陳晏晏　　楊金輝

1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京　100088；2.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局材料工程發(fā)明審查部，北京　100088

抗血小板劑在華專利概述

陳晏晏1楊金輝2

1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京100088；2.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局材料工程發(fā)明審查部，北京100088

本文概述了近5年來涉及二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、蛋白酶激活受體（PAR）1拮抗和整合素（integrin）αIIbβ3拮抗等數(shù)個(gè)作用機(jī)制的抗血小板劑的在華專利。通過分析專利著錄項(xiàng)目和發(fā)明內(nèi)容，發(fā)現(xiàn)專利熱點(diǎn)并展望未來的發(fā)展方向。分析表明，對用于治療心血管疾病如心絞痛的抗血小板藥物目前仍以ADP通路抑制劑為主，在今后的一段時(shí)間之內(nèi)仍將是研究的主要方向。此外，國內(nèi)研究者依托對中醫(yī)中藥研究、植物提取物方面的優(yōu)勢，在天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)上引入新的基團(tuán)或小分子藥物不失為一條創(chuàng)新的道路。

抗血小板劑；心絞痛；二磷酸腺苷；蛋白酶激活受體；整合素

［Abstract］The patent applications in China for the last 5 years are overviewed which relate to antiplatelet agents of mechanism of action such as adenosine diphosphate（ADP）induced signal transduction，protease-activated receptors 1（PAR1）antagonism and integrin alpha IIb beta 3 antagonism.Through the analysis of patent information and the content of the invention，it is hoped to discover the hotspot of the patent and the future direction of the development.The analysis showed that the antiplatelet drugs used in the treatment of cardiovascular diseases such as angina pectoris are mainly ADP pathway inhibitors，and itwill still be themain direction of the study.In addition，it is innovative that the domestic researchers relying on the advantages of research of traditional Chinesemedicine and plant extracts，tried to introduce new groups or smallmolecular drugs on the structure of natural products.

［Key words］Antiplatelet agent；Angina pectoris；Adenosine diphosphate；Protease-activated receptors 1；Integrin

血小板活化是維持血管動(dòng)態(tài)平衡的重要因素。大部分心絞痛患者（尤其是穩(wěn)定型心絞痛患者）的冠狀動(dòng)脈中存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，一方面血管因這些斑塊的形成而變得狹窄，另一方面也增加了斑塊破裂引起急性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。因此抗血小板藥是穩(wěn)定型心絞痛患者治療方案中重要的一環(huán)，能從根本上降低心絞痛發(fā)生概率［1］。

在血小板表面有一系列受體與血小板激動(dòng)劑結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集。血小板激動(dòng)劑包括血栓素（thromboxane，TX）A2、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、凝血酶，通過不同的受體導(dǎo)致血小板激活［2］。P2Y12受體通過ADP刺激，由血小板致密顆粒釋放。靶向血小板激活的關(guān)鍵通路，包括血栓素A2合成、ADP介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)以及整合素αIIbβ3，能夠顯著改善心血管疾病的結(jié)果。PAR1是G偶聯(lián)蛋白的一種，與血栓形成有關(guān)。選擇性的PAR1受體拮抗劑能夠抑制血栓誘導(dǎo)的血小板活化，從而減少致血栓性，可用作潛在的急性冠狀動(dòng)脈癥狀或穩(wěn)定型心絞痛治療藥物［3］。

本文對上述各類抗血小板藥物進(jìn)行總結(jié)，根據(jù)抗血小板的機(jī)制和途徑進(jìn)行分類，內(nèi)容上包括臨床上已在使用的藥物和在研究階段的藥物，著重于近年來涉及抗血小板藥物的在華專利（來源數(shù)據(jù)庫CNABS、CPRSABS、CNMED和WPI），通過對專利內(nèi)容方面的分析，發(fā)現(xiàn)專利熱點(diǎn)并展望未來的發(fā)展方向。

1　作用于ADP介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

1.1化合物一

賽諾菲公司申請了一系列涉及P2Y12拮抗劑的專利申請。例如2013年10月24日申請，申請?zhí)枮镃N20138006783.0［4］的發(fā)明專利申請。目前處在實(shí)質(zhì)審查階段。

該發(fā)明提供了一類化合物，其結(jié)構(gòu)見圖1?？勺鳛镻2Y12拮抗劑用于抗血小板，抗血栓，治療心血管疾病，包括不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、栓塞性或血栓性腦卒中等。

圖1　CN20138006783.0的化合物結(jié)構(gòu)式

又例如，于2008年4月9日申請，申請?zhí)枮镃N2008 80013208.x［5］的發(fā)明專利申請。該專利在中國于2010年3月3日被授權(quán)。其同族專利中，JP5309131B2、AU2008 241091B2、US8669266B2等也已分別在日本、澳大利亞和美國被授權(quán)。

