殷培培　劉冬艷　白志超　王晶　文穎　劉瑾

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蒙脫石散聯(lián)合黃芩方對(duì)化療后腹瀉的預(yù)防效果觀察

殷培培劉冬艷白志超王晶文穎劉瑾

目的探討蒙脫石散聯(lián)合黃芩方對(duì)化療后腹瀉的預(yù)防效果。方法收集接受伊立替康化療治療的消化道腫瘤患者120例，根據(jù)患者的住院號(hào)隨機(jī)分為2組，每組60例。對(duì)照組采用蒙脫石散治療，觀察組在蒙脫石散治療的基礎(chǔ)上給予黃芩方治療。對(duì)比2組患者的化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級(jí)以及化療相關(guān)性腹瀉發(fā)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和并發(fā)癥的發(fā)生率。結(jié)果相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級(jí)程度的對(duì)比中，觀察組患者明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時(shí)間以及持續(xù)的時(shí)間等指標(biāo)的對(duì)比中，觀察組患者低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者化療其他并發(fā)癥發(fā)生率的對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論采用黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對(duì)化療后腹瀉進(jìn)行預(yù)防，治療效果顯著，可以對(duì)化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生進(jìn)行有效的預(yù)防，使患者的腹瀉程度得到減輕，在使腹瀉發(fā)生時(shí)間延遲的同時(shí)還可以有效的縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間，該方法值得廣泛的應(yīng)用于臨床當(dāng)中，并推廣。

黃芩方；蒙脫石散；化療后腹瀉；治療結(jié)果

在細(xì)胞毒類抗癌藥物喜樹堿類藥物中包括伊立替康，該藥物屬于強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，屬于S期特異性周期藥物，同時(shí)該藥物可以抑制其他周期細(xì)胞[1-3]。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑在臨床上的作用是促使DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ喪失活性，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，從而將DNA的復(fù)制過程阻斷，抑制其增殖。伊立替康在臨床中主要用于晚期結(jié)腸癌和直腸癌的化療治療，但是在臨床中發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體的療效具有一定的差異，而該藥會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)腹瀉等不良反應(yīng)，因此，使該藥物在臨床中的應(yīng)用存在著一定的局限性[4-6]。因此，為了盡可能的發(fā)揮該藥物的治療作用，使化療效果得到提高，應(yīng)對(duì)其相應(yīng)的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防，提高其化療效果，打破該藥物的局限性，發(fā)揮其應(yīng)用價(jià)值。本研究對(duì)黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對(duì)含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果進(jìn)行研究，結(jié)果報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院2014年1月至2015年1月收治的消化道腫瘤患者120例，所有患者均在醫(yī)院接受含伊立替康方案化療治療，根據(jù)患者的住院號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組：男30例，女30例；年齡35～77歲，平均年齡(59±7)歲；體重42～83 kg，平均(62.28±11.11)kg；直腸癌患者33例，結(jié)腸癌患者27例；KPS評(píng)分63～88分，平均(72.35±10.19)分；UICC分期均為Ⅳ期。觀察組：男32例，女28例；年齡36～78歲，平均年齡(59.23±8.11)歲；體重43～82 kg，平均(63.02±10.25)kg；直腸癌患者30例，結(jié)腸癌患者30例；KPS評(píng)分62～87分，平均(71.23±9.98)分；UICC分期均為Ⅳ期。2組患者年齡、性別比、體重、UICC分期及KPS評(píng)分等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并采用病理學(xué)檢查進(jìn)行確診，患者的KPS評(píng)分>60分；患者均接受含伊立替康方案化療治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：排除不符合轉(zhuǎn)移性大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；排除KPS評(píng)分≤60分者；排除妊娠期或哺乳期者；排除伴有存在功能性腸病、腸道感染性疾病以及結(jié)腸造瘺術(shù)者；排除伴有精神疾病者。

1.3方法所有患者入院后給予含伊立替康方案化療，具體方法：采用180 mg/m2伊立替康靜脈滴注1 d；400 mg/m2亞葉酸鈣靜脈滴注1 d；400 mg/m2氟尿嘧啶靜脈滴注1 d、1 200 mg·m-2·d-1靜脈滴注2 d,14 d 為1個(gè)化療周期，1個(gè)療程為2個(gè)化療周期。2組患者在進(jìn)行化療治療的同時(shí)給予護(hù)肝、止吐和胃黏膜保護(hù)進(jìn)行常規(guī)治療，如果患者的腹瀉癥狀在每次化療前不能緩解，延遲化療，必要時(shí)應(yīng)使化療治療中斷。對(duì)照組采用蒙脫石散[生產(chǎn)企業(yè):博福-益普生(天津)制藥有限公司]治療，化療前1 d開始服用蒙脫石散進(jìn)行治療，每次1包，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩方治療，其蒙脫石散的用法和用量同對(duì)照組，黃芩方：黃芩20 g，大棗30 g，桔梗、麥門冬(去心)、當(dāng)歸、大棗、甘草、白芍各15 g；水煎服，每天1劑，分3次溫服。2組患者在化療結(jié)束后停止用藥。

