胡國(guó)棟　王亞勤　方良偉　王紅英　胡海波

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非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期血漿D-二聚體水平變化及臨床意義

胡國(guó)棟王亞勤方良偉王紅英胡海波

目的探討非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期血漿D-二聚體水平變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系，為改善患者預(yù)后提供參考依據(jù)。方法選擇67例非小細(xì)胞肺癌患者作為病例組，并選取同時(shí)期門診健康體檢者50例作為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定對(duì)照組及病例組手術(shù)前后血漿D-二聚體水平，計(jì)算D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率；隨訪2年，比較D-二聚體陽(yáng)性和陰性患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及生存率。結(jié)果病例組術(shù)前、術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)； Ⅲ期+Ⅳ期患者術(shù)前血漿D-二聚體水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者(P<0.05)；病例組患者術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率為49.25%顯著高于術(shù)后的26.87%(P<0.05)；術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為27.27%，2年生存率為45.45%，與術(shù)前D-二聚體陰性患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期、術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性為影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌患者血漿D-二聚體水平明顯升高，術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著降低，且與患者TNM分期、分化程度、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系。

非小細(xì)胞肺癌；D-二聚體；預(yù)后

肺癌是對(duì)人群身心健康和生命威脅最大的一種惡性腫瘤，病死率及發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，在男性肺癌患者中，其病死率及發(fā)病率均占所有惡性腫瘤的第一位。在肺癌中，約80%患者為非小細(xì)胞肺癌。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)切除仍然是重要治療手段，不過部分患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者生存周期較短。D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白在水解酶的作用下所產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，可作為機(jī)體纖溶亢進(jìn)與血液高凝狀態(tài)的重要分子標(biāo)志[1]。國(guó)外相關(guān)報(bào)道指出，D-二聚體與惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展均有一定關(guān)系[2]。國(guó)內(nèi)研究亦顯示，D-二聚體與肺癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤病情變化及預(yù)后密切相關(guān)，隨患者臨床分期及惡性程度增加，血漿D-二聚體水平顯著升高，且經(jīng)過化療、手術(shù)等治療后，患者血漿D-二聚體水平顯著降低[3]。本研究分析非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期血漿D-二聚體水平變化及其與患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2012至2013年收治的67例非小細(xì)胞肺癌患者作為病例組，均符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)術(shù)后病理報(bào)告證實(shí)。67例患者中，男42例，女25例；年齡37～77歲，平均年齡(58±4)歲；根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)制定的TNM分期分為：Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期31例，Ⅴ期11例；分化程度根據(jù)Gleason評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為：低分化9例，中分化43例，高分化15例；病理類型：腺癌22例，鱗癌45例。50例門診健康體檢者作為對(duì)照組，其中男30例，女20例；年齡30～75歲，平均年齡(57±5)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究同意，并與患者簽署知情同意書。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：①均為初診患者，入組前未行放化療等治療；②患者臨床分期、病理分級(jí)等一般資料齊全；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④Kamofsky評(píng)分≥70分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②伴有影響血漿D-二聚體水平的疾??；③入組前1個(gè)月內(nèi)服用過影響血漿D-二聚體水平藥物者；④圍術(shù)期死亡者。

1.3方法非小細(xì)胞肺癌患者均給予常規(guī)肺葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，術(shù)后給予常規(guī)預(yù)防感染及對(duì)癥處理。于手術(shù)前及術(shù)后第9天采集病例組患者靜脈血5 ml，對(duì)照組于體檢前抽取靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定2組對(duì)象血漿D-二聚體水平，通過美國(guó)BioTek公司生產(chǎn)的ELx800型酶標(biāo)儀測(cè)定結(jié)果，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，D-二聚體>0.3 mg/L為陽(yáng)性，≤0.3 mg/L為陰性，D-二聚體免疫試劑盒購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司。對(duì)患者進(jìn)行2年隨訪，觀察終點(diǎn)為非小細(xì)胞肺癌相關(guān)死亡事件。

