山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(030001)

馬彩云　孔盼盼　許曉萌　楊　蓓　余紅梅△

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時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型在阿爾茨海默病進(jìn)程研究中的應(yīng)用*

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(030001)

馬彩云孔盼盼許曉萌楊蓓余紅梅△

【提要】目的建立輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment,MCI)向阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)狀態(tài)轉(zhuǎn)歸的時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型，探討MCI狀態(tài)向AD狀態(tài)轉(zhuǎn)歸的影響因素并進(jìn)行轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)，同時(shí)對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法截止到2012年對(duì)太原市518名社區(qū)老年人共進(jìn)行5次隨訪調(diào)查，將MCI到AD的過程分為MCI(狀態(tài)1)，中重度認(rèn)知損害狀態(tài)(狀態(tài)2)和AD(狀態(tài)3)3個(gè)狀態(tài)。對(duì)隨訪數(shù)據(jù)擬合3狀態(tài)的時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型，評(píng)價(jià)模型擬合情況并分析AD進(jìn)程不同階段的影響因素，依據(jù)擬合的時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型計(jì)算轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣，并預(yù)測(cè)3年轉(zhuǎn)移概率。結(jié)果通過假設(shè)檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)不滿足時(shí)齊性(P<0.01)，但是滿足馬氏性(P=0.468)，可對(duì)數(shù)據(jù)采用時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型進(jìn)行擬合，模型擬合優(yōu)度較好(P>0.05)。采用時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型，經(jīng)多因素篩選，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、教育水平、工作類型、吸煙和高血壓對(duì)狀態(tài)1到狀態(tài)2的轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡、教育水平、工作類型、糖尿病和高血壓對(duì)狀態(tài)1到狀態(tài)3的轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡、教育水平、吸煙、糖尿病和高血壓對(duì)狀態(tài)2到狀態(tài)3的轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論在AD發(fā)展進(jìn)程的不同階段，主要影響因素不同。與齊次Markov模型相比，時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型能更全面地分析相關(guān)的影響因素與探討疾病進(jìn)程的變化規(guī)律。

時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型輕度認(rèn)知損害阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是原因尚未明確的一組原發(fā)性變性腦病，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，目前尚無有效治愈方法，嚴(yán)重威脅人群健康。國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)在2010年世界阿爾茨海默病報(bào)告(World Alzheimer Report 2010)中表明采取有效的干預(yù)措施，能夠極大地減輕AD患者的數(shù)量，故研究可能影響老年人認(rèn)知功能的因素，以采取相應(yīng)措施預(yù)防AD、減緩AD發(fā)展，顯得尤為必要。

大多數(shù)研究人員在應(yīng)用Markov模型時(shí)都假定研究模型為齊次過程或?qū)δＰ偷臅r(shí)齊性不予考慮，認(rèn)為各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度不隨時(shí)間的改變而改變，而國(guó)外許多研究阿爾茨海默病的文獻(xiàn)表明AD各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度會(huì)受時(shí)間的影響，即不為時(shí)齊性。對(duì)于不滿足時(shí)齊性的數(shù)據(jù)，如果誤采用齊次Markov模型對(duì)資料進(jìn)行研究，可能影響結(jié)果的真實(shí)性，本研究采用時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型[1]探討MCI狀態(tài)向AD狀態(tài)轉(zhuǎn)歸的影響因素并進(jìn)行轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)，為制定AD不同發(fā)展階段的預(yù)防、控制措施提供理論依據(jù)。

資料來源

1.調(diào)查對(duì)象

截至2012年10月，對(duì)在太原市采取整群隨機(jī)抽樣選取的3個(gè)社區(qū)600例MCI患者進(jìn)行5次隨訪，隨訪分別于每年5月和10月份進(jìn)行，實(shí)際入組518例，失訪10例，已發(fā)生中重度認(rèn)知損害及AD者72例。

2.調(diào)查內(nèi)容

(1)一般社會(huì)人口學(xué)指標(biāo)(性別、年齡、婚姻情況、教育水平、工作類型、退休后第二職業(yè)、經(jīng)濟(jì)來源、居住條件等)、生活方式(家務(wù)情況、業(yè)余愛好、體育活動(dòng)、娛樂活動(dòng)、喝茶、飲酒、吸煙、飲食控制等)、健康狀況(血壓、BMI指數(shù)、視聽狀況、遺傳史、服用藥物情況等)、生化指標(biāo)(空腹血糖甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)。

(2)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[2]。MoCA量表識(shí)別MCI和輕度AD的靈敏度高于簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)量表，對(duì)發(fā)現(xiàn)MCI有較高的使用價(jià)值。

