安玉秀,馬榮花
(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,青海 西寧 810000)
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·經(jīng)驗交流·
國內(nèi)IgG4相關性自身免疫性胰腺炎病例薈萃分析
安玉秀,馬榮花
(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科,青海 西寧 810000)
目的 通過國內(nèi)病例薈萃分析總結IgG4相關性自身免疫性胰腺炎(auto-immune pancreatitis,AIP)臨床特點與診治經(jīng)驗。方法 以“IgG4相關性自身免疫性胰腺炎”為主題關鍵詞,選擇中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索2006年1月至2016年4月間公開發(fā)表的文獻,并進行匯總分析。納入標準符合我國2012年AIP診斷標準草案的IgG4相關性AIP病例共92例,分別記錄其性別、年齡、首發(fā)癥狀、血清IgG4水平、影像學表現(xiàn)、病理學特征及治療方法,總結該疾病的特征,為臨床工作提供理論依據(jù)。結果 臨床主要表現(xiàn)為黃疸49例(53.2%),腹痛44例(47.8%),體重減輕29例(31.5%)。血清學檢查發(fā)現(xiàn)83例(90.2%)血清IgG4水平明顯增高,20例(21.73%)抗核抗體陽性,31例(33.69%)類風濕因子陽性,5例(5.63%)中性粒細胞胞漿抗體弱陽性。腫瘤標志物CA 19-9升高35例(38.40%),血清淀粉酶值升高11例(11.96%)。影像學表現(xiàn),78例胰腺彌漫性腫大,14例局限性腫大。局限性腫大病例中,9例為胰頭腫大,5例為胰腺體尾部腫大。8例出現(xiàn)胰腺假包膜結構,1例胰腺鈣化。36例病理表現(xiàn):胰腺纖維化,胰腺及其周圍有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤,呈慢性炎癥改變。3例免疫組化顯示大量IgG陽性漿細胞浸潤。92例中,17例因診斷不明或誤診實施手術治療,82例使用糖皮質(zhì)激素治療,78例病情緩解,有效率達95.12%。結論 近年來隨著IgG4相關性AIP的診斷標準的不斷更新,該病的診斷率已有明顯提高,但仍有誤診現(xiàn)象。臨床醫(yī)務人員仍需不斷總結,不斷分析,減少IgG4相關性AIP的誤診誤治率。
IgG4相關性自身免疫性胰腺炎;臨床特征;診治經(jīng)驗
IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease,IgG4-RD)是近年來新發(fā)現(xiàn)的由免疫機制參與的系統(tǒng)性疾病,可累及全身大部分器官,包括胰腺、膽囊、唾液腺、淚腺、前列腺、垂體、肺、腎等。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是一種特殊類型的慢性胰腺炎,以胰腺腫大及胰管不規(guī)則狹窄為主要特征。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及組織學、影像學的不同可分為2種亞型[1]。1型好發(fā)于亞洲人群,包含于IgG4-RD疾病譜內(nèi),即IgG4相關性AIP;2型在歐美流行率較高,其受累器官的組織學改變與IgG4-RD不同,并不伴有IgG4的異常,病理學表現(xiàn)為粒細胞上皮受損。由于AIP發(fā)病率低,且患者臨床表現(xiàn)無特異性,故容易與胰腺惡性腫瘤相混淆,造成誤診誤治,給患者帶來巨大的身心痛苦,因此,總結國內(nèi)IgG4相關性自身免疫性胰腺炎的臨床特點,提高疾病的診治率,是臨床工作中不可或缺的。
1.1數(shù)據(jù)庫檢索
