方　靜　付　強　萬　勇

(江西省人民醫(yī)院老年科，江西　南昌　330006)

?

老年Merkel細胞癌1例臨床病理特征

方靜付強萬勇1

(江西省人民醫(yī)院老年科，江西南昌330006)

目的探討Merkel 細胞癌的臨床與病理特點、病因學、診斷及鑒別診斷。方法觀察1例男性患者顳部Merkel細胞癌的組織病理特點和免疫組化染色結果，并復習相關文獻。結果鏡下見腫瘤主要位于真皮，由大小一致、形態(tài)相仿的藍色小圓形細胞構成，排列緊密，黏附性差，呈彌漫片層狀或實性巢狀分布，免疫組化見CK20 和神經內分泌標記陽性，HMB45，Syn等陰性。PET-CT結果見病灶部位代謝增高。結論Merkel 細胞癌是一種發(fā)生于皮膚的少見的高度惡性神經內分泌腫瘤，易局部復發(fā)或轉移，其臨床病理及特征性的免疫組化表達有助于診斷及鑒別診斷。目前的治療方法主要有手術切除和輔助放療及化療。

Merkel細胞癌；免疫組化；PET-CT

Merkel 細胞癌(MCC) 又稱為皮膚神經內分泌癌，是一種高度惡性的上皮和神經內分泌分化的原發(fā)性皮膚腫瘤，臨床較為罕見。一般見于老年人，日光照射是其主要的危險因素，慢性免疫抑制對其發(fā)病也起一定作用〔1〕。本文報道1例老年MCC，并探討其臨床特點、病理形態(tài)特征、治療及預后，最后結合最近的病因學方面的研究進展進行文獻復習，以加強對該疾病的認識。

1　材料與方法

1.1臨床資料男，79歲，以“左側顳部無痛性腫物2個月，漸大并破潰3 d”入院。2個月前發(fā)現(xiàn)左側顳部腫物，逐步增大，無痛癢等感覺，未引起重視，由黃豆大小逐步增大至蠶豆大小，3 d前破潰、流血，查體：左側顳部有一1.5 cm×1.5 cm×1 cm大小腫物，表面破潰，有血痂覆蓋，質中偏硬，輕度壓痛，淺表淋巴結未觸及。行顳部腫物摘除術+植皮術，患者拒絕化療。

1.2方法標本經4%中性甲醛固定，常規(guī)制片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision 法。所用一抗CD56、CK20、突觸素(Syn)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、HMB45、Ki-67、S-100等均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。Ki-67陽性著色定位于胞核，其余抗體定位于胞質或胞膜。

2　結　果

2.1肉眼所見灰白組織1顆，約1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm大小，界清，無包膜，質中。

圖1　Merkel細胞癌病理(HE，×200)

2.2鏡檢患者腫瘤主要位于真皮，呈巢狀和彌漫片狀分布(圖1)。鏡下形態(tài)表現(xiàn)多樣：可以是密集性團、巢、索狀或梁狀排列呈類癌樣表現(xiàn)，由大小一致、形態(tài)相仿的藍色小圓形細胞構成，排列緊密，黏附性差，呈彌漫片層狀或實性巢狀分布，或排列成島狀、團片狀及梁索狀。細胞體積小，比淋巴細胞稍大，細胞呈圓形或卵圓形，裸核狀。胞質很少，嗜酸性，核仁一般不明顯。核分裂象及核碎片很多，富含血管樣腔隙，內皮細胞呈叢狀增生。

2.3免疫組化患者癌細胞CK20、Ki-67、NSE、CD56 呈彌漫陽性，S-100、HMB45、Syn均陰性。

2.4影像學患者正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET-CT)結果顯示左顳部病灶部位代謝較周圍組織增高呈現(xiàn)紅色。

3　討　論

1972年Toker〔2〕首先描述并用“梁狀癌”命名這種具有特殊排列方式的皮膚低分化癌。1980年Sibley等〔3〕通過電鏡發(fā)現(xiàn)，在MCC腫瘤細胞胞質中有神經內分泌顆粒，因此認為MCC是一種神經內分泌癌。有些腫瘤可見明確的鱗狀上皮或汗腺分化，推測MCC可能起源于向神經內分泌分化的皮膚腫瘤干細胞〔4，5〕。臨床表現(xiàn)上MCC好發(fā)于日光損傷部位，最常累及頭頸部(50%)，尤其是眼瞼和眼眶區(qū)域及四肢(40%)，原發(fā)于軀干少見(10%) 。Heath等〔6〕在2008年提出MCC 的臨床癥狀可用“AEIOU”5元音法表示：A(asymptomatic)表示無癥狀性；E(expanding rapidly) 表示病情進展快；I(immune suppression) 表示MCC常伴有免疫抑制；O(old than age 50) 是指發(fā)病年齡多>50歲；U(UV-exposed)表示紫外線暴露處出現(xiàn)皮膚蒼白。當出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)時，應立即做病理篩查。MCC臨床罕見，但預后差，極易復發(fā)和轉移，超過1/3的MCC患者死于該病，死亡率是惡性黑素瘤的2倍，復發(fā)率約40%。近幾年來其發(fā)病率在快速增加。