該發(fā)明提供了一類可逆的血小板ADP受體P2Y12拮抗劑，化合物結(jié)構(gòu)見圖2。其具有強(qiáng)的抗血小板聚集作用，具有抗血栓形成作用，適用于治療和預(yù)防心血管病癥如血栓栓塞性疾病或再狹窄。

圖2　CN200880013208.x的化合物通式

1.2化合物二

安斯泰來制藥有限公司于2007年3月14日申請，申請?zhí)枮镃N200780009148.x［6］的發(fā)明專利申請。該申請?jiān)谥袊?013年1月9日被授權(quán)，其同族專利中，US8629126、AU2007225678B、JP5169821B2、EP199 5240B1等也已分別在美國、澳大利亞、日本和歐洲被授權(quán)。

該發(fā)明涉及喹諾酮衍生物，化合物結(jié)構(gòu)見圖3。其具有抑制P2Y12的活性，對血小板聚集有抑制作用，可用于治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、肝動(dòng)脈搭橋術(shù)后、PTCA手術(shù)或支架留置術(shù)后的再閉塞或再狹窄等。

圖3　CN200780009148.x的化合物通式

1.3化合物三

埃科特萊茵藥品有限公司于2009年4月9日申請，申請?zhí)枮镃N200980112591.9［7］的發(fā)明專利申請。該專利在中國于2014年12月17日被授權(quán)，其同族專利US8466156B2、EP2283011B1、JP5374578B2也已分別在美國、歐洲和日本被授權(quán)。

該發(fā)明提供了一類2-苯基-4-環(huán)丙基-嘧啶衍生物。見圖4。其作為P2Y12受體拮抗劑，被用于治療和/或預(yù)防與血小板凝聚有關(guān)的周邊血管、內(nèi)臟血管、心血管等疾病，例如穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、腦卒中等。

圖4　CN200980112591.9的化合物通式

1.4化合物四

密執(zhí)安大學(xué)評議會(huì)于2014年1月6日申請，申請?zhí)枮镃N201480004402.7［8］的發(fā)明專利申請，目前處于實(shí)質(zhì)審查階段。

該發(fā)明提供了一類噻吩并吡啶化合物，化合物結(jié)構(gòu)和示例見圖5～7。其能克服現(xiàn)有的廣泛用作抗血小板劑的噻吩并吡啶基化合物的缺點(diǎn)（缺乏反應(yīng)、毒性和過度出血，與要求由P450酶進(jìn)行氧化性生物活化的前藥有關(guān)），可用于治療改善預(yù)防心血管疾病，包括冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病。

圖5　CN201480004402.7的化合物通式

圖6　CN201480004402.7的示例

圖7　CN201480004402.7的示例

1.5化合物五

中國藥科大學(xué)于2014年1月14日申請，申請?zhí)枮镃N201410014382.3［9］的發(fā)明專利申請。

該發(fā)明提供了一種噻吩并吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)見圖8。其具有抗血小板凝聚方面的活性，可用于治療血栓引起的心腦血管疾病。示例化合物有：（R）-5-［1-芐基-2-（4-甲基哌嗪基）］乙基-4，5，6，7-四氫噻吩并［3，2-c］并吡啶草酸鹽、（R）-5-［1-芐基-2-（4-乙基哌嗪基）］乙基）-4，5，6，7-四氫噻吩并［3，2-c］并吡啶草酸鹽等。

圖8　CN201410014382.3的化合物通式

此外，中國藥科大學(xué)還以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)，制備出具有ADP抑制劑活性的衍生物，并用于抗血小板聚集。

例如于2010年12月31日申請，申請?zhí)枮镃N20 1010618036.8［10］的發(fā)明專利申請。該發(fā)明提供了一種通過在水蛭素的緊隨RGD之后的第36位氨基酸殘基進(jìn)行點(diǎn)飽和突變，獲得的突變體，該突變體具有抗凝血酶活性和抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集活性。

于2012年3月14日申請，申請?zhí)枮镃N2012100 66387.1［11］的發(fā)明專利申請，目前處于實(shí)質(zhì)審查階段。該發(fā)明提供了一種冬青素的衍生物，將阿司匹林和具有擴(kuò)張血管功能的一氧化氮連接到冬青素分子上，從而使該化合物能夠抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用。

1.6化合物六

上海恒瑞醫(yī)藥有限公司于2011年11月21日申請，申請?zhí)柺荂N201110370521.2［12］的發(fā)明專利申請。

該發(fā)明提供了三唑并嘧啶類衍生物，其結(jié)構(gòu)見圖9。其可作為P2Y12受體拮抗劑，用于治療或預(yù)防心肌梗死、栓塞性發(fā)作、外周血管病或心絞痛等疾病。

