溫桂海　王濤　朱濤

(1.邯鄲市中心醫(yī)院普外一科，河北 邯鄲 056001; 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

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蓽拔酰胺通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)胃癌BGC-823細(xì)胞p53表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究*

溫桂海1王濤1朱濤2

(1.邯鄲市中心醫(yī)院普外一科，河北 邯鄲 056001; 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

目的研究蓽拔酰胺對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的抑制作用和對(duì)p53表達(dá)的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)的分子機(jī)制。方法采用不同濃度的蓽拔酰胺(0μM、2μM和20μM)對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)。在不同時(shí)間點(diǎn)(0h、24h和48h)采用MTT法對(duì)BGC-823細(xì)胞活性進(jìn)行檢測(cè)。干預(yù)48h后，采用qPCR對(duì)蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞p53 mRNA表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。采用western blot對(duì)蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞p53蛋白表達(dá)水平以及PI3K和Akt活化水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果采用不同濃度蓽拔酰胺(0μM、2μM和20μM)對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)后，細(xì)胞活性呈時(shí)間依賴性和濃度依賴性下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。蓽拔酰胺干預(yù)48h后，胃癌BGC-823細(xì)胞p53 mRNA和蛋白的表達(dá)水平呈濃度依賴性增加而PI3K和Akt活化水平呈濃度依賴性降低，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論研究結(jié)果表明，蓽拔酰胺可以通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化水平對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著抑制作用，并發(fā)現(xiàn)該機(jī)制與促進(jìn)抑癌基因p53的表達(dá)密切相關(guān)。

蓽拔酰胺； 胃癌； BGC-823細(xì)胞； p53； PI3K； Akt

【Objective】To explore the anti-cancer property of piperlongumine (PL) in gastric cancer BGC-823 cells and its underlying molecular mechanism. MethodsThree specific concentrations (0μM, 2μM and 20μM) of PL were included in current study. At different time points (0h, 24h and 48h), the cell viabilities of gastric cancer BGC-823 cells were calculated by MTT assay. Meanwhile, the mRNA expression of p53 was measured by qPCR. Then, Western blot was performed to analyze the protein expression of p53 and the phosphorylation of PI3K and Akt. ResultsGastric cancer BGC-823 cells viabilities were dosage-dependently and time-dependently inhibited by PL. Meanwhile, after 48 hours of administrations, our data figured out that p53 expression was dosage-dependently up-regulated and the phosphorylation of PI3K and Akt were dosage-dependently reduced by PL in gastric cancer BGC-823 cells. ConclusionThe anti-tumor property of piperlongumine (PL) very likely results from up-regulation of p53 through the inactivation of PI3K/Akt signal pathway in gastric cancer BGC-823 cells, provides the promising of the clinic use of piperlongumine in the treatment of gastric cancer and other malignant tumors in future.

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來(lái)胃癌(gastric cancer)的發(fā)病率雖有所降低，但其仍然是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前仍位居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第4位和腫瘤死亡人數(shù)的第2位[1-4]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer, IARC) 2008年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)病有明顯的地域性，其中東亞地區(qū)的韓國(guó)(62.2/10萬(wàn)人)、蒙古共和國(guó)(48.2/10萬(wàn)人)、日本(46.8/10萬(wàn)人)和中國(guó)(41.3/10萬(wàn)人)是胃癌發(fā)病率最高的區(qū)域[1-4]。臨床研究顯示胃癌的病理類型以腺癌(adenocarcinomas)更為常見(jiàn)[1-4]。蓽拔酰胺(piperlongumine, PL)是胡椒科植物蓽茇(Piper longum Linn.)、長(zhǎng)柄胡椒(P. sylvaticum Roxb)和瘤突胡椒(P. tuberculatum Jacq.)等的有效藥理成分，其主要在植物的根部含量較高[5-7]。目前多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分化等多種藥理作用[5-7]。同時(shí)在對(duì)非小細(xì)胞肺癌和白血病細(xì)胞的研究中證實(shí)蓽拔酰胺的抗腫瘤活性與調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路密切相關(guān)[8, 9]。本文研究蓽拔酰胺對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的抑制作用和對(duì)p53表達(dá)的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)的分子機(jī)制。