病理特征確診MCC有賴于病理組織學檢查及免疫組化證實。鏡下腫瘤以真皮為中心，常累及皮下脂肪，10%患者腫瘤向表皮內擴散，包括Pautrier 樣微膿腫形成，偶爾腫瘤細胞可完全局限于表皮，此種情況注意不要誤診為惡性黑色素瘤。Jaeger等〔7〕將MCC的組織學形態(tài)分為3 種類型：梁狀型、中間型和小細胞型，認為前兩者多見，后者預后差。特點大致如下：①梁狀型最不常見，由纖細帶狀一致細胞組成，常有核重疊(核膜平行排列)。②中間型最常見，由結節(jié)和彌漫片狀嗜堿性腫瘤細胞組成，伴空泡化、淡染核，含有小核仁，可觀察到淋巴上皮樣特征和神經節(jié)細胞分化，常有灶狀壞死和廣泛凋亡。③小細胞型由深染的“燕麥細胞樣”浸潤，細胞破碎顯著，與肺小細胞癌十分相似。通常腫瘤在真皮內呈彌漫片狀或實性巢狀分布，緞帶或彩帶樣小梁狀結構主要見于腫瘤周邊，有時癌細胞呈梭性，?；煊邪榈究张莼说闹虚g型細胞。MCC極少伴有淀粉樣物質沉積以及以球形血管叢和長芽狀管腔為特征的血管增生，真皮偶爾表現(xiàn)為促纖維增生性反應。淋巴和血管浸潤常見，且被認為是重要的預后指標。

免疫表型MCC 均顯示神經內分泌特征，神經絲蛋白(NF)、嗜鉻素A(CgA)、Syn、NSE、CD56常陽性，而S-100 少見陽性。而CK20是MCC敏感而特異的標志物，一般呈逗點狀或帽狀位于核旁，也可胞質彌漫性表達。部分腫瘤細胞表達CD117，近1/3表達CD99〔8〕。另外，Bcl-2 和P53 在MCC 部分病例中均有陽性表達。

超微結構電鏡下MCC由兩種細胞構成，一種較亮，一種較暗，瘤細胞胞質內除線粒體、高爾基體、粗面內質網、核糖體豐富外，還可見層狀排列的絲狀體和較多集中分布的神經內分泌顆粒，細胞間可見少數(shù)中間連接，偶見橋粒。這些層狀排列的絲狀體顯示MCC細胞特征性的核旁點狀CK20標記陽性〔9〕。

MCC與其他神經來源腫瘤相似，染色體1p36 缺失很常見。但MCC中還有很多其他類型的染色體異常，其中最常見的是6號染色體三體，幾乎見于50%的腫瘤〔10〕。盡管已經發(fā)現(xiàn)上述多種染色體異常，但迄今未發(fā)現(xiàn)MCC的相關原癌基因或腫瘤抑制基因〔11〕。2008年Feng等〔12〕首先在MCC中檢測到一種新的人類多瘤病毒T 抗原的表達，即Merkel細胞多瘤病毒(MCV 或MCPyV，為SV40 病毒的亞型)，并認為該病毒可能是MCC的重要致病因子。后許多研究證實MCC 患者體內存在MCV 感染，檢出率43%～96%〔13〕。匹茲堡大學醫(yī)學院鑒定了該種病毒，他們通過實驗證實，病毒致癌分為2個階段：①在病毒感染期間，該病毒整合到宿主的DNA 上，促使宿主細胞表達病毒蛋白，該蛋白具有致癌作用，是癌癥的啟動子。②在病毒復制的過程中，部分病毒蛋白發(fā)生突變，并進入其他的健康宿主細胞，腫瘤開始形成，病毒可以在癌細胞間傳遞〔14，15〕。MCV只感染正常細胞，對癌細胞無感染能力，因為進入癌細胞后病毒無法復制，提示MCV可導致MCC〔16，17〕，成為“炎-癌鏈”學說的又一典型代表。

需要與發(fā)生于皮膚的基底細胞癌、黑素瘤、淋巴瘤、汗腺癌、低分化癌、轉移性神經母細胞瘤、原發(fā)外周原始神經外胚層腫瘤以及轉移性神經內分泌癌鑒別。淋巴瘤及惡性黑色素瘤可通過LCA 及S-100 蛋白表達排除，小細胞癌可用TTF-1 的表達來排除，PNET 則可通過CD99 的高表達鑒別〔18〕。