1.4觀察指標(biāo)觀察2組患者的化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級(jí)和化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時(shí)間、持續(xù)的時(shí)間以及患者化療其他并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.5療效判定化療相關(guān)性腹瀉分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為5個(gè)維度，分別為1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)，5級(jí)。其中，與化療前對(duì)比患者的大便次數(shù)每天增加<4次，排出物的量略微增加，這時(shí)可判定為1級(jí)；當(dāng)患者與化療前對(duì)比大便次數(shù)每天增加4～6次，其排出物的量中度增加，但是不會(huì)對(duì)日常生活造成影響，這時(shí)可判定為2級(jí)；與化療前相比，患者的大便次數(shù)每天增加≥7次，并且患者出現(xiàn)大便失禁，需采取靜脈補(bǔ)液對(duì)患者進(jìn)行治療，同時(shí)患者排出物的量重度增加，對(duì)日常生活造成了一定的影響，這時(shí)可判定為3級(jí)；當(dāng)患者出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)改變和衰竭等癥狀，對(duì)生命安全造成一定的威脅時(shí)，可判定為4級(jí)；死亡為5級(jí)。

2　結(jié)果

2.12組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級(jí)比較觀察組患者腹瀉的發(fā)生率為28.33%，對(duì)照組腹瀉的發(fā)生率為53.33%，觀察組明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組發(fā)生腹瀉患者的腹瀉程度分級(jí)也明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率和分級(jí)比較　n=60,例(%)

2.22組患者其他并發(fā)癥發(fā)生情況比較觀察組患者的其他并發(fā)癥發(fā)生率為55.00%，對(duì)照組其他并發(fā)癥總發(fā)生率為60.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在單項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比中，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組患者其他并發(fā)癥發(fā)生情況比較　n=60，例(%)

2.32組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間比較觀察組患者發(fā)生腹瀉發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間比較　±s

3　討論

根據(jù)抗癌藥物分類，伊立替康為喜樹堿類抗癌藥物，是強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直癌的臨床治療，同時(shí)在肺癌、胃癌及卵巢癌的治療上也有很好的應(yīng)用。但是藥物會(huì)引起相關(guān)毒性-遲發(fā)性腹瀉，直接影響癌癥化療方案的執(zhí)行和實(shí)施，需要給予高度重視。伊立替康拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引發(fā)腸道上皮細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡等，也可導(dǎo)致隱窩發(fā)育不全或擴(kuò)張，導(dǎo)致小腸損傷、形成偽膜、減少隱窩數(shù)量、促使絨毛萎縮等。伊立替康可導(dǎo)致腸道內(nèi)表皮吸收絨毛脫落，使得吸收、分泌細(xì)胞數(shù)量失衡，導(dǎo)致腸壁炎性細(xì)胞滲透性明顯增加，水電解質(zhì)大量分泌，從而引發(fā)腹瀉。腹瀉后因內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，可導(dǎo)致大量混雜細(xì)菌繁衍，使得菌群失調(diào)，加重腹瀉癥狀，給患者帶來嚴(yán)重影響，不僅化療方案無法維持，還有可能威脅生命安全。

蒙脫石散作為腸黏膜保護(hù)劑和吸附劑，抑制消化道內(nèi)病毒及其產(chǎn)生毒素作用顯著，同時(shí)也有固定的覆蓋消化道黏膜的能力，可通過與黏液糖蛋白相結(jié)合，避免攻擊因子攻擊屏障，起到良好的防御功能。但其單一用于預(yù)防伊立替康方案化療所致腹瀉效果并不理想。臨床中治療癌癥的主要方法為手術(shù)治療配合放療、化療進(jìn)行綜合治療[7-11]。

