王興強(qiáng)　孫興亮　邱化鳳

(山東省平陰縣中醫(yī)醫(yī)院，250400)

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經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注熱化療栓塞聯(lián)合中藥治療中晚期宮頸癌臨床觀(guān)察

王興強(qiáng)孫興亮邱化鳳

(山東省平陰縣中醫(yī)醫(yī)院，250400)

中晚期宮頸癌；動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)；髂內(nèi)動(dòng)脈；臨床觀(guān)察

近年來(lái)術(shù)前動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)應(yīng)用于子宮頸癌晚期無(wú)手術(shù)指征的患者的治療取得了令人矚目的效果,不但使部分病例獲得手術(shù)機(jī)會(huì),且副作用小,極大地提高了患者的生活質(zhì)量和生存率。筆者對(duì)30例中晚期患者術(shù)前應(yīng)用髂內(nèi)動(dòng)脈灌注熱化療栓塞聯(lián)合中藥治療中晚期宮頸癌,取得了較好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇Ⅰb、Ⅱa期巨塊型及Ⅱb～Ⅳa中晚期患者。選擇2011年12月—2015年2月經(jīng)活檢確診為宮頸癌病例57例,按隨機(jī)原則分為兩組，其中治療組30例，年齡31～70歲,平均49.5歲；<40歲4例,40～50歲5例,50～60歲12例,>60歲9例。FIGO標(biāo)準(zhǔn)分期[1]:Ⅲa期7例,Ⅲb期8例，Ⅳ期15例。組織學(xué)檢查:鱗癌14例,腺鱗癌12例,黏液性腺癌4例；分級(jí)程度:低分化16例,中分化9例,高分化5例。對(duì)照組27例，年齡36～67歲,平均51.2歲；<40歲3例,40～50歲3例,50～60歲9例,>60歲12例；FIGO標(biāo)準(zhǔn)分期:Ⅲa期5例,Ⅲb期6例，Ⅳ期16例。組織學(xué)檢查:鱗癌12例,腺鱗癌9例,黏液性腺癌6例；分級(jí)程度:低分化13例,中分化7例,高分化7例。全部病例在介入治療前未行其他任何治療。兩組在性別、年齡、病程、分期、病理等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

治療方法

治療組：經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，以Seldinger技術(shù)完成右股動(dòng)脈插管，導(dǎo)管選擇插入髂內(nèi)動(dòng)脈后進(jìn)行造影，先插入到對(duì)側(cè)，后插入到同側(cè)，應(yīng)用介入熱療機(jī)將加熱到42℃的化療藥物緩緩注入。B超選擇至子宮動(dòng)脈及腫瘤血管，用明膠海綿顆粒栓塞，以栓塞后造影見(jiàn)腫瘤血管基本消失為止。拔管后加壓包扎穿刺部位，平臥24 h，每月1次，3次為1個(gè)療程。化療方案：5-FU 1000 mg,亞葉酸鈣200 mg,順鉑80 mg。配合格拉司瓊、地塞米松等。中藥服用復(fù)方宮寧湯：茜草12 g，生蒲黃18 g,烏賊骨18 g,黃芩12 g,生地黃12 g，三七6 g，仙鶴草30 g，甘草10 g，地榆20 g，陳棕炭15 g，土茯苓20 g，益母草20 g，黃芪30 g，白術(shù)10 g，白芍10 g，山萸肉10 g，炒杜仲15 g，莪術(shù)10g,血竭0.3 g,半枝蓮10 g。天江集團(tuán)中藥顆粒劑，開(kāi)水沖服，每日1劑，分兩次服。對(duì)照組：?jiǎn)渭儾捎媒?jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，導(dǎo)管介入將化療藥物注入?；煼桨竿?。拔管后加壓包扎穿刺部位，平臥24 h，21 d后重復(fù)第2個(gè)療程，配合格拉司瓊、地塞米松等。每月1次，3次為1個(gè)療程。療程結(jié)束統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

治療結(jié)果

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)算介入治療后臨床癥狀緩解率。癥狀包括：疼痛、下墜感、排便困難、陰道排液或出血、下肢腫脹等。癥狀緩解情況分為5級(jí)，0級(jí)：完全緩解；1級(jí)：明顯緩解；2級(jí)：中度緩解；3級(jí)：輕度緩解；4級(jí)：未緩解或加重。近期療效判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為：①完全緩解(CR):可見(jiàn)的腫瘤病變完全消失；②部分緩解(PR):腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上,其他病灶無(wú)增大,無(wú)新病灶出現(xiàn)；③穩(wěn)定(SD)或無(wú)變化(NC):腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%,或增大不超過(guò)25%,無(wú)新病灶出現(xiàn)；④進(jìn)展(PD):腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。其中總緩解率為CR率+PR率。

結(jié)果：見(jiàn)下表。

表1　治療組和對(duì)照組患者臨床癥狀緩解情況(例)

治療組和對(duì)照組總緩解率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中2例合并陰道出血的患者治療后出血于1周內(nèi)停止。

表2　治療組和對(duì)照組患者腫瘤變化療效比較(例)

治療組和對(duì)照組總緩解率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3　治療組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

治療組和對(duì)照組相比，除發(fā)熱兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、疼痛差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組比對(duì)照組的不良反應(yīng)減少。