1　材料和方法

1.1主要試劑和材料PCR試劑盒購(gòu)自北京百泰克生物技術(shù)有限公司；MTT試劑盒購(gòu)買于美國(guó)Promega公司；鼠抗人p53抗體、鼠抗人phospho-PI3K抗體、鼠抗人PI3K抗體、鼠抗人phospho-Akt抗體、鼠抗人Akt抗體和鼠抗人β-actin抗體購(gòu)于美國(guó)Santa Cruz公司；小牛血清購(gòu)買于美國(guó)Bovogen公司；蓽拔酰胺購(gòu)買于美國(guó)Sigma公司；RPMI-1640培養(yǎng)基購(gòu)買于美國(guó)Gibco公司。

1.2方法

1.2.1細(xì)胞培養(yǎng)胃癌BGC-823細(xì)胞常規(guī)接種在含10% FBS、100g/L 青霉素、100 g/L鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)液中，置于37℃、95%空氣、5% CO2孵箱內(nèi)培養(yǎng)。每48 h換液、傳代1次，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。

1.2.2細(xì)胞活性檢測(cè)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞消化制成單細(xì)胞懸液，接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔接種100 μL約含5×103個(gè)細(xì)胞。貼壁后無(wú)血清培養(yǎng)細(xì)胞16h至24h，使細(xì)胞同步化。加入不同濃度(0μM、2μM和20μM)的蓽拔酰胺，在37℃，5% CO2條件下培養(yǎng)細(xì)胞，未干預(yù)組作為對(duì)照組。使用MTT比色試驗(yàn)對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)(0h、24h和48h)的細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)進(jìn)行測(cè)定，實(shí)驗(yàn)重復(fù)4次。對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞活性(%) = (OD干預(yù)組/OD對(duì)照組) ×100 (%)[10]。

1.2.3細(xì)胞GLUT1 mRNA表達(dá)檢測(cè)按照試劑盒說(shuō)明書(shū)提取細(xì)胞總RNA，反轉(zhuǎn)錄為cDNA，以cDNA為模板進(jìn)行qPCR反應(yīng)。p53正義 5′- GAGGGATG TTTGGGA GATGTAA-3′，反義5′- CCCTGGTTA GTACGG TGAAGTG-3′；β-actin正義：5′-TGGCA TTGCCG ACAG GAT-3′，反義：5′-GCTCAGGAGG AGCAATGATCT-3′。使用β-actin作為內(nèi)參基因，使用2-△△CT公式計(jì)算目的基因相對(duì)表達(dá)量。ΔΔCt = (Ct,目標(biāo)-Ct,β-actin)干預(yù)組-(Ct,目標(biāo)-Ct,β-actin)對(duì)照組[11]。

1.2.4Western blot法檢測(cè)細(xì)胞p53蛋白表達(dá)水平以及PI3K和Akt磷酸化水平按照試劑盒操作要求，首先提取細(xì)胞總蛋白，并進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，然后轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素濾膜上，用脫脂奶粉封閉1h，分別加入鼠抗人p53抗體、鼠抗人phospho-PI3K抗體、鼠抗人PI3K抗體、鼠抗人phospho-Akt抗體、鼠抗人Akt抗體和鼠抗人β-actin抗體，4℃孵育過(guò)夜，洗膜后加入相應(yīng)的辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗(1∶2000)，用ECL進(jìn)行顯色，用凝膠成像分析系統(tǒng)進(jìn)行掃描[12]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0進(jìn)行單因素方差分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩樣本均數(shù)多重比較采用LSD法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1MTT法結(jié)果分析在不同濃度(0μM、2μM和20μM)蓽拔酰胺(PL)干預(yù)后，采用MTT法對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)(0h、24h和48h)胃癌BGC-823細(xì)胞活性進(jìn)行檢測(cè)。與對(duì)照組細(xì)胞相比較，蓽拔酰胺干預(yù)的胃癌BGC-823細(xì)胞活性呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

Figure 1Cell viabilities of gastric cancer BGC-823 cells at different time points

藥物濃度不同時(shí)間點(diǎn)0h24h48h0μM100%100%100%2μM99.07±4.1371.88±13.06①51.29±7.16①20μM101.11±3.8942.32±9.24①②30.05±4.52①②