按主題檢索“IgG4相關性自身免疫性胰腺炎”,查找2006年1月至2016年4月近10年公開發(fā)表的國內(nèi)1型AIP病例報道的有關中文文獻,選擇下列數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(中國學術期刊網(wǎng)絡出版總庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫)和萬方數(shù)據(jù)庫(萬方《醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫》、萬方《中華醫(yī)學會期刊數(shù)據(jù)庫》)。
1.2文獻篩選
對所得到的中文文獻的全文進行閱讀、整合,合并同一機構重復報道文獻,去除臨床資料不全的文獻,共獲得中文文獻33篇,共報道了我國92例1型AIP患者。
1.3病例分析
納入標準符合我國2012年AIP診斷標準草案[2],共92例,均診斷為IgG4相關性AIP,78例為彌漫性型AIP,14例為局限性AIP(f-AIP)。分別記錄患者性別、年齡、首發(fā)癥狀、伴隨癥狀、實驗室檢查(主要為血清IgG4水平)、影像學檢查(CT及MRI、MRCP、ERCP)、組織病理學檢查結果及激素治療情況進行歸納總結。
2.1一般情況
92例中,男65例,占70.65%;女27例,占29.34%;男女比為2.4∶1。年齡在40~80歲之間,平均(53±8.25)歲。
2.2臨床表現(xiàn)
92例中,49例(53.2%)以間歇性或進行性無痛性黃疸為主要表現(xiàn),44例表現(xiàn)為上腹部疼痛(47.8%),29例(31.5%)表現(xiàn)為體重減輕,5例(5.4%)出現(xiàn)間斷性低熱、2例(2.1%)伴出現(xiàn)淺表淋巴結腫大、10例腹腔淋巴結腫大(10.9%),1例(1.1%)出現(xiàn)嘔血伴黑便,6例(6.5%)患者無任何特殊癥狀,在體檢時發(fā)現(xiàn)胰腺腫大而就診。43例(46.7%)患者合并有胰腺外器官受損,其中15(34.8%)例為硬化性膽管炎,3例(6.9%)出現(xiàn)垂體炎,6例(13.9%)硬化性涎腺炎,9例(20.9%)淚腺病變,4例(9.3%)腹膜后纖維化,5例(11.6%)間質(zhì)性肺炎,其他疾病包括間質(zhì)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、胃腸道病變、糖尿病等,文獻中未提及具體發(fā)生例數(shù)。少數(shù)病例無明顯癥狀,僅在體檢時發(fā)現(xiàn)胰腺腫大(見表1)。
2.3實驗室檢查
92例中,83例(90.21%)患者血清IgG4水平明顯增高,在895~4 912 mg/dL之間。20例(21.73%)患者抗核抗體陽性,31(33.69%)例類風濕因子陽性,5(5.43%)例中性粒細胞胞漿抗體弱陽性,35例(38.04%)CA 19-9升高,在89~369 U/mL之間。11例(11.96%)血清淀粉酶升高,在140~676 U/L之間(見表2)。
2.4影像學檢查
92例均行腹部CT或MRI檢查,78例(84.7%)表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大,胰腺輪廓消失呈臘腸狀,14例(15.21%)表現(xiàn)為局限性腫大。局限性腫大中,9例(64.28%)為胰頭腫大,5例(35.71%)為胰腺體尾部。8例(8.7%)患者出現(xiàn)胰腺病變區(qū)低密度包囊樣邊緣影,該特點在AIP中具有較高的特異性,但僅在少部分患者中才可見到此征象。1例(1.1%)為胰腺鈣化,無出血、壞死、變性。32例(34.78%)行MRCP,表現(xiàn)為胰腺腫大,胰管無明顯擴張,可有多處膽管狹窄。22例(23.91%)行ERCP檢查表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)彌漫性腫大,胰管狹窄,近段胰管不擴張,胰管壁及膽管壁明顯增厚等。見表3。
表1 IgG4相關性AIP的主要癥狀
表2 IgG4相關性AIP的血清標志物檢測情況
表3 IgG4相關性AIP的影像學表現(xiàn)
2.5病理學檢查
