林曉 錢秋芳 黃迎 陳茜嵐

噻嗎洛爾和卡替洛爾外用治療嬰幼兒血管瘤療效觀察

林曉 錢秋芳 黃迎 陳茜嵐

目的 評(píng)價(jià)和比較噻嗎洛爾和卡替洛爾溶液外用治療嬰幼兒淺表型血管瘤的療效。方法 163例嬰幼兒淺表型血管瘤，分為噻嗎洛爾組和卡替洛爾組，用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液或2%鹽酸卡替洛爾滴眼液滴于紗布濕敷于瘤體，每天2次，每次30分鐘，治療4個(gè)月，觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 噻嗎洛爾組82例，平均瘤體厚度從治療前（2.51±1.36）mm減至（1.54±1.55）mm，療前后比較P＜0.01。卡替洛爾組81例，瘤體厚度從（2.45±1.37）mm減至（2.00±1.41）mm，療前后比較P＜0.05。噻嗎洛爾組治療有效率81.71%，顯著高于卡替洛爾組的46.91%，兩組比較P＜0.01。兩組增生期瘤體治療有效率均高于消退期（P＜0.05）。結(jié)論 噻嗎洛爾溶液濕敷治療嬰幼兒淺表型血管瘤方便且效果確切，增生期瘤體效果更佳。

血管瘤；嬰兒；兒童；噻嗎洛爾；治療應(yīng)用；投藥，局部；卡替洛爾

1.2 治療方法：先清潔血管瘤表面皮膚，再取醫(yī)用紗布6層，剪至近瘤體大?。ㄐ柰耆采w瘤體），將0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司）或2%鹽酸卡替洛爾滴眼液（商品名美開朗，中國(guó)大冢制藥有限公司）滴于紗布上，以紗布全部濕透、不滴水為度，敷于瘤體上，持續(xù)30 min，在患兒熟睡時(shí)進(jìn)行，必要時(shí)以保鮮膜固定防止紗布滑落。每日濕敷2次，間隔時(shí)間＞8 h，連續(xù)治療4個(gè)月。由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)每日給藥，并觀察用藥后患兒呼吸、心率、睡眠、是否腹瀉等情況?；純好吭露ㄆ陂T診復(fù)查，觀察并記錄瘤體大小、顏色和質(zhì)地變化，局部皮膚有無(wú)皮疹、瘙癢、破潰等情況，連續(xù)隨訪4個(gè)月。患兒治療前及治療4個(gè)月結(jié)束時(shí)行超聲檢測(cè)瘤體厚度。

1.3 療效評(píng)價(jià)：治療4個(gè)月后，采用Achauer等提出的Ⅳ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］對(duì)治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)為瘤體消退0～25%，Ⅱ級(jí)為瘤體消退26%～50%，Ⅲ級(jí)為瘤體消退51%～75%，Ⅳ級(jí)為瘤體消退76%～100%。有效率為≥Ⅱ級(jí)計(jì)算。主要根據(jù)瘤體超聲厚度變化，結(jié)合患兒家長(zhǎng)及醫(yī)生的觀察進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法：用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同組別、分期間有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 噻嗎洛爾組和卡替洛爾組療效比較［例（%）］

表2 噻嗎洛爾組和卡替洛爾組不同分期血管瘤的療效比較［例（%）］

2 結(jié)果

2.1 臨床療效：治療1個(gè)月后，即有32例（19.63%）患兒皮損停止生長(zhǎng)或顏色變淡。治療4個(gè)月后，噻嗎洛爾組82例患兒中，3例瘤體繼續(xù)增生，79例瘤體均得到控制或不同程度的縮小且顏色變淡（圖1，2），平均瘤體厚度從（2.51±1.36）mm減至（1.54± 1.55）mm，治療前后比較，t=9.35，P＜0.01，其中療效Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)37例，Ⅳ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)以上有效率為81.71%?？ㄌ媛鍫柦M81例患兒中，20例瘤體繼續(xù)增生，平均瘤體厚度從（2.45± 1.37）mm減至（2.00±1.41）mm，治療前后比較，t=3.06，P＜0.05，其中療效Ⅰ級(jí)23例，Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)8例，Ⅳ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)以上有效率為46.91%。噻嗎洛爾組治療有效率高于卡替洛爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。兩組增生期患兒治療有效率均高于非增生期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 不良反應(yīng)：噻嗎洛爾組3例局部皮膚輕度脫屑，卡替洛爾組2例局部皮膚輕度發(fā)紅，4例局部皮膚輕度脫屑，均未影響治療。163例患兒均未出現(xiàn)明顯呼吸、心率改變、睡眠障礙及腹瀉等癥狀。