注：對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)與0μM相比較①P<0.05，對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)與2μM相比較②P<0.05。

2.2p53 mRNA和蛋白的表達(dá)給予胃癌BGC-823細(xì)胞不同濃度(0μM、2μM和20μM)蓽拔酰胺(PL)干預(yù)48h后，采用qPCR和western blot法對(duì)BGC-823細(xì)胞p53 mRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。與對(duì)照組細(xì)胞相比較，給予蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞p53 mRNA和蛋白表達(dá)水平呈濃度依賴性增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2和圖1。

Table 2The mRNA and protein expression levels of p53 and the phosphorylation of PI3K and Akt in gastric cancer BGC-823 cells

藥物濃度p53mRNAp53蛋白PI3K磷酸化水平Akt磷酸化水平0μM10.25±0.050.96±0.020.98±0.032μM7.22±2.13① 0.48±0.15①0.61±0.21① 0.56±0.18①20μM18.89±6.17①②0.94±0.09①②0.37±0.04①②0.41±0.09①②

注：與0μM相比較①P<0.05，②與2μM相比較P<0.05

圖1胃癌BGC-823細(xì)胞p53蛋白表達(dá)的western blot結(jié)果

Figure 1Western blot result of the protein expression of p53 in gastric cancer BGC-823 cells

2.3PI3K磷酸化水平給予胃癌BGC-823細(xì)胞不同濃度(0μM、2μM和20μM)蓽拔酰胺(PL)干預(yù)48h后，采用western blot法對(duì)BGC-823細(xì)胞PI3K磷酸化水平(phospho-PI3K/PI3K)進(jìn)行檢測(cè)。與對(duì)照組細(xì)胞相比較，蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞PI3K磷酸化水平呈劑量依賴性下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2和表2。

圖2胃癌BGC-823細(xì)胞PI3K磷酸化的western blot結(jié)果

Figure 2Western blot result of the phosphorylation of PI3K in gastric cancer BGC-823 cells

2.4Akt磷酸化水平給予胃癌BGC-823細(xì)胞不同濃度(0μM、2μM和20μM)蓽拔酰胺(PL)干預(yù)48h后，采用western blot法對(duì)BGC-823細(xì)胞Akt磷酸化水平(phospho-Akt/Akt)進(jìn)行檢測(cè)。與對(duì)照組細(xì)胞相比較，蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞PI3K磷酸化水平呈劑量依賴性下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖3和表2。

圖3胃癌BGC-823細(xì)胞Akt磷酸化的western blot結(jié)果

Figure 3Western blot result of the phosphorylation of Akt in gastric cancer BGC-823 cells

3　討論

胃癌(gastric cancer)作為消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)具有高發(fā)病率、高致死率和低治愈率的特征[1～4]。臨床和基礎(chǔ)研究均證實(shí)幽門(mén)螺旋桿菌感染(Helicobacter pylori infection)是最為重要的胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2,13-14]。研究認(rèn)為有幽門(mén)螺旋桿菌感染與65%～80%的胃癌(即全球約660000例)發(fā)生密切相關(guān)[2,13-14]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)使用抗菌素有效治療幽門(mén)螺旋桿菌感染可以顯著降低胃癌的發(fā)病率[2,13-14]。進(jìn)一步研究顯示幽門(mén)螺旋桿菌感染可以誘導(dǎo)胃組織淺層的炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞表型的改變[2,13-14]。同時(shí)流行病學(xué)調(diào)查揭示吸煙、種族、飲食習(xí)慣和經(jīng)濟(jì)狀況以及地理環(huán)境等均與胃癌的發(fā)生有相關(guān)性[2,13-14]。由于胃癌較高的發(fā)病率和較低的生存率(大部分5年生存率均在20%左右)，尋求新的治療方式和方法將具有重要的價(jià)值和意義[2,13-14]。

