劉寶，孫文潔，林奕，郝麗娟

（重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科400013）

·臨床研究·

不同劑量來(lái)曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵對(duì)內(nèi)分泌的影響*

劉寶，孫文潔△，林奕，郝麗娟

（重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科400013）

目的比較3種不同劑量來(lái)曲唑用于多囊卵巢綜合征（PCOS）患者促排卵時(shí)對(duì)內(nèi)分泌激素水平的影響及促排卵效果。方法選取2014年6月至2015年6月在該院生殖內(nèi)分泌門(mén)診就診擬行促排卵的84例PCOS患者為研究對(duì)象，按用藥劑量不同分為三組。A組（23例）與B組（34例）患者在月經(jīng)第3天分別給予來(lái)曲唑2.5、5.0 mg/d，共5 d，C組（27例）患者在月經(jīng)第3天頓服來(lái)曲唑20 mg。觀察比較三組患者月經(jīng)第3天和人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日血清黃體生成素、雌二醇、睪酮水平變化及排卵率和周期妊娠率情況。結(jié)果月經(jīng)第3天用藥后，三組患者黃體生成素、雌二醇、睪酮水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨著服用來(lái)曲唑總量的增加，三組患者在HCG注射日睪酮水平均有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），雌二醇、黃體生成素水平及排卵率和周期妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論3種不同劑量來(lái)曲唑用于PCOS患者促排卵并不會(huì)引起黃體生成素、雌二醇、睪酮水平的不同，促排卵效果相當(dāng)，不會(huì)造成內(nèi)分泌失調(diào)。

三唑類/投藥和劑量；多囊卵巢綜合征；排卵誘導(dǎo)；睪酮；來(lái)曲唑

自2000年Mitwally等［1］首次報(bào)道來(lái)曲唑運(yùn)用于不孕患者促排卵治療以來(lái)，廣大學(xué)者對(duì)來(lái)曲唑的促排卵效果展開(kāi)了廣泛研究。目前來(lái)曲唑已被廣泛運(yùn)用于無(wú)排卵患者的促排卵治療。但也有學(xué)者認(rèn)為，來(lái)曲唑抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，可能導(dǎo)致伴有高雄激素血癥的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者雄激素水平更高，使機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境更失調(diào)，反而加重病情［2］。目前來(lái)曲唑的最佳劑量仍不確定，臨床上應(yīng)用較多的是5 d療法，即月經(jīng)第3～7天每天口服2.5～7.5 mg，也有學(xué)者提出在月經(jīng)第3天頓服20 mg的療法［3］。本文探討3種不同劑量來(lái)曲唑是否會(huì)引起睪酮（T）蓄積，造成PCOS患者內(nèi)分泌失調(diào)。

1　資料與方法

1.1一般資料以2014年6月至2015年6月在本院生殖內(nèi)分泌門(mén)診就診擬行促排卵治療的PCOS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，患者若基礎(chǔ)激素水平異常，先給予達(dá)英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）、二甲雙胍等治療，待基礎(chǔ)激素水平正常后再入組；（2）經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡診治至少一側(cè)輸卵管通暢；（3）B超檢查無(wú)子宮畸形、子宮肌瘤及卵巢腫瘤；（4）男方精液檢查正常；（5）婚后性生活正常，未避孕，≥1年未育；（6）患者不合并有其他軀體或精神心理疾病。所有參加治療患者均簽署知情同意書(shū)。本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者84例，患者年齡22～39歲，其中A組（29.1±3.7）歲，B組（28.5±3.2）歲，C組（29.2±4.3）歲；不孕年限1～13年，其中A組（4.2±3.3）年，B組（3.6±2.3）年，C組（4.1±3.0）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.2～26.2 kg/m2，其中A組（21.1±2.1）kg/m2，B組（21.6±2.7）kg/m2，C組（21.8±2.5）kg/m2。84例患者按用藥劑量不同分為A組23例、B組34例、C組27例，三組患者在年齡、不孕年限、BMI等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1用藥方法A組和B組患者在月經(jīng)第3天分別口服來(lái)曲唑2.5、5.0 mg/d（芙瑞，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，批號(hào)：13082456，規(guī)格：每片2.5 mg），共5 d，C組患者于月經(jīng)第3天頓服來(lái)曲唑20 mg。三組患者于月經(jīng)第10天開(kāi)始每天陰道超聲檢測(cè)卵泡發(fā)育情況，當(dāng)最大卵泡直徑大于或等于18 mm時(shí)肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）1萬(wàn)U誘發(fā)排卵，HCG注射后的1～2 d為排卵日，囑患者于HCG注射24～48 h后同房。14 d后測(cè)血HCG，陽(yáng)性則為生化妊娠，28～30 d后行陰道B超監(jiān)測(cè)，宮內(nèi)見(jiàn)胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。

1.2.2觀察指標(biāo)監(jiān)測(cè)三組患者促排卵治療期間血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、T等指標(biāo)的變化，以及排卵率和周期妊娠率情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間均數(shù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