36例IgG4相關性AIP通過手術切除標本或剖腹探查時或內(nèi)鏡引導下胰腺穿刺抽吸活檢獲得病理標本,均表現(xiàn)為AIP的病理表現(xiàn):胰腺及其周圍有大量淋巴細胞及漿細胞浸潤,呈慢性炎癥改變,胰腺組織席紋狀纖維化。其中3例做了免疫組化,均顯示大量IgG陽性漿細胞浸潤。
2.6治療及預后
17例(18.48%)因診斷不明或誤診接受了剖腹探查手術,其中行胰十二指腸切除術1例(1.09%),11例(11.96%)行剖腹探查+腫塊病理檢查,5例(5.43%)行單純脾切除術,術后預后良好。4例(4.43%)行胰體尾腫塊+脾切除術,1例(1.09%)膽腸吻合術,10例(10.87%)黃疸明顯者行ERCP+膽管支架置入術,術后黃疸消退明顯。82例(89.13%)患者接受了激素治療,均選用潑尼松片口服,劑量為20~40 mg/d,78例(95.12%)有效,用藥后臨床癥狀、實驗室檢查結果、影像學所見都獲得了明顯改善。隨訪時間1個月至4年不等,無復發(fā)患者。
流行病學調(diào)查顯示,全球范圍內(nèi)IgG4相關性AIP初次診斷的平均年齡是61.4歲[3],并以男性為主。本研究中,我國IgG4相關性AIP平均年齡(53.00± 8.25)歲,男女發(fā)病比例為2.4∶1,與日本學者報道一致[4]。IgG4相關性AIP患者缺乏特異性的臨床表現(xiàn),多數(shù)以腹痛、黃疸、體重下降等上腹部疾病均可出現(xiàn)的癥狀就診。由表1可知,本研究中49例以黃疸為主要癥狀,占53.2%,一項國外的大型研究發(fā)現(xiàn),在納入研究的731名IgG4相關性AIP患者中,以梗阻性黃疸為主要癥狀的占75%[5]?;颊咭蛞认倌[脹、肝內(nèi)外膽管狹窄、膽汁濃縮等造成的黃疸是其最常見的癥狀,與研究對象、地理環(huán)境等因素無關。該疾病極易與胰腺癌混淆,有研究顯示在門診IgG4相關性AIP誤診為胰腺占位者高達56%,由于誤診而行胰腺手術切除者大約為2%[6]。除黃疸之外,患者可同時表現(xiàn)為腹痛,該病腹痛一般為輕度,不同于急性胰腺炎劇烈的持續(xù)性絞痛或鈍痛,因此,若出現(xiàn)此癥狀的患者,易延誤病情而導致疾病加重。AIP還經(jīng)常有體重減輕、間斷性發(fā)熱、淺表淋巴結腫大、食欲下降、腹脹、嘔血、黑便等不典型臨床表現(xiàn)(詳見表1)。因此,對于IgG4相關性AIP的診斷,根本無法依靠臨床表現(xiàn)獲得。針對該類疾病的診斷,不同時期有不同的診斷指南。2006年日本診斷指南認為依靠影像學、血清中高水平的免疫球蛋白和組織學檢查即可確診,到2011年日本指南進一步更改,認為沒有ERCP檢查將不能明確診斷AIP[7]。2006年韓國的診斷指南[8]采用胰腺外器官受損、激素治療敏感性、胰腺實質(zhì)及胰管影像學特征作為AIP的診斷要點。2008年亞洲診斷標準[9]中,認為影像學、血清學和組織學是診斷的必要條件,而激素治療的敏感性為可有可無的特征。到2011年,國際胰腺病協(xié)會的國際共識(ICDC)[10]經(jīng)多方面的努力和評估,采用最新最全面的診斷標準,引用了5項基本特征,即胰腺實質(zhì)或胰管的影像學特點、血清學、胰腺外器官受累、組織學表現(xiàn)和類固醇激素治療的敏感性。本研究所收集的病例均為我國AIP患者,故疾病的診斷標準采用了2012年我國AIP診斷標準草案,包括影像學、血清學、組織學、激素治療和胰腺外器官受累這五項基本指標。
血清IgG4、CA 19-9、血清淀粉酶、自身免疫性抗體、肝功酶學都是診斷AIP的重要血清學指標。其中,血清IgG4最敏感,該指標上升達到正常值2倍以上是診斷AIP的一級證據(jù),上升達到正常上限的1~2倍是其診斷的二級證據(jù)。然而,血清IgG4水平輕度增高達正常值上限1~2倍可出現(xiàn)于10%~15%的胰腺癌、膽管癌和硬化性膽管炎患者中[11-12],因此,該指標不能單純的作為診斷AIP的特異性血清學指標,應結合疾病其他的臨床特征進一步判定,但該指標可反映臨床中治療AIP的動態(tài)療效。有研究發(fā)現(xiàn),AIP患者用糖皮質(zhì)激素治療后IgG4水平下降者,提示AIP病情好轉(zhuǎn),IgG4持續(xù)升高或波動,提示AIP病情無好轉(zhuǎn)、復發(fā)或診斷錯誤[13]。