中草藥蓽茇主要用于腹瀉、嘔吐和消化不良的臨床治療。蓽拔酰胺(piperlongumine, PL)是中藥胡椒科植物蓽茇(Piper longum Linn.)、長(zhǎng)柄胡椒(P. sylvaticum Roxb)和瘤突胡椒(P. tuberculatum Jacq.)等的有效藥理成分[5-9]。近期的研究表明蓽拔酰胺具有抑制血小板凝集、抗細(xì)菌和真菌以及蠕蟲(chóng)、鎮(zhèn)痛、抑制炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活性[15-18]。Sun LD等的研究發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺及其衍生物對(duì)LPS誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞表達(dá)的NO、PGE2、iNOS以及COX-2等炎癥分子均有顯著的抑制作用[15]。同時(shí)Son DJ等的研究發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺對(duì)于小鼠冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有顯著的抑制作用[16]。Jin HO等的研究顯示蓽拔酰胺可以有效的抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[17]。Liu QR等的實(shí)驗(yàn)揭示蓽拔酰胺對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤LN229細(xì)胞和U87MG細(xì)胞的增殖和侵襲有顯著的抑制作用[18]。在本研究中我們的數(shù)據(jù)顯示與對(duì)照組未干預(yù)細(xì)胞相比較，蓽拔酰胺干預(yù)的胃癌BGC-823細(xì)胞活性呈濃度依賴性和時(shí)間依賴性降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該結(jié)果表明蓽拔酰胺對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖有顯著的抑制作用。

目前大量的研究證實(shí)PI3K/Akt信號(hào)通路的過(guò)度活化在包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和肝癌等惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、浸潤(rùn)以及血管生成過(guò)程均扮演著重要的角色[19-21]。Bonelli MA等的研究顯示PI3K抑制劑NVP-BKM120和NVP-BYL719均可有效的抑制肺鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)過(guò)程及腫瘤細(xì)胞體外和體內(nèi)增殖過(guò)程[19]。Ying J等對(duì)胃癌患者病理組織分析后發(fā)現(xiàn)PI3K和磷酸化AKT的表達(dá)水平與患者腫瘤的神經(jīng)和血管浸潤(rùn)、腫瘤的大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他組織器官轉(zhuǎn)移等與腫瘤分期和惡性程度相關(guān)的指標(biāo)間具有正相關(guān)性[20]。Tian F等的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)防己諾林堿可以通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化水平有效抑制胃癌SGC7901細(xì)胞的增殖過(guò)程[21]。另一方面近期的研究顯示蓽拔酰胺的生物活性與下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化密切相關(guān)[8-9]。Wang F等通過(guò)在體和離體實(shí)驗(yàn)顯示蓽拔酰胺對(duì)于非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的抑制作用與下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化密切相關(guān)[8]。在本實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組未干預(yù)細(xì)胞相比較，蓽拔酰胺干預(yù)的胃癌BGC-823細(xì)胞PI3K和Akt磷酸化水平呈劑量依賴性下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。該結(jié)果表明蓽拔酰胺可以有效下調(diào)胃癌BGC-823細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路的活化。

此外由于PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)于重要抑癌基因p53的表達(dá)具有關(guān)鍵調(diào)控作用[22-23]。本實(shí)驗(yàn)中我們對(duì)p53的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組未干預(yù)細(xì)胞相比較，給予蓽拔酰胺干預(yù)的BGC-823細(xì)胞p53 mRNA和蛋白表達(dá)水平呈濃度依賴性增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。該結(jié)果表明蓽拔酰胺對(duì)于胃癌BGC-823細(xì)胞p53的合成有促進(jìn)作用。

4　結(jié)論

本研究表明，蓽拔酰胺可以通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著抑制作用，并發(fā)現(xiàn)該機(jī)制與促進(jìn)抑癌基因p53的表達(dá)密切相關(guān)。

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Piperlongumine promotes p53 expression via inactivation of PI3K/Akt signal pathway in gastric cancer BGC-823 cells

WEN Guihai1, WANG Tao1, ZHU Tao2

(1.DepartmentofTheFirstGeneralSurgery,HandanCentralHospital,Handan056001,Hebei,China; 2.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610000,China)

Piperlongumine; Gastric cancer; BGC-823 cells; p53; PI3K; Akt

中國(guó)博士后科研基金(2014M552369)

R 735.2

Adoi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.003

2015-10-08； 編輯： 陳舟貴)