圖9　CN201110370521.2的化合物通式

1.7化合物七

博爾托拉制藥公司于2005年9月26日申請，申請?zhí)枮镃N200580032884.8［13］的發(fā)明專利申請。該專利在中國于2010年9月29日被授權(quán)，其同族專利中，AU2005292314B、US7205296B2等已分別在澳大利亞、美國被授權(quán)。

該發(fā)明提供了一類化合物，其結(jié)構(gòu)和示例見圖10～12。其具有血小板ADP受體抑制劑的活性，能夠抑制血栓，可用于治療急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、慢性穩(wěn)定心絞痛、中風(fēng)、外周血管病，深度靜脈血栓等。

由博爾托拉制藥公司于2004年9月29日申請的申請?zhí)枮镃N200480028791.3［14］的發(fā)明專利申請。該專利在中國于2011年8月31日被授權(quán)，其同族專利中，US7109332 B2、EP1668002B1、AU2004278030B B2分別在美國、歐洲和澳大利亞被授權(quán)。

該發(fā)明提供了2，4-二氧代-3-喹唑啉基芳基磺酰基脲類化合物，其結(jié)構(gòu)和示例見圖13～15?？捎糜谝种艫DP-血小板凝集，用于血栓形成和與血栓形成有關(guān)的狀況和病癥的治療。例如急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中等。

圖10　CN200580032884.8的化合物通式

圖11　CN200580032884.8的示例

圖12　CN200580032884.8的示例

圖13　CN200480028791.3的化合物通式

圖14　CN200480028791.3的示例

圖15　CN200480028791.3的示例

2　 PAR1拮抗劑

2.1化合物一

皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司于2007年6月19日申請，申請?zhí)枮镃N200780022674.x［15］的發(fā)明專利申請。該專利在中國已于2012年8月29日被授權(quán)，其同族專利US8513258B2、US8217046B2、KR1468752B、AU20 07263051B、JP5356222B2和EP2041104B1分別在美國、韓國、澳大利亞、日本和歐洲被授權(quán)。

本發(fā)明提供了如圖所示的通式化合物可用作蛋白酶-激活受體-1拮抗劑，見圖16。特別用于血栓癥的治療，例如穩(wěn)定型心絞痛、心律紊亂、腦血管意外、心衰竭等。示例的化合物有：3-（2-氯-苯基）-1-［4-（4-氟-芐基）-哌嗪-1-基］-丙烯酮、1-［4-（4-氟-芐基）-哌嗪-1-基］-3-（2-氟-苯基）-丙烯酮、3-（2-溴-苯基）-1-［4-（4-氟-芐基）-哌嗪-1-基］-丙烯酮等。

圖16　CN200780022674.x的化合物通式

皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司于2007年6月19日還申請了申請?zhí)枮镃N200780022348.9［16］的發(fā)明專利。該專利在中國已被授權(quán)，授權(quán)日為2012年9月5日，其同族專利JP5268897B2、EP2046748B1 B1、US8022064 B2、AU2007263049B分別在日本、歐洲、美國和澳大利亞已被授權(quán)。

該發(fā)明提供了圖17所示的通式化合物用于抗血小板凝集、動(dòng)脈或靜脈血栓形成、穩(wěn)定型心絞痛、心律失常、腦血管意外、心衰竭、高血壓或心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、再狹窄等疾病。示例的化合物有：2-［5-氧代-5-（4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基）-戊-1，3-二烯基］-苯甲腈；2-［5-（4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基）-5-氧代-戊-1，3-二烯基］-苯甲腈等。

圖17　CN200780022348.9的化合物通式

2.2化合物二

賽諾菲公司申請了一系列抗血小板藥物的發(fā)明專利申請，都與PAR1受體相關(guān)，其中有三篇專利（公開號為CN101981034B、CN101981035B、CN101980710B）已被授權(quán)。

舉例來說，于2009年1月23日申請，申請?zhí)枮镃N200980111508.6［17］的發(fā)明專利申請。該專利在中國已被授權(quán)，授權(quán)日為2013年8月14日，其同族專利EP2240487B1、US8076336 B2、US9079906 B2、JP5526 040B2 B2、AU2009211887B分別在歐洲、美國、日本和澳大利亞被授權(quán)。

該發(fā)明提供了一類如圖所示的三唑并噠嗪化合物。見圖18。其能夠抑制蛋白酶激活受體1（PAR1），具有抗凝血活性。可用于治療血栓癥、腦梗死、心肌梗死、高血壓等疾病。示例的化合物有：2-（6-氯-3-亞氨基-［1，2，4］三唑并［4，3-b］噠嗪-2-基）-1-（3，5-二叔丁基-4-羥 基苯基）乙酮等。