3.狀態(tài)劃分

在本次調(diào)查中，AD進(jìn)程被劃分為三個(gè)狀態(tài)：狀態(tài)1為MCI狀態(tài)，狀態(tài)2為中重度認(rèn)知損害狀態(tài)，狀態(tài)3為AD狀態(tài)。根據(jù)王煒[3]和張立秀[4]的研究結(jié)果，按MoCA的評(píng)分劃分狀態(tài)為：20～25分為狀態(tài)1，16～19分為狀態(tài)2，≤15分為狀態(tài)3。MCI進(jìn)程狀態(tài)轉(zhuǎn)化的狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖如圖1，其中，q12、q23、q13是各狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程中的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度。

圖1　MCI患者進(jìn)程狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖

原理與方法

1.時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型應(yīng)用前提即滿足Markov檢驗(yàn)，不滿足時(shí)齊性。Markov檢驗(yàn)即馬氏性檢驗(yàn)，指變量未來的變化情況只取決于隨機(jī)變量現(xiàn)在的變化情況，而與過去的變化情況無關(guān)，即“無后效性”。由于本研究建立的為三狀態(tài)的模型，在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Markov假設(shè)時(shí)可將MCI狀態(tài)視為過去，將中重度認(rèn)知損害視為現(xiàn)在，將AD狀態(tài)視為未來。如果通過證明得到在MCI狀態(tài)的停留時(shí)間對(duì)中重度認(rèn)知損害到AD狀態(tài)的轉(zhuǎn)移無影響，則認(rèn)為數(shù)據(jù)滿足Markov性。時(shí)齊性檢驗(yàn)是檢驗(yàn)Markov模型的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣是否與時(shí)間有關(guān)，即轉(zhuǎn)移強(qiáng)度是否為固定常量，若轉(zhuǎn)移強(qiáng)度不為固定常量，則不滿足時(shí)齊性。

2.建立時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型將原始的非齊次轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣轉(zhuǎn)換為基線齊次轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣和原始時(shí)間函數(shù)的乘積：

Q(u)=Q0dh(u,φ)/du

其中，u表示觀察單位的原始時(shí)間標(biāo)度，h(u)是時(shí)間函數(shù)，定義為操作時(shí)間尺度(operational time scale)，且h(u)≥0以及dh(u)/du≥0，Q0是基線轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣。設(shè)t=h(u)，將原始時(shí)間標(biāo)度u經(jīng)過函數(shù)轉(zhuǎn)換后，在新的時(shí)間標(biāo)度t上，非齊次過程就轉(zhuǎn)換成齊次過程，在新時(shí)間軸{X(t),0≤t}上參數(shù)估計(jì)方法和齊次Markov過程類似。本研究中將5次隨訪數(shù)據(jù)相鄰的隨訪時(shí)間點(diǎn)劃分為4個(gè)時(shí)間段，得出的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣隨時(shí)間的增加而呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，因此對(duì)模型擬合指數(shù)時(shí)間轉(zhuǎn)換模型，求得t=h(u)=u1.078u，其中u為原始時(shí)間，t為新的時(shí)間尺度，即操作時(shí)間。將原始時(shí)間轉(zhuǎn)換成新的操作時(shí)間尺度，使得在新的時(shí)間尺度上滿足時(shí)齊性假定，得出基線轉(zhuǎn)移強(qiáng)度和新的時(shí)間尺度關(guān)于原始時(shí)間的時(shí)間函數(shù)。將原始時(shí)間通過時(shí)間函數(shù)轉(zhuǎn)換成新的時(shí)間尺度(操作時(shí)間)，計(jì)算各隨訪時(shí)點(diǎn)的狀態(tài)發(fā)生率。

3.時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型評(píng)價(jià)采用圖示法和統(tǒng)計(jì)分析兩種方法。圖示法為做出時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型在每次隨訪時(shí)3個(gè)狀態(tài)的理論發(fā)生率和實(shí)際發(fā)生率的比較圖，觀察兩種發(fā)生率在各點(diǎn)的接近程度可以初步了解模型的擬合優(yōu)度。本研究采用Aguirre-Hernandez 和Farewell在2002年提出[5]的Pearson型擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(Pearson-type goodness-of-fit test)對(duì)模型的擬合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。該方法通過對(duì)樣本的頻數(shù)擬合特定的分布，構(gòu)建檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，比較理論頻數(shù)和實(shí)際頻數(shù)的吻合程度。

4.軟件實(shí)現(xiàn)采用Epidata建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS13.0對(duì)資料進(jìn)行描述性分析，利用R軟件中“tdc.msm”軟件包編制相關(guān)程序進(jìn)行時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型分析，報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間。