圖1 血管瘤患兒背部皮損 1A：治療前；1B：治療4個(gè)月后

圖2 血管瘤患兒腹部皮損 2A：治療前；2B：治療4個(gè)月后

3 討論

目前嬰幼兒血管瘤原因不明，可能與早產(chǎn)、多胎妊娠、前置胎盤等因素有關(guān)。自2008年，Léauté?Labrèze等［6］將普萘洛爾口服用于治療重癥嬰幼兒血管瘤以來(lái)，β受體阻滯劑成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。2012年，Guo和Ni［7］報(bào)道了局部外用β受體阻滯劑治療眼周血管瘤，取得良好療效。普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制尚在研究中。Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾可能通過(guò)作用于β2腎上腺素受體來(lái)降低瘤體細(xì)胞及血清的低氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)水平，從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，并可抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及抗凋亡蛋白Bcl?2表達(dá)，促使血管瘤消退。另有研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾可能通過(guò)下調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/Akt/內(nèi)皮型一氧化氮合酶/VEGF通路降低一氧化氮和VEGF水平，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，從而導(dǎo)致血管瘤細(xì)胞的衰退［9］。

噻嗎洛爾和卡替洛爾均為非選擇性β受體阻滯劑，目前市面上可外用的制劑為滴眼液，臨床上多用于治療青光眼。由于是液體，外涂于瘤體極易揮發(fā)，使其藥物作用時(shí)間及經(jīng)皮吸收率減少，從而降低了療效。因此，本研究用馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液滴于紗布濕敷30 min的方法，以此提高藥物作用時(shí)間及吸收率，同時(shí)，濕敷給藥還可以促進(jìn)角質(zhì)層的水合，促進(jìn)藥物吸收。由于患兒不能配合家長(zhǎng)治療，給濕敷帶來(lái)一定的難度，因此我們建議家長(zhǎng)在患兒熟睡時(shí)進(jìn)行濕敷。對(duì)于某些紗布容易滑落的部位，如頭皮、手指等部位的血管瘤，建議家長(zhǎng)剃去瘤體表面及周邊毛發(fā)，必要時(shí)輔以保鮮膜固定防止紗布滑落。血管瘤的消退方式主要是瘤體顏色變淡，瘤體變薄，目前血管瘤的療效判定多為臨床醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)的肉眼觀察，對(duì)瘤體厚薄變化的觀察難免存在主觀偏差，因此本研究采用超聲測(cè)量瘤體厚度變化，并結(jié)合醫(yī)生及家長(zhǎng)的觀察來(lái)判定療效，從而使結(jié)果更加客觀和準(zhǔn)確。在治療4個(gè)月后，噻嗎洛爾組平均瘤體厚度從（2.51±1.36）mm減至（1.54±1.55）mm（P＜0.01），82例患兒中，有67例患兒獲得＞Ⅱ級(jí)的有效率，占81.71%，高于Yu等［10］報(bào)道的56.4%，說(shuō)明用濕敷的方法較直接外涂療效更佳。卡替洛爾組治療4個(gè)月后平均瘤體厚度從（2.45±1.37）mm減至（2.00±1.41）mm（P＜0.05），＞Ⅱ級(jí)有效率為46.91%，有一定的療效，但顯著低于噻嗎洛爾組（P＜0.01）。兩藥同為非選擇性β受體阻滯劑，卡替洛爾還具有內(nèi)在擬交感活性作用。在實(shí)驗(yàn)犬中，噻嗎洛爾的作用強(qiáng)度為普萘洛爾的100倍，而卡替洛爾為普萘洛爾的10倍［11］。這可能是噻嗎洛爾療效更佳的原因。同時(shí)市面上噻嗎洛爾的售價(jià)顯著低于卡替洛爾，因此無(wú)論從療效還是經(jīng)濟(jì)方面考慮，噻嗎洛爾均優(yōu)于卡替洛爾。