在月經(jīng)第3天，三組患者內(nèi)分泌激素值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A、B、C三組患者服用來(lái)曲唑的總量分別為12.5、25.0、20.0 mg，隨著服用來(lái)曲唑總量的增加，在HCG注射日T均數(shù)值雖較月經(jīng)第3天均有升高趨勢(shì)，但三組在HCG注射日的T均數(shù)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與同組月經(jīng)第3天比較，B組和C組HCG注射日T水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組服用來(lái)曲唑的總量最少，在HCG注射日T水平雖也升高，但與同組月經(jīng)第3天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組LH、E2、排卵率和周期妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1　三組患者促排卵治療期間臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化比較（±s）

表1　三組患者促排卵治療期間臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化比較（±s）

注：-表示無(wú)此項(xiàng)；與同組月經(jīng)第3天同指標(biāo)比較，t=-0.599，aP＞0.05；t=-5.338、-5.833，bP＜0.01。

組別A組B組C組F/χ2P n LH（U/L）月經(jīng)第3天E2（pmol/L）T（nmol/L）LH（U/L）排卵日E2（pmol/L）T（nmol/L）565.47±70.24 545.63±52.53 557.69±79.01 0.041 0.881 23 34 27 --4.23±2.76 4.52±2.35 3.58±2.04 1.349 0.264 125.36±79.37 138.91±105.30 115.21±40.91 0.967 0.376 2.04±0.63 1.98±0.89 1.67±0.74 1.696 0.325 16.17±8.58 14.16±7.23 12.50±7.01 0.357 0.692 2.35±1.17a3.01±1.53b2.37±1.01b2.550 0.085排卵情況［n（%）］17（73.9）28（82.4）21（77.8）0.862 0.649周期妊娠［n（%）］2（8.7）8（23.5）5（18.5）2.778 0.249

3　討論

排卵障礙、高雄激素血癥是PCOS患者的主要特征，高水平的雄激素可以引起卵泡閉鎖，導(dǎo)致無(wú)排卵、不孕等［5］。因此，降低雄激素水平、促排卵是治療PCOS不孕患者的重要步驟。來(lái)曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，通過(guò)抑制芳香化酶合成，減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，使卵泡內(nèi)雄激素暫時(shí)積聚，解除雌激素對(duì)下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制［6-7］，使卵泡刺激素（FSH）分泌增加，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育。Vendola等［8］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，卵泡發(fā)育早期暫時(shí)的T增加可以增加卵泡募集。而蓄積的T又可通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子及多種內(nèi)分泌、旁分泌因子的表達(dá)，共同協(xié)同促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵［9-11］。也有研究者認(rèn)為，因來(lái)曲唑抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，可能導(dǎo)致患者雄激素水平進(jìn)一步升高，使機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境更失調(diào)，反而加重病情［2］。Cortinez等［12］研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑組雄烯二酮和T水平顯著高于克羅米芬組。李紅真等［13］的研究也發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期第8天來(lái)曲唑組雄烯二酮水平顯著高于克羅米芬組，雌激素水平低于克羅米芬組，但兩組在妊娠率方面無(wú)顯著性差異。胡顏霞等［14］研究者在許多大鼠PCOS實(shí)驗(yàn)中，常常也是用來(lái)曲唑來(lái)造成高雄激素環(huán)境構(gòu)建PCOS模型。

本研究觀察比較了3種常用劑量的來(lái)曲唑是否會(huì)引起雄激素的蓄積，造成內(nèi)環(huán)境的失調(diào)，結(jié)果顯示，三組患者在HCG注射日血清T水平隨著服用來(lái)曲唑總量的增加有升高趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而B(niǎo)組與C組比較，HCG注射日較月經(jīng)第3天T水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組服用來(lái)曲唑劑量最少，在HCG注射日T水平雖然也有升高，但與同組月經(jīng)第3天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組在HCG注射日的E2、LH水平，排卵率和周期妊娠率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

在本研究中，來(lái)曲唑劑量遠(yuǎn)低于造模時(shí)使用的劑量，三組患者雖然在HCG注射日血清T水平均高于月經(jīng)第3天，但三組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且三組在E2、LH水平，排卵率、妊娠率方面比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明目前臨床上常用的來(lái)曲唑促排卵劑量并不會(huì)引起T的過(guò)度蓄積，造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境失調(diào)。而且從成本效益及胚胎安全性考慮，建議臨床上使用來(lái)曲唑?qū)COS患者促排卵治療時(shí)應(yīng)盡量選擇小劑量（2.5 mg/d×5d）。但本研究入組患者在給予來(lái)曲唑促排卵前均已將基礎(chǔ)激素水平調(diào)整至正常范圍，故對(duì)于使用來(lái)曲唑促排卵時(shí)T水平高的PCOS患者是否會(huì)加重內(nèi)分泌激素水平失調(diào)尚需要進(jìn)一步研究。另外，本研究中雌激素僅檢測(cè)了E2，雄激素僅檢測(cè)了T，對(duì)于來(lái)曲唑是否會(huì)引起其他雌雄激素水平的改變，還有待在今后的工作中進(jìn)一步研究。

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1009-5519（2016）20-3176-03

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研基金資助項(xiàng)目（2010-2-323）?！?/p>

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（2016-04-15

2016-05-28）