1.4觀察指標(biāo)比較病例組術(shù)前及術(shù)后2周及對(duì)照組血漿D-二聚體水平；比較不同病理特征患者間術(shù)前血漿D-二聚體水平；觀察病例組患者手術(shù)前后D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率，并分析術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性與陰性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及生存率。

2　結(jié)果

2.1病例組手術(shù)前后及對(duì)照組血漿D-二聚體水平比較病例組術(shù)前、術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，且術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

　組別D?二聚體病例組(n=67)　術(shù)前1．740±0．680?　術(shù)后0．790±0．310?#對(duì)照組(n=50)0．210±0．020

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，#P<0.05

2.2病例組不同病理特征患者術(shù)前血漿D-二聚體水平比較Ⅲ期+Ⅳ期患者術(shù)前血漿D-二聚體水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者(P<0.05)，低分化患者術(shù)前血漿D-二聚體水平顯著高于中分化、高分化患者(P<0.05)。不同年齡、性別、病理類型患者間術(shù)前血漿D-二聚體水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　病例組不同病理特征患者術(shù)前血漿D-二聚體水平比較　±s

2.3病例組患者手術(shù)前后D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率比較病例組患者術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率為49.25%(33/67)，術(shù)后D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率為26.87%(18/67)，手術(shù)前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.123，P<0.05)。

2.4病例組術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性與陰性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及生存率比較術(shù)后2年隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)11例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為27.27%(9/33)，顯著高于術(shù)前D-二聚體陰性患者的5.88%(2/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.583，P<0.05)；術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性患者2年生存率為45.45%，低于術(shù)前陰性D-二聚體陰性患者的70.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　病例組術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性與陰性患者術(shù)后1、2年生存率比較　例(%)

2.5非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后影響因素分析將患者年齡、性別、TNM分期、病理類型、分化程度、術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期、術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性為影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4　非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后影響因素分析

3　討論

D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的一種終末產(chǎn)物，是機(jī)體纖溶亢進(jìn)與高凝狀態(tài)的分子標(biāo)志物，是目前臨床中惟一直接反映體內(nèi)纖溶酶與凝血酶生成的指標(biāo)，血漿D-二聚體水平升高反映了機(jī)體繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)[4]。臨床研究顯示，健康人群中血漿D-二聚體水平極低，但在前列腺癌、直腸癌、肺癌、胃癌等惡性腫瘤患者中血漿D-二聚體水平顯著升高[5]。徐春華等[6]研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者血漿D-二聚體水平顯著高于肺部良性疾病患者和健康對(duì)照人群，且隨TNM分期增加，患者血漿D-二聚體水平顯著升高。本研究中，病例組術(shù)前、術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組，且分析不同病理特征患者可以看出，Ⅲ期+Ⅳ期患者術(shù)前血漿D-二聚體水平顯著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者，而且低分化患者顯著高于中分化及高分化患者，不過與病理類型、性別、年齡等無(wú)關(guān)。這與臨床大多數(shù)研究結(jié)果[7,8]基本一致。研究表明，在非小細(xì)胞肺癌患者中，血漿D-二聚體水平顯著升高，且升高程度與患者病情相關(guān)。主要原因可能為癌細(xì)胞能夠釋放多種促凝物質(zhì)，使得凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，造成凝血酶大量產(chǎn)生，從而促進(jìn)了纖維蛋白的形成，從而引起血漿D-二聚體水平顯著升高[9,10]。

同時(shí)，本研究顯示，術(shù)后2周時(shí)患者血漿D-二聚體水平及D-二聚體陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于術(shù)前，與沈洪遠(yuǎn)等[11]研究結(jié)果相近，提示非小細(xì)胞肺癌患者血漿D-二聚體水平變化可能與腫瘤負(fù)荷有一定關(guān)系。研究認(rèn)為，經(jīng)肺葉切除術(shù)等手術(shù)治療后非小細(xì)胞肺癌患者病情有一定好轉(zhuǎn)，使得出凝血機(jī)制紊亂得到不同程度糾正，減少了纖維蛋白等的產(chǎn)生，從而降低了血漿D-二聚體水平[12]。

