董焱菏澤市中醫(yī)院274000山東菏澤市丹陽(yáng)路1036號(hào)李艷山東中醫(yī)藥大學(xué)250011董紅曉棗莊市馮卯鎮(zhèn)中心醫(yī)院277214

·文獻(xiàn)研究·

逍遙散治療乳腺增生病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

董焱菏澤市中醫(yī)院274000山東菏澤市丹陽(yáng)路1036號(hào)
李艷山東中醫(yī)藥大學(xué)250011
董紅曉*棗莊市馮卯鎮(zhèn)中心醫(yī)院277214

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)逍遙散（丸）治療乳腺增生病的有效性。方法：檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)字化期刊群等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集逍遙散（丸）治療乳腺增生的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并采用GRADE系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量和等級(jí)推薦進(jìn)行分級(jí)。結(jié)果：共納入11項(xiàng)研究，1 644名試驗(yàn)者。Meta分析結(jié)果顯示，逍遙散（丸）與常規(guī)西藥治療相比有一定的療效優(yōu)勢(shì)（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）?；贕RADE系統(tǒng)，總有效率結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為“極低質(zhì)量”，推薦等級(jí)為弱推薦。結(jié)論：逍遙散（丸）治療乳腺增生病是一種有效的療法，但由于納入研究質(zhì)量偏低，今后仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

逍遙散；乳腺增生病；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；GRADE系統(tǒng)

乳腺增生病是以乳房腫塊、脹痛為主要表現(xiàn)的常見乳腺疾病，其癥狀多與月經(jīng)周期相關(guān)。目前西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病的重要因素為體內(nèi)多種激素分泌紊亂以及相互之間比例失衡所致，治療上多采用調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的藥物或手術(shù)為主，但由于對(duì)發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，因此西醫(yī)治療上缺乏突破性進(jìn)展。乳腺增生病屬于中醫(yī)學(xué)“乳癖”的范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝郁氣滯、情志內(nèi)傷在該病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要影響，肝之疏泄失常，津血郁于乳房則發(fā)為本病。因此，治療上常采用具有疏肝理氣、散結(jié)止痛之功的逍遙散（丸）進(jìn)行治療，在臨床應(yīng)用中顯示出了良好的療效。本研究運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)逍遙散（丸）治療乳腺增生病的有效性進(jìn)行分析，同時(shí)利用GRADE系統(tǒng)作出證據(jù)水平分級(jí)及推薦等級(jí)，以期為中醫(yī)治療乳腺增生病提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略電子檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)字化期刊群等數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索限定語(yǔ)種為中文，檢索截止日期為2016年5月15日。檢索詞為逍遙散、逍遙丸、乳腺增生病、乳腺增生癥、乳癖等，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征對(duì)檢索詞進(jìn)行組合，同時(shí)手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)以擴(kuò)大檢索的范圍。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trail，RCT），對(duì)是否采用盲法不作限制。研究對(duì)象為明確診斷為乳腺增生病的患者，年齡、病程、病例來(lái)源不限。試驗(yàn)組采用逍遙散（丸），可單用或與西藥聯(lián)合使用，對(duì)照組采用西藥治療，兩組劑型、劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)以及療程均不限，兩組均無(wú)其他非藥物治療。如試驗(yàn)組采用逍遙散（丸）聯(lián)合西藥治療，則應(yīng)與對(duì)照組所采用的西藥一致。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)檢出或發(fā)表的研究；研究對(duì)象患有乳腺增生病以外的其他疾??；研究對(duì)象診斷不明確；試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法不合理的研究；非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名研究者分別獨(dú)立閱讀所有研究的題目與摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)。之后對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行全文閱讀，按照設(shè)計(jì)好的納入研究資料提取表獨(dú)立進(jìn)行信息提取，然后交叉核對(duì)。如遇分歧則通過(guò)討論或征求第三位研究者意見決定其是否納入。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：為評(píng)價(jià)每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，借助Cochrane Reviewer'sHandbook 5.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”，對(duì)所納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)判，具體包括6個(gè)方面［1］：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來(lái)源。針對(duì)上述每一條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的具體評(píng)價(jià)。

證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及推薦等級(jí)：為進(jìn)一步對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，本研究應(yīng)用GRADE系統(tǒng)［2］對(duì)證據(jù)的質(zhì)量以及推薦等級(jí)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低四級(jí)，RCT的證據(jù)默認(rèn)質(zhì)量為“高”。同時(shí)根據(jù)證據(jù)質(zhì)量分為強(qiáng)推薦、弱推薦兩個(gè)等級(jí)。

兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定的研究則通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.5統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用國(guó)際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。中醫(yī)藥治療乳腺增生病的療效判定一般分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效，將痊愈、顯效、有效合并為有效，采用二分類變量進(jìn)行分析。以比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）為合并效應(yīng)量，若P＜0.05則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P＜0.1表示存在異質(zhì)性，以I2值估計(jì)異質(zhì)性的大小。在合并效應(yīng)量時(shí)，若I2＞0則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，通過(guò)倒漏斗圖分析觀察其對(duì)稱性以判斷是否存在發(fā)表偏倚。采用GRADE profiler 3.6.1軟件［3］進(jìn)行GRADE質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略檢索相關(guān)研究，最初檢索出文獻(xiàn)1 694篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題與摘要，剔除各數(shù)據(jù)庫(kù)之間或數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，并根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，之后進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，排除文獻(xiàn)1 683篇，最終納入11項(xiàng)研究。

2.2納入研究的基本特征11項(xiàng)研究共包含研究對(duì)象1 644例，其中試驗(yàn)組為916例，對(duì)照組為728例，其中有8項(xiàng)研究為逍遙散（丸）聯(lián)合西藥與單用西藥比較，有3項(xiàng)研究為單用逍遙散（丸）與西藥比較。各項(xiàng)研究的基本情況見表1。2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)所納入的11項(xiàng)研究中，均描述了基線情況和可比性，明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的有5項(xiàng)研究［7-8，10，12-13］，療效評(píng)價(jià)方面有5項(xiàng)研究［4，7，10-12］說(shuō)明了參照的療效標(biāo)準(zhǔn)，僅有2項(xiàng)研究［6，8］報(bào)道了不良反應(yīng)的情況。試驗(yàn)設(shè)計(jì)均為隨機(jī)對(duì)照，但除了2項(xiàng)研究［5，8］提出了具體采用的隨機(jī)方法外，其余研究均僅提及隨機(jī)字樣，所有研究均未涉及如何進(jìn)行分配方案的隱藏。所有研究均未提及盲法的應(yīng)用以及脫落或失訪的情況。因此，此次納入的研究質(zhì)量偏低。

2.4臨床總有效率Meta分析結(jié)果在11項(xiàng)研究中，逍遙散（丸）聯(lián)合西藥與單用西藥對(duì)照的8項(xiàng)研究有效例數(shù)為408，遙散（丸）與西藥對(duì)照的3項(xiàng)研究有效例數(shù)為415。按照治療方案的不同分為2個(gè)亞組，采用OR描述效應(yīng)量大小時(shí)，各研究之間存在異質(zhì)性（P= 0.08，I2=40%），（分析原因可能是由于各項(xiàng)研究所納入的患者病情輕重不同，治療時(shí)間以及治療效果存在差異有關(guān)），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示合并后OR= 4.30，95%CI［2.83，6.52］，假設(shè)檢驗(yàn)為z檢驗(yàn)，z=6.85，P＜0.00001，證明兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示逍遙散（丸）治療效果要優(yōu)于單用西藥。具體結(jié)果見圖1。

2.5敏感性分析為考察上述結(jié)果是否穩(wěn)定，運(yùn)用固定效應(yīng)模型對(duì)11項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OR=3.80，95%CI［2.86，5.05］，P＜0.0001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明改變合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)分析模型沒(méi)有使隨機(jī)效應(yīng)模型合并的結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示其結(jié)果穩(wěn)定。

表1　納入研究的基本特征

圖1　臨床總有效率的Meta分析森林圖（隨機(jī)效應(yīng)模式）

2.6倒漏斗圖分析對(duì)11項(xiàng)研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示倒漏斗圖不對(duì)稱（見圖2），提示可能存在一定的發(fā)表偏倚?？紤]與研究質(zhì)量較低、作者與雜志均不愿意發(fā)表陰性結(jié)果、納入文獻(xiàn)量較少等原因有關(guān)。

2.7 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量本研究的結(jié)局指標(biāo)為總有效率，為重要指標(biāo)，通過(guò)GRADE profiler 3.6.1軟件進(jìn)行證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示總有效率的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)為極低質(zhì)量，推薦強(qiáng)度為弱推薦。

圖2　倒漏斗圖

3　討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了11項(xiàng)研究，分析了逍遙散（丸）單獨(dú)或聯(lián)合西藥服用在治療乳腺增生病的總有效率，其結(jié)果表明，與西藥相比在總有效率方面具有一定優(yōu)勢(shì)，且結(jié)果穩(wěn)定性較好。研究結(jié)果為臨床上應(yīng)用逍遙散（丸）治療乳腺增生病提供了一定循證支持。

