。蒙脫石散作為腸黏膜保護劑和吸附劑，抑制消化道內(nèi)病毒及其產(chǎn)生毒素作用顯著，同時也有固定的覆蓋消化道黏膜的能力，可通過與黏液糖蛋白相結(jié)合，避免攻擊因子攻擊屏障，起到良好的防御功能。但其單一用于預(yù)防伊立替康方案化療所致腹瀉效果并不理想[9-11]。

3.1遲發(fā)性腹瀉的內(nèi)涵及其發(fā)病機制在臨床診斷中，伊立替康誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉屬于化療相關(guān)腹瀉和(CID)，藥物使用24 h后患者出現(xiàn)的腹瀉，可導(dǎo)致患者虛脫、脫水、電解質(zhì)紊亂，以及血容量減少、休克，對患者生命安全構(gòu)成嚴重威脅?；颊甙l(fā)生遲發(fā)性腹瀉的表現(xiàn)有以下方面：(1)日大便次數(shù)超過化療前大便次數(shù)；(2)水樣大便、稀便或軟便；(3)頻繁腹痛、腹部脹氣或腹脹；(4)明顯的胃部疼痛；(5)患者感到虛弱、渾身乏力。根據(jù)腹瀉臨床分級標(biāo)準，分為0～5級。

近年來，在遲發(fā)性腹瀉研究方面，研究方向主要集中于兩方面，一個方面是代謝產(chǎn)物SN-38，一個方面是代謝產(chǎn)物UGT1A1[7]。在肝臟中，伊立替康轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-SN38，而其具有細胞毒效應(yīng)。其中，SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛轉(zhuǎn)換酶(UGT1A1)轉(zhuǎn)化為無活性SN-38。而在腸道內(nèi)，SN-38又被轉(zhuǎn)化為β-葡萄糖苷酸酶，這些物質(zhì)被腸道二次吸收后，會在腸道內(nèi)不斷積累。在腸道內(nèi)，SN-38濃度不斷增加，同時加上腸道內(nèi)上皮接觸時間延長，也是遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵誘發(fā)因素。在這種腸道環(huán)境內(nèi)腸結(jié)構(gòu)及功能均會發(fā)生改變，有利于不同種屬細菌大量滋生和繁衍，使得菌群失調(diào)誘發(fā)腹瀉。而NGT1A1為CPT-11活性產(chǎn)物的主要代謝酶，相關(guān)研究認為其所引發(fā)的不良反應(yīng)也與遲發(fā)性腹瀉有明顯的相關(guān)性。

3.2中醫(yī)對于遲發(fā)性腹瀉的認知分析伊立替康所誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉，在中醫(yī)理論中屬于“下利”范疇。在《內(nèi)經(jīng)》中，關(guān)于遲發(fā)性腹瀉有了全面而詳盡的敘述，比如“春傷于風(fēng)，夏生饗泄”，是指腹瀉的發(fā)生于季節(jié)、飲食起居存在著明顯的相關(guān)性。而《景岳全書》記載，腹瀉發(fā)生的原因根本在于脾胃問題，也就是病因在脾胃。同時，《醫(yī)宗金鑒》指出，腹瀉發(fā)生的原因在于濕盛?！夺t(yī)方集解》則指出：“久瀉皆由腎命火衰，不能傳責(zé)脾胃，故大補下焦元陽，使火盛土強，則能制水而不復(fù)妄行?！睂⒏篂a的原因歸結(jié)為瀉傷元氣，命門火衰，不能夠溫養(yǎng)脾土。根據(jù)上述分析，腹瀉發(fā)生的原因在于本虛標(biāo)實，以脾腎陽虛為主，濕邪偏盛為標(biāo)。

而祖國醫(yī)學(xué)認為，伊立替康方案化療所致腹瀉，應(yīng)納入“泄瀉”、“下利”范疇[12,13]，在傳統(tǒng)醫(yī)書《內(nèi)經(jīng)》中對泄瀉病機有詳細論述，認為風(fēng)、寒、濕、熱均可導(dǎo)致泄瀉的發(fā)生，且泄瀉的發(fā)生跟飲食、起居、發(fā)病的季節(jié)相關(guān)。有研究認為，泄瀉主病在于脾臟，以起居不時、飲食不節(jié)導(dǎo)致脾胃受傷，谷反為滯，精華無法輸化而泄瀉。也有研究認為泄瀉以濕盛為標(biāo)，以脾腎陽虛為本?！蹲⒔鈧摗逢P(guān)于黃芪湯的論述詳細，即“虛而不實者，苦以堅之，酸以收之，黃等，芍藥之苦酸以堅斂腸胃之氣;弱而不足者，甘以補之，甘草，大棗之甘以補固腸胃之弱?！秉S芪湯清熱止痢療效顯著，用于熱性泄瀉預(yù)防效果好[14]。在本方中，又加入了桔梗、麥門冬(去心) 、當(dāng)歸，以理氣健脾?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芩湯提取物PHY906對修復(fù)CPT -11所致腸道上皮細胞損傷效果良好，且有利于炎性細胞浸潤發(fā)生率的降低，證實黃芩湯有利于腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的改善，從而有效預(yù)防伊立替康方案化療后腹瀉的發(fā)生[15-18]。