CA 19-9在AIP患者中也可升高,但朱洪旭等[14]發(fā)現(xiàn)該指標常常用于胰腺癌的診斷,其敏感性和特異性均在90%以上。因此CA 19-9在AIP中診斷價值尚需進一步研究。Van heerde等[15]對AIP及胰腺癌患者血清IgG4及CA 19-9的研究發(fā)現(xiàn),AIP患者血清CA 19-9明顯低于胰腺癌患者,以CA 19-9<74 U/mL作為界值,CA 19-9用于診斷AIP的敏感性為73%,特異性為74%,而胰腺癌中CA 19-9明顯升高的敏感性為80%。以IgG4>2.6 g/L為界值,IgG4用于診斷AIP的敏感性為70%,特異性為100%。聯(lián)合CA 19-9<74 U/mL和IgG4>1.0 g/L診斷AIP的敏感性為94%,特異性為100%[16]。因此,聯(lián)合兩者可提高AIP和胰腺癌的鑒別。AIP屬于免疫性疾病,其他自身免疫抗體的陽性表達也可在一定程度上輔助診斷AIP,如類風濕因子、中性粒細胞胞漿抗體等,但缺乏特異性與敏感性,故不作為重要診斷指標。由于IgG4相關性疾病中,胰腺為最常累及的器官,以腹痛為主要癥狀就診的患者不排除為急性胰腺炎所致,因此需查血清淀粉酶進一步鑒別診斷,因AIP中少見有血清淀粉酶升高。本研究中,88例患者血清IgG4水平明顯增高,高達95.65%;20例抗核抗體陽性,達21.73%;31例類風濕因子陽性,達33.69%;5例中性粒細胞胞漿抗體弱陽性,達5.43%,;腫瘤標志物CA19-9升高35例,達38.04%;血清淀粉酶升高11例,達11.96%。
CT和是MRI是AIP和胰腺癌最為常用影像學手段,使用率高達88%~100%。本研究中發(fā)現(xiàn)78例患者在CT或MRI表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大,分葉狀輪廓消失呈臘腸樣,早期和晚期因炎癥導致延遲強化,14例患者表現(xiàn)局灶性腫大,病灶部位密度減低,該特征極易與胰腺癌相混淆。張斌斌等[17]研究發(fā)現(xiàn)局限性AIP以胰頭及鉤突部腫大為主,與胰腺癌鑒別困難,因此在我國局限性AIP的手術切除率達72%。本研究中有17例(18.48%)因影像學的誤診而行剖腹探查手術,給患者造成身體及經(jīng)濟負擔。有研究顯示,在雙相位CT顯示屏下,AIP、胰腺癌和正常胰腺組織的增強模式是不同的[18],因此,目前的CT表現(xiàn)并非AIP所特有的,應該有其他方面的特征進一步支持AIP的診斷。ERCP及MRCP雖然應用比較局限,但卻是無法明確診斷的AIP的重要補充證據(jù),可發(fā)現(xiàn)胰管、膽管的病變。然而在AIP的診斷中,因MRCP無法顯示胰腺的全部形態(tài),故ERCP優(yōu)于MRCP。國際多中心研究認為ERCP的典型表現(xiàn)是:主胰管狹窄(狹窄長度大于2/3主胰管),上段擴張不明顯,可有多處狹窄,并從一處狹窄部位可出現(xiàn)多處分支[19]。本研究22例行ERCP者5例未注明狹窄部位,10例為彌漫性狹窄,7例為局限性狹窄,表現(xiàn)為主胰管不規(guī)則狹窄,膽總管下段狹窄,上段擴張,暈環(huán)征(+)。部分患者還表現(xiàn)為胰腺鈣化、胰腺假包膜結構等。但由于ERCP具有創(chuàng)傷性,不能作為臨床診斷性檢查手段,因此其應用程度也相應受限。
對于AIP,胰腺外器官包括膽管、淚腺、唾液腺、腎臟、腹膜后、垂體、前列腺等均可受損。以上受累器官可通過影像學或者組織學檢查發(fā)現(xiàn)。嚴天連[7]對26例AIP患者和25例胰腺癌患者進行對比研究,發(fā)現(xiàn)胰腺外器官受累僅存在于AIP患者,26例AIP中,50%(13例)合并胰腺外器官表現(xiàn),包括前列腺炎,誕腺炎(2例頜下腺,1例腮腺),硬化性膽管炎,肺門及縱膈淋巴結腫大,亞急性甲狀腺炎(德奎爾萬氏甲狀腺炎),腸系膜動脈假性動脈瘤(繼發(fā)性腹膜后纖維化考慮)和胃潰瘍。由此可知,胰腺外器官受損是AIP特征性表現(xiàn),該特征可通過影像學發(fā)現(xiàn),因此,疑似AIP患者,可將影像學作為首要檢查手段,與胰腺占位進行鑒別,并進一步行血清學、診斷性激素治療、組織病理學等檢查進一步明確診斷。