相關(guān)研究均指出，在多種惡性腫瘤患者中普遍存在著凝血纖溶系統(tǒng)異?，F(xiàn)象，而且凝血功能異常能夠促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[13]。國(guó)外研究學(xué)者指出，凝血酶和纖維蛋白能夠刺激正常內(nèi)皮細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，使得新生血管大量形成，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，影響了患者預(yù)后[14]。對(duì)本組非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后隨訪2年時(shí)發(fā)現(xiàn)11例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為27.27%，顯著高于術(shù)前D-二聚體陰性患者的5.88%，且術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性患者2年生存率為45.45%，低于術(shù)前陰性D-二聚體陰性患者的70.59%，與鄭秋青等[15]研究結(jié)果相近，提示血漿D-二聚體水平與患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及中期預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)，經(jīng)多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期、術(shù)前D-二聚體陽(yáng)性為影響非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示血漿D-二聚體可作為患者預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。因此，對(duì)于術(shù)前D-二聚體為陽(yáng)性患者，應(yīng)給予針對(duì)性治療，并進(jìn)行系統(tǒng)術(shù)前檢查，以減少轉(zhuǎn)移漏診的發(fā)生，從而最大程度改善患者預(yù)后。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者血漿D-二聚體水平明顯升高，術(shù)后血漿D-二聚體水平顯著降低，且與患者TNM分期、分化程度、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，可作為評(píng)估患者病情程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。

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The changes and clinical significance of plasma D-dimer levels in patients with non small cell lung cancer during perioperative period

HUGuodong,WANGYaqin,FANGLiangwei,etal.

DepartmentofCardio-ThoracicSurgery,TheSecondPeople’sHospitalofHuai’anCity,Jiangsu,Huai’an223002,China

ObjectiveTo investigate the changes of plasma D-dimer levels in patients with non small cell lung cancer (NSCLC) during perioperative period and their correlation with prognosis of patients in order to provide reference for improving the prognosis of patients.MethodsSixty-seven patients with NSCLC who were admitted and treated in our hospital from January 2012 to December 2013 were selected as case group,at the same time, 50 healthy subjects were served as control group. The plasma levels of D-dimer were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before and after operation for both groups,moreover, the positive expression rate of D-dimer was calculated.These patients were followed-up for two years,and the recurrence rate,metastasis rate and survival rate in patients with positive D-dimer and patients with negative D-dimer were observed and compared.ResultsThe plasma levels of D-dimer before and after operation in case group were significantly higher than those in control group,moreover, the plasma levels of D-dimer before operation were significantly lower than those after operation (P<0.05). The plasma levels of D-dimer in patients at stage Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than those of patients at stageⅠand Ⅱ (P<0.05). Before operation the positive expression rate of D-dimer in case group was 49.25%,which was significantly higher than that (26.87%) after operation (P<0.05). The postoperative recurrence or metastasis rate in patients with positive D-dimer before operation was 27.27%,and 2-year survival rate was 45.45%,there were significant differences between the patients with positive D-dimer and the patients with negative D-dimer (P<0.05). The multifactor Cox regression analysis showed that TNM staging and positive D-dimer before operation were independent risk factors of influencing prognosis of patients with NSCLC (P<0.05).ConclusionThe plasma levels of D-dimer are significantly increased in patients with NSCLC,however, which are obviously decreased after operation,moreover, which are closely correlated to TNM staging, degree of tumor cell differentiation, recurrence and metastasis, prognosis of patients.

non small cell lung cancer；D-dimer；prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.009

223002江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院胸心外科

R 734.2

A

1002-7386(2016)21-3234-04

2016-03-03)