3.3遲發(fā)性腹瀉的臨床防治分析《傷寒論》認為，半夏瀉心湯是預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的理想湯劑，“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”，因此可用于遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防。根據(jù)日本的相關(guān)報道，給予晚期非小細胞肺癌患者應(yīng)用半夏瀉心湯，對于預(yù)防由于伊立替康所誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉具有重要作用。研究納入的43例患者，可評價患者40例，給予觀察組20例患者半夏瀉心湯，對照組則給不予半夏瀉心湯，發(fā)現(xiàn)觀察組患者半夏瀉心湯腹瀉發(fā)生率較低，并且發(fā)生腹瀉的嚴重性較低。而在對照組，僅Ⅳ度腹瀉便有6例。同時，藥理實驗還證實，半夏瀉心湯能促進IL-15細胞因子表達，對于預(yù)防腸胃絨毛縮短及破壞有重要作用[1]。半夏瀉心湯中的黃岑，抑制腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶的作用較為理想。另外，半夏瀉心湯可提升前列腺素E2水平，增加結(jié)腸環(huán)氧合酶-2的濃度，對于降低腹瀉發(fā)生率有重要的作用。

而生姜瀉心湯，加強了化散水氣，具有止瀉的功能，且不會導(dǎo)致便秘。相關(guān)研究已經(jīng)證實，生姜瀉心湯預(yù)防由于伊立替康所致的遲發(fā)性腹瀉有重要作用，并且能夠有效保證腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性，降低腸黏膜損傷程度，對于降低遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生有重要作用和意義[2]。

在四君子湯的基礎(chǔ)上，參苓白術(shù)散加白扁豆、桔梗、山藥、蓮子、砂仁等名貴中藥熬制而成，在脾虛濕盛泄瀉的治療上，參苓白術(shù)散屬于常用方劑。通過動物模型來分析探討參苓白術(shù)散預(yù)防含伊立替康化療方案所引發(fā)大鼠遲發(fā)性腹瀉的療效，顯示中藥低、中和高劑量預(yù)防腹瀉的作用顯著，并可大幅降低腸黏膜損傷，以及減少促炎性細胞因子IL-6、TNF釋放。同時，參苓白術(shù)散也能通過調(diào)整機體免疫狀態(tài)來達到預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。

在黃芪湯療效上，《注解傷寒論》有著明確而細致的記載，即：“虛而不實者，苦以堅之，酸以收之，黃苓，芍藥之苦酸以堅斂腸胃之氣；弱而不足者，甘以補之，甘草，大棗之甘以補固腸胃之弱?！庇纱丝芍?，黃苓湯具有清熱止痢之功效，用于遲發(fā)性腹瀉預(yù)防可收顯著療效。有研究發(fā)現(xiàn)，給予44例結(jié)直腸患者含伊立替康方案化療后腹瀉預(yù)防，顯示觀察組黃苓湯聯(lián)合FOLFIRI方案，而對照組單純給予FOLFIRI方案預(yù)防，觀察組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[17]。

吳瓊等[19]在小鼠試驗研究顯示，黃芩湯服用后，小鼠空腸、回腸、盲腸和結(jié)腸損傷嚴重程度明顯低于非黃芩湯治療組，說明黃芩湯可減輕腸黏膜絨毛損傷，通過實驗研究證實黃等湯通過降低腸黏膜損傷程度、增加腸組織NO含量和減少PCNA表達，從而對CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉具有預(yù)防作用。

本研究中，蒙脫石散組給予蒙脫石散；中西醫(yī)聯(lián)合組給予黃芩方+蒙脫石散。結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合組相比于蒙脫石散組化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率更低，分級程度更低，化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時間、持續(xù)的時間更短，且2組化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率相似?？梢?，黃芩方+蒙脫石散聯(lián)合使用，不僅能夠增強局部腸道黏膜功能，而且也能夠提高消化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。因此，中西藥結(jié)合治療可收標(biāo)本兼治之效果，療效優(yōu)于單一用藥。

任延毅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌44例患者，均給予含伊立替康方案化療，探討其預(yù)防腹瀉的臨床效果，給予試驗組FOLFIRI方案，并于化療前給予黃芩湯，蒙脫石散組給予FOFIRI方案+空白對照，2組化療后發(fā)生腹瀉率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果跟我們的研究有相似性，其研究以空白作為對照，而我們的研究以蒙脫石散單獨用藥作為對照，結(jié)果均顯示黃芩方治療者對預(yù)防腹瀉的發(fā)生效果更好，證實了黃芩方預(yù)防伊立替康方案化療相關(guān)性腹瀉的肯定效果。

伊立替康在臨床上是治療癌癥的一線藥物，在臨床上已經(jīng)得到了普遍應(yīng)用，但是如何防治含伊立替康方案化療后腹瀉成為臨床研究的熱點。近年來，關(guān)于遲發(fā)性腹瀉預(yù)防的研究越來越多，成果也越來越多。在遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防上，中醫(yī)典籍有較多的記載，但是均沒有明確患者基因型，無法明確遲發(fā)性腹瀉中醫(yī)證型與UGT1A1是否有明確的相關(guān)性。由此可知，根據(jù)患者基因型科學(xué)合理確定中醫(yī)證型，為中醫(yī)辯證施治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，則是未來研究的基本方向。

綜上所述，黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果確切，兩者可共同發(fā)揮協(xié)同增效作用，強化預(yù)防效果，可有效預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時間，縮短腹瀉持續(xù)時間，值得推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.022

071000河北省保定市，中國人民解放軍第252醫(yī)院腫瘤科(劉冬艷、殷培培、白志超),超聲科(王晶、文穎)；河北大學(xué)附屬醫(yī)院(劉瑾)

劉瑾，071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院；E-mail：550121777@qq.com

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1002-7386(2016)21-3277-04

2016-03-25)