3.1遲發(fā)性腹瀉的內(nèi)涵及其發(fā)病機(jī)制在臨床診斷中，伊立替康誘發(fā)的遲發(fā)性腹瀉屬于化療相關(guān)腹瀉和(CID)，藥物使用24 h后患者出現(xiàn)的腹瀉，可導(dǎo)致患者虛脫、脫水、電解質(zhì)紊亂，以及血容量減少、休克，對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在臨床上，患者發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的表現(xiàn):(1)日大便次數(shù)超過化療前大便次數(shù)；(2)水樣大便、稀便或軟便；(3)頻繁腹痛、腹部脹氣或腹脹；(4)明顯的胃部疼痛；(5)患者感到虛弱、渾身乏力。根據(jù)腹瀉臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～5級(jí)。

近年遲發(fā)性腹瀉，研究方向主要集中于兩方面，一個(gè)方面是代謝產(chǎn)物SN-38，一個(gè)方面是代謝產(chǎn)物UGT1A1。在肝臟中，伊立替康轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-SN38，而其具有細(xì)胞毒效應(yīng)。其中，SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛轉(zhuǎn)換酶(UGT1A1)轉(zhuǎn)化為無活性SN-38。而在腸道內(nèi)，SN-38又被轉(zhuǎn)化為β-葡萄糖苷酸酶，這些物質(zhì)被腸道二次吸收后，會(huì)在腸道內(nèi)不斷積累。在腸道內(nèi)，SN-38濃度不斷增加，同時(shí)加上腸道內(nèi)上皮接觸時(shí)間延長(zhǎng)，也是遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵誘發(fā)因素。在這種腸道環(huán)境內(nèi)腸結(jié)構(gòu)及功能均會(huì)發(fā)生改變，有利于不同種屬細(xì)菌大量滋生和繁衍，使得菌群失調(diào)誘發(fā)腹瀉。而NGT1A1為CPT-11活性產(chǎn)物的主要代謝酶，其所引發(fā)的不良反應(yīng)也與遲發(fā)性腹瀉有明顯的相關(guān)性。

伊立替康屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，該藥物可以導(dǎo)致腸道結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生相應(yīng)的改變，使腸道上皮細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡等，同時(shí)，該藥物也可對(duì)隱窩起到一定的作用，可以使其發(fā)育不全或擴(kuò)張，最終對(duì)小腸造成損傷、使偽膜形成、從而使隱窩數(shù)量得到有效的降低、對(duì)絨毛的萎縮起到促進(jìn)作用[12,13]。腹瀉后隨著內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，還會(huì)使大量的混雜細(xì)菌繁衍，導(dǎo)致菌群失調(diào)，進(jìn)一步的使腹瀉癥狀明顯加重，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致化療方案無法繼續(xù)維持，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)對(duì)患者的生命安全造成威脅[14-17]。因此，如何預(yù)防化療后腹瀉，保證化療正常維持，提高治療效果是重中之重。

蒙脫石散屬于硅鋁酸鹽顆粒，該藥物含有硅、鋁以及少量的鐵、鎂、鈣，呈層紋狀結(jié)構(gòu)，其表面積相對(duì)較大，經(jīng)過口服后2 h即可均勻的覆蓋于整個(gè)腸腔的表面，并且赤血時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，約為6 h[18]。該藥物可以與消化道粘液進(jìn)行緊密結(jié)合，與粘液蛋白產(chǎn)生相互作用，使粘液質(zhì)量提高，對(duì)胃腸道粘液糖蛋白的退化進(jìn)行有效的組織，從而使黏膜屏障的抗攻擊能力得到顯著提高，使腸道對(duì)病毒和毒素等攻擊因子進(jìn)行固定和抑制，最終隨著腸道蠕動(dòng)排出體外[19]。同時(shí)，該藥物還可以對(duì)腸黏膜屏障恢復(fù)長(zhǎng)細(xì)胞正常的吸收和分泌功能進(jìn)行保護(hù)，有效的避免水電解質(zhì)的流失。因?yàn)槟[瘤患者因化療藥物會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和黏膜上皮的生長(zhǎng)起到抑制作用，對(duì)腸黏膜屏障造成算上，因此，會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生腹瀉。而口服蒙脫石散，該藥物的特殊結(jié)構(gòu)可以和黏蛋白相結(jié)合，對(duì)消化道黏膜進(jìn)行覆蓋，在恢復(fù)腸黏膜屏障的生理功能的同時(shí)還可使其增強(qiáng)，達(dá)到有效的止瀉作用[20]。

3.2遲發(fā)性腹瀉的臨床防治分析《傷寒論》認(rèn)為，半夏瀉心湯是預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的理想湯劑，“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”，因此可用于遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防。半夏瀉心湯能促進(jìn)IL-15細(xì)胞因子表達(dá)，對(duì)于預(yù)防腸胃絨毛縮短及破壞有重要作用。半夏瀉心湯中的黃岑，抑制腸道細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶的作用較為理想。另外，半夏瀉心湯可提升前列腺素E2水平，增加結(jié)腸環(huán)氧合酶-2的濃度，對(duì)于降低腹瀉發(fā)生率有重要的作用。