但遺憾的是，按照GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該證據(jù)的質(zhì)量為極低質(zhì)量，推薦等級(jí)為弱推薦，分析原因，主要在以下幾個(gè)方面。①在11項(xiàng)研究中，僅有2項(xiàng)研究明確了隨機(jī)方法，并且所有研究均未對(duì)分配隱藏進(jìn)行說(shuō)明，因而無(wú)法保證組間是否均衡可比，干預(yù)措施的分配是否被預(yù)知。②所有研究對(duì)研究者、受試者以及評(píng)價(jià)者均未提及是否使用盲法，因而無(wú)法確保在研究過(guò)程中是否能克服主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，觀察測(cè)量的客觀性和可靠性可能受到干擾。③沒(méi)有說(shuō)明研究過(guò)程中的脫落或失訪的情況，一方面結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性可能存在問(wèn)題，另一方面不能對(duì)脫落或失訪的原因進(jìn)行分析處理，對(duì)藥物療效的客觀評(píng)價(jià)也會(huì)產(chǎn)生不利影響。④存在一定的發(fā)表偏倚?？傊舜渭{入的研究質(zhì)量普遍偏低。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，由于所納入的研究關(guān)于逍遙散（丸）治療后癥狀改善積分、生化指標(biāo)等數(shù)據(jù)提供的信息較少，不良反應(yīng)也僅有2項(xiàng)研究進(jìn)行了報(bào)道，缺少其他結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)，因此僅對(duì)逍遙散（丸）治療乳腺增生病的總有效率進(jìn)行了分析，而缺少關(guān)鍵性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)以進(jìn)行驗(yàn)證，可能對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示無(wú)論是單獨(dú)服用逍遙散（丸）還是與西藥配合，均對(duì)乳腺增生病有療效，相比單用西藥治療有一定的優(yōu)勢(shì)，可以作為乳腺增生病患者的一種治療選擇。但在今后的臨床研究中仍需要設(shè)計(jì)更完善、樣本更大、指標(biāo)采集更全面的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以期為逍遙散（丸）治療乳腺增生病提供更為真實(shí)可靠的證據(jù)。

［1］李靜，李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（9）：742-743.

［2］曾憲濤，冷衛(wèi)東，李勝，等.如何正確理解及使用GRADE系統(tǒng)［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（9）：985-990.

［3］Guyatt G H，Oxman A D，Vist G E，et al.GRADE：證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)的共識(shí)［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（1）：8-11.

［4］盧業(yè)軒.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生病療效觀察［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2014，30（2）：116-117.

［5］孫華卿，王倩.逍遙丸和三苯氧胺聯(lián)合治療乳腺增生的療效分析［J］.中國(guó)處方藥，2014，12（9）：53.

［6］宋貴榮，趙莉.三苯氧胺結(jié)合逍遙散加味治療乳腺增生病的臨床分析［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（34）：58-59.

［7］張慶軍.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生67例臨床療效觀察［J］.中外女性健康研究，2015（14）：60.

［8］張曉麗，李坤.逍遙丸聯(lián)合化學(xué)藥物治療肝郁氣滯型乳腺增生癥的臨床觀察［J］.中國(guó)藥房，2013，24（32）：2999-3001.

［9］裴偉杰.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺增生病52例臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29（4）：31.

［10］趙性榮.逍遙散加減聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生癥的臨床療效觀察［J］.中外女性健康，2013（3）：93.

［11］鐘壇興，黃振耀.中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺囊性增生病80例［J］.福建醫(yī)藥雜志，1998，20（5）：101.

［12］尹顯富.逍遙散治療乳腺增生病78例療效觀察［J］.按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2010，18（6）：94-95.

［13］張宇，劉曉虹，陶鑫焱，等.加味逍遙散治療乳腺增生癥236例療效觀察［J］.新中醫(yī)，2013，45（7）：91-92.

［14］魯改麗，王曉平.逍遙散加味治療乳腺增生163例［J］.中國(guó)民間療法，2002，10（7）：51-52.

（2016-06-16收稿/編輯湯敏華）

Systematic Review of Xiaoyao Powder on Clinical Effect for Treatm ent on M amm ary G land Hyperplasia

Dong Yan，Heze Hospital of Traditional Chinese Medicine，274000 N0.1036，Danyang Road，Heze city，Shandong
Li Yan，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，250011 Dong Hong-xiao，Central Hospital of Fengmao Town in Zaozhuang，277214

Ob jective：To review the effectiveness of xiaoyao powder（bolus）on treatment formammary gland hyperplasia.M ethods：Database such as Chinese Biomedical Literature Database，China Knowledge Network，Vip Database and Wanfang Digital Journal Group were retrieved to search the randomized controlled trials for treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia for data extraction and quality evaluation.The data were analyzed with RevMan 5.3 software and GRADE system was applied to classify the evidence quality and grade recommendation.Results：11 trials were identified，covering 1 644 patients.Meta-analysis results showed that xiaoyao powder（bolus）had a competitive edge on curative effect in comparison with conventional western medicine（OR=4.30，95%CI［2.83，6.52］）.Based on the GRADE system，the evidence quality of the total effective outcome was“very low quality”with weak recommendation level presented.Conclusions：The treatment of xiaoyao powder（bolus）on mammary gland hyperplasia is an effective therapy.But high-quality randomized controlled clinical trialswere needed to be verified due to the low quality of inclusion studies.

xiaoyao Powder；Mammary Gland Hyperplasia；Systematic Review；GRADE system

R269.558

A

1003-0719（2016）05-0059-04

；E-mail：dhx135611@163.com