MCC首次治療后局部復發(fā)率達25%～60.7%〔19〕。故推薦初次手術行快速冷凍以確定安全切緣。眼瞼部位用顯微術可取得較好的效果。在四肢切除術要求腫瘤的陰性邊界至少達到2 cm〔20〕。盡管MCC對放療較為敏感，但目前研究表明放療并不能降低腫瘤的轉移率及死亡率，而僅僅能控制腫瘤局部復發(fā)。大多數(shù)MCC患者最終因腫瘤全身轉移而死亡。臨床上提示預后的因素包括年齡大，位于頭頸部，腫瘤>2 cm，免疫抑制狀態(tài)及進展期病變。組織病理學及免疫性上提示預后差的特點包括核分裂象>10個/HPF，細胞小，血管淋巴結浸潤及CD44 陽性等。

1Paolo Gattuso.回允中，主譯.外科病理鑒別診斷學〔M〕.第2版.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2012:125-6.

2Toker C.Trabecular carcinoma of the skin〔J〕.Arch Dermatol，1972;105(1)：107-10.

3Sibley RK，Rosai J，F(xiàn)oucar E，etal.Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin.A histologic and ultrastructural study of two cases〔J〕.Am J Surg Pathol，1980;4(3)：211-21.

4Tilling T，Moll I.Which are the cells of origin in merkel cell carcinoma〔J〕? J Skin Cancer，2012;2012：680410.

5Horváth KB，Pankovics P，Battyáni Z，etal.A probable etiologicalrole of Merkel cell polyomavirus in the development of Merkel cell carcinoma〔J〕.Orv Hetil，2013;154(3)：102-12.

6Heath M，Jaimes N，Lemos B，etal.Clinical characteristics of Merkelcell carcinoma at diagnosis in 195 patients：the “AEIOU” features〔J〕.J Am Acad Dermatol，2008;58(3)：375-81.

7Jaeger T,Ring J，Andres C.Histological，immunohistological，and clinical features of merkel cell carcinoma in correlation to merkel cell polyomavirus status〔J〕.J Skin Cancer，2012;2012：983421.

8Rajagopalan A，Browning D，Salama S.CD99 expression in Merkel cell carcinoma：a case series with an unusual paranuclear dot-like staining pattern〔J〕.J Cutan Pathol，2013;40(1)：19-24.

9Pulitzer MP，Amin BD，Busam KJ.Merkel cell carcinoma：review〔J〕.Adv Anat Pathol，2009;16(3)：135-44.

10Panneys NS，Shapiro S.CD44 expression in Markel cell carcinoma may correlate with of metastasis〔J〕.J Cutan Pathol，1994;21(1)：22-6.

11Toker C.Trabecular carcinoma of the skin〔J〕.Arch Dermatol，1972;105(1)：107-10.

12Feng H，Shuda M，Chang Y，etal.Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma〔J〕.Science，2008;319(5866)：1096-100.

13Spurgeon ME，Lambert PF.Merkel cell polyomavirus：a newly discovered human virus with oncogenic potential〔J〕.Virology，2013;435(1)：118-30.

14Heath M，Jaines N，Lemos B，etal.Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients：the AEIOU feathures〔J〕.J Am Acad Dermatol，2008;58(3)：375-81.

15Becker JC，Schrama D，Houben R.Merkel cell carcinoma〔J〕.Cell Mol Life Sci，2009;66(1)：1-8.

16Garmeski KM，Wareola AH，F(xiàn)eng Q，etal.Merkel cell polyomavirus is more frequently present in North American than Australian merkel cell carcinoma tumors〔J〕.J Invest Dermatol，2009;129(1)：246-8.

17Foulongne V，Kluger N，Dereure O，etal.Merkel cell polyomavirus and Merkel cell carcinoma，F(xiàn)rance〔J〕.Emerg Infect Dis，2008;14(9)：1491-3.

18Skelton HG，Smith KJ，Hitchcock CL，etal.Merkel cell carcinoma：analysis of clinical，histological，and immunohistologic features of 132 cases with relation to survival〔J〕.J Am Acad Dermatol，1997;37(5)：734-9.

19Senchenkov A，Moran SL.Merkel cell carcinoma：diagnosis，management，and outcomes〔J〕.Plast Reconstr Surg，2013;131(5)：771e-8e.

20Pink R，Ehrmann J，Molitor M，etal.Merkel cell carcinoma.A review〔J〕.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2012;156(3)：213-7.

〔2014-12-08修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

付強(1981-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年病研究。

方靜(1979-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年病研究。

R739.4

A

1005-9202(2016)17-4240-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.051

1江西省人民醫(yī)院病理科