生姜瀉心湯，加強(qiáng)了化散水氣的作用，故具有止瀉的功能，且不會(huì)導(dǎo)致便秘。生姜瀉心湯預(yù)防由于伊立替康所致的遲發(fā)性腹瀉有重要作用，并且能夠有效保證腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性，降低腸黏膜損傷程度，對(duì)于降低遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生有重要作用和意義。

在四君子湯的基礎(chǔ)上，參苓白術(shù)散加白扁豆、桔梗、山藥、蓮子、砂仁等名貴中藥熬制而成，在脾虛濕盛泄瀉的治療上，參苓白術(shù)散屬于常用方劑。參苓白術(shù)散也能通過調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)來達(dá)到預(yù)防遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生。

而祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，伊立替康方案化療所致腹瀉，應(yīng)納入“泄瀉”、“下利”范疇。黃芩方首見于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》中，原文寫到“太陽與少陽合病，自下利者，與黃芩湯”。黃芩方證為太陽少陽合病，但是以少陽受邪為主，以“自下利”為主證。該方中以黃芩為君，該藥物苦寒堅(jiān)陰而清里熱，方中白芍藥味苦，斂陰和營(yíng)，緩急止痛。黃芩與白芍配伍，酸苦相濟(jì)，調(diào)中存陰以止利[16]。方中加入甘草和大棗可以益氣和中，調(diào)補(bǔ)正氣。諸藥合用可以共奏清熱止利，緩急止痛之功。而經(jīng)過現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芩方提取物PHY906對(duì)修復(fù)CPT-11所致腸道上皮細(xì)胞損傷效果良好，同時(shí)可以有效的降低炎性細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生率，由此證實(shí)，黃芩方可以有效的改善腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能，從而對(duì)伊立替康方案化療后腹瀉的發(fā)生進(jìn)行有效的預(yù)防。同時(shí)，有多項(xiàng)在小鼠試驗(yàn)的研究中顯示，黃芩方服用后，小鼠空腸、回腸、盲腸和結(jié)腸損傷嚴(yán)重程度明顯低于非黃芩方治療組，由此看出，黃芩方可以使腸黏膜絨毛損傷減輕，同時(shí)，通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黃芩方可以通過使腸黏膜損傷程度得到改善、增加腸組織NO含量和減少PCNA表達(dá)，從而預(yù)防對(duì)CPT-11所致遲發(fā)性腹瀉[17]。

本研究結(jié)果顯示，蒙脫石散聯(lián)合黃芩方可以降低化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率，同時(shí)降低其腹瀉分級(jí)程度和化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生的時(shí)間以及持續(xù)的時(shí)間，同時(shí)不會(huì)增加其他并發(fā)癥的發(fā)生率。而有相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示，對(duì)結(jié)直腸癌患者接受含伊立替康方案化療后腹瀉采用黃芩方聯(lián)合蒙脫石散治療，結(jié)果顯示，采用蒙脫石散聯(lián)合黃芩方治療一組的腹瀉的發(fā)生率低于單用蒙脫石散治療組，2組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[15]，這與本研究結(jié)果相似。由此看出，采用黃芩方聯(lián)合蒙脫石散預(yù)防化療后腹瀉具有較好的應(yīng)用效果，該方法可以使腸道黏膜功能增強(qiáng)，同時(shí)還可以對(duì)消化系統(tǒng)功能進(jìn)行整體調(diào)節(jié)。針對(duì)化療后腹瀉患者采用黃芩方聯(lián)合蒙脫石散進(jìn)行預(yù)防治療具有較好的治療效果，該方法可以減少腹瀉發(fā)生率，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時(shí)間，同時(shí)還可以使腹瀉持續(xù)時(shí)間縮短。

綜上所述，黃芩方聯(lián)合蒙脫石散對(duì)含伊立替康方案化療后腹瀉的預(yù)防效果確切，兩者可共同發(fā)揮協(xié)同增效作用，強(qiáng)化預(yù)防效果，可有效預(yù)防化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生，減輕腹瀉程度，延遲腹瀉發(fā)生時(shí)間，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間，值得推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.017

071000河北省保定市，中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院腫瘤科(殷培培、劉冬艷、白志超)，超聲科(王晶、文穎)；河北大學(xué)附屬醫(yī)院(劉瑾)

劉瑾，071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院；E-mail：550121777@qq.com

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2016-04-09)