大部分病例有不同程度的中低熱,體溫在37～39℃,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。術(shù)后5 d內(nèi)因化療所致明顯消化道癥狀8例,主要表現(xiàn)為胃納差、惡心、嘔吐等；白細(xì)胞減少10例,WBC為(310～316)×109/L。對(duì)癥、支持療法后好轉(zhuǎn)。栓塞后疼痛：3例出現(xiàn)較重的下腹部、腰骶部疼痛,給予布桂嗪注射后漸緩解。可見(jiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐及白細(xì)胞減少等一般化療栓塞反應(yīng)，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討論

宮頸癌在女性腫瘤中的發(fā)病率位居第二，是女性健康的第2殺手[3]，我國(guó)宮頸癌的發(fā)生率是發(fā)達(dá)國(guó)家的6倍，是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。晚期宮頸癌治療困難，5年生存率30%～50%[4]，局部晚期宮頸癌由于腫瘤直徑大，有明顯宮旁浸潤(rùn)?quán)徑D(zhuǎn)移粘連，手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高。對(duì)于晚期不能直接手術(shù)的宮頸癌，常規(guī)采取放療或化療等方法，由于放療的并發(fā)癥較多，如放射性膀胱炎與直腸炎治療比較困難，常規(guī)的靜脈化療由于癌組織局部藥物濃度低而不能有效殺滅癌細(xì)胞，因此傳統(tǒng)的治療手段難以取得滿(mǎn)意的效果。尤其是巨塊型宮頸癌，因其局部腫瘤體積大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，單行手術(shù)治療不能得到滿(mǎn)意的手術(shù)切除率，且容易復(fù)發(fā)。宮頸癌系局部進(jìn)展型腫瘤，血供主要來(lái)源于雙側(cè)子宮動(dòng)脈，髂內(nèi)動(dòng)脈其余臟支可能參與供血，而且原發(fā)灶與部分轉(zhuǎn)移灶集中在盆腔，這為宮頸癌的介入治療提供了理想的血管解剖學(xué)基礎(chǔ)。

動(dòng)脈灌注化療直接將化療藥灌注至腫瘤供血?jiǎng)用},減少其在外周血液及器官中的分布和代謝,較大程度地提高了化療藥物在癌組織中的濃度,有研究顯示,與靜脈化療相比，其癌組織的藥物濃度提高了218倍[5]。但單純灌注化療藥物在腫瘤組織內(nèi)保留時(shí)間短,清除快,有藥物與腫瘤細(xì)胞不能充分接觸的缺點(diǎn),而化療栓塞可通過(guò)將化療藥溶在栓塞劑中緩慢釋放,使腫瘤組織內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間的保持藥物高濃度,提高了療效[6]。同時(shí)栓塞本身還可通過(guò)阻斷癌組織血供而使癌細(xì)胞缺血缺氧壞死,對(duì)晚期腫瘤侵蝕到血管破潰出血患者還可起到快速止血的目的，介入治療可縮小局部腫瘤、消滅亞臨床播散灶和減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)切除率，同時(shí)可在腫瘤各級(jí)血管、淋巴管未被破壞之前給藥，提高腫瘤局部化療的濃度，達(dá)到高效殺傷癌細(xì)胞的作用；還可縮小腫瘤病灶，降低手術(shù)并發(fā)癥，或使失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期宮頸癌患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件。腫瘤組織對(duì)熱較正常組織敏感，加熱對(duì)癌細(xì)胞有直接的毒性殺傷作用，42℃以上溫度，對(duì)惡性腫瘤有明顯的滅活效果。而在DSA造影輔助下，經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈，導(dǎo)管介入將加熱至一定溫度的化療藥液通過(guò)導(dǎo)管灌注到腫瘤局部并持續(xù)一定時(shí)間，提高局部藥物濃度，可縮小腫瘤，減小腫瘤負(fù)荷，能夠有效殺滅腫瘤細(xì)胞。

本研究結(jié)果表明,動(dòng)脈灌注化療栓塞治療中晚期宮頸癌,近期有效率為72%,60%患者重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì),是對(duì)中晚期宮頸癌的一種切實(shí)有效的術(shù)前輔助治療途徑。動(dòng)脈灌注化療栓塞作為治療不能手術(shù)的中晚期惡性腫瘤的綜合治療方法之一，具有微創(chuàng)性、可重復(fù)性，對(duì)提高中晚期患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命，甚至治愈腫瘤提供了一種新的手段，值得臨床推廣。宮頸癌屬中醫(yī)學(xué)癥瘕、崩漏等范疇，多為肝脾腎虛損，濕熱瘀毒阻滯胞宮所致。治療上調(diào)補(bǔ)肝脾腎，清熱利濕，祛瘀解毒為治療大法。本課題所用中醫(yī)方劑為山東省中醫(yī)藥大學(xué)劉瑞芬教授治療節(jié)育措施致異常子宮出血經(jīng)驗(yàn)方。在基礎(chǔ)方上加用土茯苓、益母草、黃芪、白術(shù)、山萸肉、炒杜仲等，取名為復(fù)方宮寧湯。聯(lián)合灌注熱化療治療宮頸癌，臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)能減少陰道流血、改善癥狀。其機(jī)制可能與中藥中的黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、多糖類(lèi)等能抑制宮頸癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，逆轉(zhuǎn)Hela細(xì)胞株耐藥，增強(qiáng)免疫，清除氧自由基，具有抗宮頸癌活性有關(guān)[7]。

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2015-07-13)