組織病理學可明確診斷。ICDC指南中指出,1型AIP的組織學特征中,除外管周有淋巴細胞漿細胞浸潤,無粒細胞浸潤外,若要滿足1型AIP診斷的一級證據(jù),還需有至少2個額外的組織學特點,包括席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、IgG4陽性漿細胞數(shù)量>10個/HFP且IgG4/IgG>40%等,若只滿足一個額外特點,則只屬于二級證據(jù)[10]。本研究中36例患者通過手術切除標本或剖腹探查時或內(nèi)鏡引導下胰腺穿刺抽吸活檢獲得病理標本,均符合上述AIP的組織學表現(xiàn)。
糖皮質(zhì)激素診斷性治療有助于AIP的診斷。有研究發(fā)現(xiàn),對于AIP患者,糖皮質(zhì)激素既可診斷又可治療,是重要的診治依據(jù)[20]。本研究中82例患者行激素治療,選用潑尼松片,平均劑量為20或40 mg/ d,維持2~4周,78例患者臨床癥狀、影像學表現(xiàn)和血清學表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn),有效率達95.12%,隨訪時間1個月至4年不等,無復發(fā)患者??梢?,糖皮質(zhì)激素對AIP有確切的療效,已成為治療該疾病的常規(guī)藥物。文獻中推薦劑量為潑尼松0.6~1.0 mg/kg·d,維持2~4周,而后根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學檢查、影像學表現(xiàn)等(如CT、ERCP)以每1~2周5 mg的劑量減量,直到減為維持量(2.5~5.0 mg/d);維持治療時間至少3年逐漸減量,并需長期隨訪觀察。但對于隨訪中出現(xiàn)的問題及期間再次用藥或者停藥時間,尚未見確切報道。ICDC指南認為,AIP患者若不使用糖皮質(zhì)激素治療,其臨床癥狀和影像學表現(xiàn)自發(fā)性緩解也是偶爾可以看到的。因此,在沒有其他依據(jù)支持的條件下,單純實驗性激素診斷不可作為AIP唯一的診斷標準。
AIP的反復發(fā)作可以演變成慢性胰腺炎、胰腺萎縮、胰管結石等[24]。最近Hart等[25]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn),AIP并未增加癌變風險。但SAN0等[26]對158確診IgG4相關性疾病患者進行長達12年的隨訪,34例發(fā)生惡性腫瘤,其中以自身免疫性胰腺炎患者最多見。
(1)近年來AIP的診斷標準不斷更新研究,ICDC診斷指南為最新最全面的,若出現(xiàn)疑似病例,應根據(jù)指南進行排除診斷,避免誤診;(2)病理學檢查是診斷IgG4相關性AIP的金標準。但目前廣大醫(yī)護人員對首次就診的AIP患者仍根據(jù)臨床特點、影響學檢查進行診斷。推薦將CT和血清IgG4檢查應作為首要檢查方式,既經(jīng)濟方便又可快速得到結果,若仍無法確診,建議結合臨床特點行ERCP,既可看到胰管和膽管病變,又可在病灶部位取活檢,等待病理學確診,同時,給予診斷性激素治療,觀察療效;(3)胰外器官受損是AIP的特征性表現(xiàn),應給予高度重視,分析其臨床表現(xiàn)及特點,有利于和胰腺惡性腫瘤的鑒別診斷;(4)糖皮質(zhì)激素對于AIP患者既可診斷又可治療,但激素的應用劑量、持續(xù)時間、治療后復發(fā)率和替代療法仍需進行充分的研究;(5)有關IgG4相關性AIP是否有惡變可能仍存在爭議,需長期密切隨訪。
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(本文編輯:魯翠濤)
R576
B DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.05.020
2016-01-11
安玉秀(1976-),女,青海西寧人,副主任醫(yī)師。