結(jié)　　果

1.基本情況

518例老年人中，男性156例(30.1%)，女性362例(69.9%)。最終擁有完全數(shù)據(jù)的432例老年人中，男性137例，女性305例。平均年齡為71.28歲，其中65～70歲190人，71～74歲129人，≥75歲123人。初中及以下文化程度310人，高中或中專文化程度83人，大專及以上文化程度49人。腦力工作者131人，體力工作者311人。退休后有第二職業(yè)者44人，無第二職業(yè)者398人。

2.時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型應(yīng)用前提

(1)Markov性檢驗(yàn)：檢驗(yàn)從中重度認(rèn)知損害到AD狀態(tài)的轉(zhuǎn)移時(shí)間與從MCI狀態(tài)到中重度的時(shí)間長(zhǎng)短有無關(guān)聯(lián)。R軟件中tdc.msm軟件包的運(yùn)行結(jié)果顯示的似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為0.526，在自由度為1的條件下，P=0.468，表示差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明該數(shù)據(jù)滿足Markov性，即可對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行Markov模型的擬合。

(2)時(shí)齊性檢驗(yàn)：軟件R運(yùn)行結(jié)果顯示似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為52，在自由度為3的條件下，P<0.005，說明轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣不為固定常量，轉(zhuǎn)移強(qiáng)度隨時(shí)間的變化而改變，即為非齊次Markov過程。

3.時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型擬合評(píng)價(jià)

(1)圖示法：圖2為時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型在5次隨訪中每次隨訪時(shí)3個(gè)狀態(tài)的實(shí)際發(fā)生率的比較圖，實(shí)線和虛線分別表示在各觀察時(shí)點(diǎn)各狀態(tài)的實(shí)際發(fā)生率和理論發(fā)生率，可以看出模型的總體擬合情況較好。

圖2　時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型擬合優(yōu)度評(píng)價(jià)圖

(2)檢驗(yàn)法：由軟件R分析結(jié)果可得，時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為89，P值上下限均大于0.05，可認(rèn)為模型擬合效果較好。

4.時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型多因素分析

表1顯示，女性、高齡、吸煙、低教育水平、體力勞動(dòng)和高血壓者更容易從狀態(tài)1進(jìn)展到狀態(tài)2，高齡、低教育水平、體力勞動(dòng)、糖尿病和高血壓者更容易從狀態(tài)1進(jìn)展到狀態(tài)3，高齡、低教育水平、吸煙、糖尿病和高血壓者更容易從狀態(tài)2進(jìn)展到狀態(tài)3。女性、高齡、吸煙、糖尿病和高血壓是MCI向AD轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，高教育水平和腦力工作是其保護(hù)因素。

表1　時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型多因素分析結(jié)果

注：變量賦值，年齡65～=1,71～=2，75～=3；*檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)

表2為在時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型的基線轉(zhuǎn)移強(qiáng)度下3年的轉(zhuǎn)移概率。比如MCI個(gè)體，經(jīng)過3年后仍為MCI的概率為1.4%，轉(zhuǎn)為中重度認(rèn)知損害的概率為67.4%，轉(zhuǎn)為AD的概率為31.2%。

表2　時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型3年后轉(zhuǎn)移概率矩陣

討　　論

對(duì)于某些慢性病進(jìn)程的研究表明,某些慢性病的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度在較長(zhǎng)的觀察期內(nèi)保持恒定是不現(xiàn)實(shí)的,即不滿足時(shí)齊性，若直接采用齊次的Markov模型研究這類病程，可能會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的估計(jì)，因此，研究人員在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行建模分析及預(yù)測(cè)時(shí)，需要根據(jù)數(shù)據(jù)的類型或特點(diǎn)選取合適的模型，以確保得到準(zhǔn)確的判定及預(yù)測(cè)信息。

估計(jì)非齊次Markov過程有兩種常用方法，一種是上述時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型，另一種是分段常數(shù)強(qiáng)度Markov模型，孔盼盼[6]用此模型分析過AD的影響因素。本研究與孔盼盼研究結(jié)果基本一致，在吸煙、性別方面?zhèn)€別狀態(tài)轉(zhuǎn)移時(shí)研究結(jié)果不一致，可能是由于采用模型不同所致，與分段常數(shù)Markov模型相比，時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型需要估計(jì)的參數(shù)少，需要較少的觀察轉(zhuǎn)換，且不需要模型在離散區(qū)間內(nèi)齊次的假定。