圖18　CN200980111508.6的化合物通式

3　整合素αIIbβ3拮抗劑及其他

3.1化合物一

洛克菲勒大學(xué)于2013年1月16日申請，申請?zhí)枮镃N201380010564.7［18］的發(fā)明專利申請。該專利目前處于實(shí)質(zhì)審查階段，它的同族專利US9303044 B2在美國已被授權(quán)。

該發(fā)明提供了如圖所示的整合素αIIbβ3拮抗劑通式化合物，見圖19?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防血栓形成性病癥，包括中風(fēng)、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、血管成形術(shù)或支架置入后的急性閉塞和由外周血管外科手術(shù)導(dǎo)致的尋栓形成。

圖19　CN201380010564.7的化合物通式

3.2化合物二

與上述各類化合物不同，沈陽藥科大學(xué)申請了一系列共7篇涉及色滿酮類化合物及其抗血小板的用途的發(fā)明專利申請，大多是以色滿酮為基礎(chǔ)制備得到的衍生物，具有抗血小板凝聚的性質(zhì)，用于治療相關(guān)的心血管疾病。其中5篇專利（申請?zhí)柗謩e為CN200 910010318.7［19］、CN200910010323.8［20］、CN20091001032 0.4［21］、CN201210499396.x［22］、CN201310666215.2［23］）已被授權(quán)。

例如于2009年2月9日申請，申請?zhí)枮镃N200910010318.7［19］的發(fā)明專利申請，于2013年6月19日在中國授權(quán)。

該發(fā)明提供了如圖所示的8-乙?；珴M酮類化合物，及其用作血小板聚集抑制劑的用途，該化合物可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛等與血小板聚集有關(guān)的疾病。見圖20。

圖20　CN200910010318.7的化合物通式

4　討論

近年來，通過抑制血小板聚集來防止心絞痛，并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防心血管疾病引起了廣泛關(guān)注。將阿司匹林等抗血小板藥物與傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物一同給藥已成了臨床上治療心絞痛的常規(guī)做法。通過對最近5年來在華專利的檢索和分析可以看出，在抑制血小板的多種途徑中，通過抑制ADP、P2Y12通路來抗血小板聚集是較為熱門的途徑，有多個(gè)制藥公司、院校等科研單位對該路徑都有研究，申請的專利也較多。其中以賽諾菲、博爾托拉制藥等公司為首，申請的專利量較多，獲得的授權(quán)專利也較多。另一方面，中國藥科大學(xué)以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)，通過引入突變或?qū)⑻烊划a(chǎn)物與已知小分子藥物相連接，獲得了效果較好的抗血小板聚集的新藥物，在以化學(xué)合成為主要手段的大背景下提供了一種新思路。

與ADP通路相比，在PAR1拮抗劑和整合素αIIbβ3拮抗劑方面的專利略少，PAR1拮抗劑的專利申請以皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司和賽諾菲公司為主。而口服抗-αIIbβ3劑拉米非班、西拉非班、奧波非班和珍米洛非班僅有有限臨床經(jīng)驗(yàn)，它們均未被批準(zhǔn)用于人類使用，洛克菲勒大學(xué)在整合素αIIbβ3拮抗劑的發(fā)展方面做出了貢獻(xiàn)。

此外，沈陽藥科大學(xué)的研究方向以色滿酮類化合物為核心，制備了一系列具有抗血小板聚集活性的衍生物。

5　結(jié)論

通過上述分析可以看出，對用于治療心血管疾病如心絞痛的抗血小板藥物目前仍以ADP通路抑制劑為主，在今后的一段時(shí)間之內(nèi)仍將是研究的主要方向。而PAR1拮抗劑和整合素αIIbβ3拮抗劑亦將更多地引起關(guān)注。此外，國內(nèi)研究者依托對中醫(yī)中藥研究、藥物提取物方面的優(yōu)勢，在天然產(chǎn)物的基礎(chǔ)上引入新的基團(tuán)或小分子藥物不失為一條創(chuàng)新的道路。

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［22］沈陽藥科大學(xué).4-色酮及4-色滿酮類化合物和用途：中國，CN201210499396.x［P］.2013-03-27.

［23］沈陽藥科大學(xué).2，2-二甲基色滿酮類化合物及其類似物的醫(yī)藥用途：中國，CN201310666215.2［P］.2014-04-02.

Overview of antiplatelet agent patent in China

CHEN Yanyan1YANG Jinhui2
1.Department of Pharmaceutical and Biological Examination，State Intellectual Property Office of the PRC，Beijing 100088，China；2.Department of Material Engineering Examination，State Intellectual Property Office of the PRC，Beijing100088，China

R972

A

1673-7210（2016）09（b）-0042-06

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）