一項(xiàng)外用5%咪喹莫特與0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療淺表型嬰幼兒血管瘤的隨機(jī)開放性研究表明，兩者療效相近，但在皮損顏色恢復(fù)、起效時(shí)間及不良反應(yīng)方面，噻嗎洛爾則更勝一籌［12］。對(duì)于暴露部位的血管瘤，尤其是頭面部，應(yīng)首選無(wú)創(chuàng)、療效確切且不良反應(yīng)少的治療方法。本研究也存在一定的缺陷，由于頭面部的血管瘤有一部分位于眼周、口周、鼻周及耳廓等部位，無(wú)法進(jìn)行超聲檢查，亦不便濕敷，因此，未能納入觀察范圍。

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Topical timolol versus carteolol for the treatment of infantile hemangiomas:a clinical observation

Lin Xiao,Qian Qiufang,Huang Ying,Chen Xilan.Department of Dermatology，Shanghai Children′s Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062,China

Qian Qiufang,Email:qianqf@shchildren.com.cn

Objective To evaluate and compare the efficacy of topical timolol solution versus carteolol solution for the treatment of superficial infantile hemangiomas.Methods Totally,163 infants with superficial infantile hemangiomas were divided into 2 groups to be topically treated with timolol maleate 0.5%eye drops（n=82,timolol group）and carteolol hydrochloride 2%eye drops（n=81,carteolol group）respectively for 30 minutes twice a day for 4 consecutive months.Both the eye drops were firstly dropped to six pieces of gauze,then the wet gauze was used to cover hemangiomas for treatment.At the end of treatment,efficacy and adverse reactions were observed.ResultsThe thickness of hemangiomas decreased significantly from 2.51±1.36 mm before the treatment to 1.54±1.55 mm after the treatment in the timolol group（P＜0.01）,and from 2.45±1.37 mm before the treatment to 2.00±1.41 mm after the treatment in the carteolol group（P＜ 0.05）.The response rate was significantly higher in the timolol group than in the carteolol group（81.71%［67/82］vs.46.91%［38/81］,P＜ 0.01）.In addition,hemangiomas in proliferative phase showed a significantly higher response rate compared with those in stable phase in both groups（bothP＜ 0.05）.Conclusion Wet compress with timolol solution is effective and convenient for the treatment of superficial infantile hemangiomas,especially for those in proliferative phase.

Hemangioma;Infant;Child;Timolol;Therapeutic uses;Administration,topical;Carteolol

嬰幼兒血管瘤（IH）發(fā)病率為10%～12%，男女比例為1∶3 ～ 1∶5［1］。臨床上血管瘤分3個(gè)階段：快速增生期（＜1歲），消退期（1～5歲）和消退完成期（5～10歲）［2］。雖然大部分血管瘤無(wú)需治療可自行消退，但位于某些器官的血管瘤，如口腔、鼻周、眼周、氣道及肛周的血管瘤可影響正常功能，需早期積極治療。目前，口服β受體阻滯劑已成為治療血管瘤的一線藥物［3］，外用β受體阻滯劑亦成為趨勢(shì)。馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液和鹽酸卡替洛爾滴眼液為目前可外用的β受體阻滯劑。本研究旨在觀察和比較兩者外用治療嬰幼兒淺表型血管瘤的療效，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象：2015年1～10月在上海市兒童醫(yī)院血管瘤?？凭驮\的患兒163例，根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩色多普勒超聲及Waner等血管瘤分類方法［4］確診為淺表型嬰幼兒血管瘤，超聲瘤體厚度均＜5 mm，且排除支氣管哮喘、呼吸道感染及嚴(yán)重心臟疾病史。近3個(gè)月內(nèi)瘤體無(wú)明顯變化視為消退期。將患兒分為噻嗎洛爾組和卡替洛爾組。噻嗎洛爾組82例，男37例，女45例，月齡1～41個(gè)月，平均月齡5.90±6.29，增生期65例，消退期17例，治療前，瘤體5 mm×5 mm～43 mm ×55 mm，平均瘤體厚度（2.51±1.36）mm?？ㄌ媛鍫柦M81例，男34例，女47例，月齡1～37，平均月齡5.74±6.01，增生期62例，消退期19例，治療前，瘤體3mm×5mm～40mm×51mm，平均瘤體厚度（2.45±1.37）mm。兩組患兒在性別、年齡和分期上具有可比性。所有患兒家屬簽署知情同意書。

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.002

200062上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院皮膚科

錢秋芳，Email:qianqf@shchildren.com.cn

2016?05?11）