高教育水平和腦力工作是AD的保護(hù)因素，可能因?yàn)榻逃潭雀叩睦夏耆撕湍X力工作者經(jīng)常用腦，神經(jīng)元退化減慢，且工作環(huán)境一般相對(duì)于低教育水平者和體力工作者更安全，能避免一些可能導(dǎo)致AD的因素，從而降低發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究認(rèn)為受教育水平本身并不是AD的影響因素，可能是由于童年時(shí)不好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、居住條件或低健康意識(shí)常伴隨低教育程度，造成受教育水平與AD之間的關(guān)系[7]；也有研究者認(rèn)為AD與成年期從事的工作無關(guān)[8]。本研究與Helmer的研究對(duì)工作的分類不同，Helmer把工作類型分為家庭主婦、農(nóng)民、家政服務(wù)員、藍(lán)領(lǐng)工人、工匠/店主、管理人員和其他職業(yè)，而本研究將工作類型粗略分為腦力工作和體力工作兩類。

女性、高齡是AD的危險(xiǎn)因素，與現(xiàn)有研究結(jié)果一致[9-12]。女性的期望壽命高于男性，且女性在停經(jīng)前雌激素與性激素水平下降，部分女性出現(xiàn)認(rèn)知能力下降，尤其是短期記憶功能下降[13]，可能導(dǎo)致女性更容易發(fā)展成AD。隨著年齡增加，機(jī)體隨之衰老，腦組織作為機(jī)體的重要組成成分，發(fā)生衰老、變性、萎縮，同時(shí)機(jī)體抵抗力降低，有害物質(zhì)的致害作用加強(qiáng)，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降速度增加。

吸煙、糖尿病、高血壓也是AD的危險(xiǎn)因素，這與大多研究結(jié)果一致[14-16]。原因可能是吸煙使血液中的血小板粘度增加，且香煙中的尼古丁和一氧化碳是誘發(fā)腦血管疾病發(fā)生的重要因素，促進(jìn)腦血管疾病的發(fā)生。糖尿病、高血壓患者可能并發(fā)多種血管疾病，導(dǎo)致海馬、大腦皮質(zhì)等部位的神經(jīng)元缺血，認(rèn)知功能下降速率增加。針對(duì)以上影響AD的因素，可以確立AD高危人群，對(duì)這部分人群采取相應(yīng)的措施以降低AD的發(fā)生率或延緩AD的發(fā)展進(jìn)程。

應(yīng)用時(shí)間轉(zhuǎn)換Markov模型也存在限制，其所有的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度都按照一種形式建模，時(shí)間函數(shù)對(duì)所有的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度都是固定的。然而，通常發(fā)現(xiàn)的隨機(jī)過程是轉(zhuǎn)移強(qiáng)度隨著時(shí)間有不同趨勢(shì)[17],解決辦法需要進(jìn)一步研究。由于軟件R中的“tdc.msm”軟件包是目前唯一可用于Markov檢驗(yàn)的軟件包，此軟件包不允許數(shù)據(jù)缺失，因而隨訪人群的缺失數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。本研究的調(diào)查對(duì)象為太原市社區(qū)老年人，對(duì)于研究結(jié)果的外推可能存在一定的局限性。

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(責(zé)任編輯：鄧妍)

Time Transformation Intensities Markov Model in Outcome of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer′s Disease

Ma Caiyun,Kong Panpan,Xu Xiaomeng,et al

(Department of Health Statistics,Shanxi Medical University(030001),Taiyuan)

ObjectiveBased on a time transformation Markov model,the aims of this study were to find out related factors which influence the risk of progression on various progressive stages and to make prediction in outcome of mild cognitive impairment(MCI)to Alzheimer′s disease(AD)and evaluate the model at the same time.MethodsOur data came from five waves of cohort study of 518 community elders in Taiyuan by the end of 2012.The progression from MCI to AD were defined as MCI(state 1),moderate to severe cognitive impairment(state 2),and AD(state 3).A three-state time transformation Markov model was evaluated and applied to explore influencing factors at different disease stages.According to the fitted time transformation Markov model,transition intensities and three years transition probabilities among each state were also estimated.ResultsBased on hypothesis testing,the time-homogeneous assumption was not satisfied(P<0.005)and the Markov assumption was satisfied(P=0.468),so time transformation Markov model was applied and the goodness of fit is good(P>0.05).Multivariate analysis showed that gender,age education level,occupation,smoking and hypertention were statistically significant for transition from state 1 to state 2;age,education level,occupation,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 1 to state 3;age,education level,smoking,diabetes and hypertension were statistically significant for transition from state 2 to state 3.ConclusionThe main influence factors of AD in each stage are different.Compared with homogeneous Markov model,the time transformation Markov model is more all-around in the related factors analysis and variation pattern during disease progressive process.

Time transformation Markov model;Mild cognitive impairment;Alzheimer′s disease

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373106)

余紅梅,E-mail:yu_hongmei@hotmail.com