徐國防　趙岳　劉平　牛志強(qiáng)

[摘要]目的評(píng)價(jià)皮脂膜修復(fù)貼敷料在皮膚損傷修復(fù)中的療效及安全性。方法將120例符合入組條件的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（皮脂膜修復(fù)貼敷料組）和對(duì)照組（透明質(zhì)酸修護(hù)貼敷料組），觀察和評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)及療效。結(jié)果受試者治療20d后，試驗(yàn)組有效率為91.67%，對(duì)照組有效率為85.00%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057>0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組不良事件發(fā)生率均為0，各項(xiàng)生命體征的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論皮脂膜修復(fù)貼敷料和透明質(zhì)酸修護(hù)貼敷料在皮膚損傷修復(fù)治療中一樣安全、有效。

[關(guān)鍵詞]羧甲基殼聚糖；海藻糖；透明質(zhì)酸；激光；皮脂膜修復(fù)貼敷料；皮膚屏障

[中圖分類號(hào)]R318.08

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2016）03-17-04

皮膚作為人體最大的器官，是保護(hù)人體不受外部環(huán)境侵害的重要屏障，當(dāng)皮膚因損傷或疾病原因而缺損時(shí)，常常造成皮膚感染，體液流失，早期有效的封閉創(chuàng)面可以減少上述并發(fā)癥的發(fā)生。因此，為了重建或修復(fù)皮膚屏障，性能優(yōu)良的創(chuàng)面敷料可以暫時(shí)替代皮膚的部分功能，保護(hù)傷口，減少感染，提供一個(gè)有利于創(chuàng)面愈合的環(huán)境。透明質(zhì)酸是重要的創(chuàng)傷愈合細(xì)胞外基質(zhì)，具有保濕和抗炎作用，可以調(diào)控膠原合成，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。皮脂膜修復(fù)貼的主要成分是羧甲基殼聚糖和海藻糖。羧甲基殼聚糖一種水溶性殼聚糖衍生物，是一種兩性聚電解質(zhì)。羧甲基殼聚糖具有良好的生物相容性、降解性，有止血、促愈合的作用，無毒副作用。海藻糖是一種穩(wěn)定的非還原性雙糖，由兩個(gè)吡喃環(huán)葡萄糖分子與1，1一糖苷鍵連結(jié)而成。由于海藻糖是由特殊雙糖分子構(gòu)成的非還原性糖，性質(zhì)非常穩(wěn)定，能夠在高溫、高寒、干燥失水等惡劣的條件下在細(xì)胞表面形成特殊的保護(hù)膜，有效的保護(hù)生物分子結(jié)構(gòu)不被破壞，從而維持生命體的生命過程和生物特征。由于海藻糖的上述特性，近年來海藻糖已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在生物制劑、醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域。本研究以透明質(zhì)酸敷料為對(duì)照，通過多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)皮脂膜修復(fù)貼在皮損修復(fù)中的作用及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

采用隨機(jī)、開放、陽性平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。按照中心分層隨機(jī)法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)碼表，隨機(jī)分配受試者入試驗(yàn)組和對(duì)照組。本臨床試驗(yàn)獲得了鄭州人民醫(yī)院和河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2臨床病例選擇

選擇2015年8月1日-10月15日到我院整形美容科和河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科就診的患者，按照臨床驗(yàn)證方案要求，篩選合適的病例作為受試者，兩家試驗(yàn)單位確診的受試者共計(jì)120例，簽署知情同意書，采用隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按中心分層區(qū)組隨機(jī)法，借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)，給定種子數(shù)，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)碼表，隨機(jī)分配患者進(jìn)入試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組60例，對(duì)照組60例。試驗(yàn)組男4例，女56例；年齡18～44歲，平均（28.6±6.3）歲；病程0.5～180d，平均（23.68±39.25）d；身高154～176cm，平均（163.85±3.71）em；體重45～75kg，平均（54.79±7.11）kg。對(duì)照組男1例，女59例；年齡18～52歲，平均（27.7±7.0）歲；病程0.1～730d，平均（25.62±94.11）d；身高155～177cm，平均（163.77±4.07）cm；體重38～75kg，平均（53.82±6.85）kg。兩組性別、年齡、病程、身高、體重、過敏史及治療前生命體征等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18-60歲，男女不限。（2）進(jìn)行面部激光、果酸換膚、微整形等微創(chuàng)術(shù)的患者以及敏感性皮膚、皮炎患者。具體皮損的表現(xiàn)如下：（a）水腫：超脈沖二氧化碳點(diǎn)陣激光及果酸活膚術(shù)后皮膚的正常應(yīng)激反應(yīng)，一般表現(xiàn)為輕度，術(shù)后立即表現(xiàn)為皮膚紅腫；（b）滲出：超脈沖二氧化碳點(diǎn)陣激光術(shù)后皮膚的正常應(yīng)激反應(yīng)，一般為漿液性，量少，結(jié)痂迅速；（c）紅斑：超脈沖二氧化碳點(diǎn)陣激光及果酸活膚術(shù)后可能出現(xiàn)長期紅斑，表現(xiàn)為治療區(qū)域及周邊出現(xiàn)紅色斑塊；（d）干燥脫屑：敏感性皮膚及接觸性皮炎可出現(xiàn)皮膚不同程度地干燥脫屑；（e）刺痛：敏感性皮膚及接觸性皮炎皮膚可出現(xiàn)不同程度的刺痛感；（f）瘙癢：尋常接觸性皮炎均可以引起不同程度地瘙癢，主要為皮膚源性瘙癢，由于皮膚的干燥、炎癥及損傷引起；（g）色素沉著：皮膚表皮損傷后可能出現(xiàn)局部色素加重。（3）3個(gè)月內(nèi)未參加過臨床試驗(yàn)。（4）簽署知情同意書者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）對(duì)本類產(chǎn)品過敏者（詢問病史）。（2）皮損部位出現(xiàn)嚴(yán)重感染，有其他嚴(yán)重的合并癥及全身感染者。（3）哺乳妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女。（4）神志不清者，或者患有精神性疾病、不能明確表達(dá)者。（5）凝血機(jī)制不全者，如血友病、血小板減少癥。（6）研究者認(rèn)為不宜人組者。

1.3.3中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（1）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，或者臨床試驗(yàn)方案在實(shí)施中發(fā)生嚴(yán)重偏差，難以評(píng)價(jià)療效，應(yīng)終止試驗(yàn)。（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)療效較差，或發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不具備臨床價(jià)值，應(yīng)中止試驗(yàn)。

1.4試驗(yàn)器械及治療方法

1.4.1試驗(yàn)組天津嘉氏堂科技有限公司研制的皮脂膜修復(fù)貼敷料（規(guī)格型號(hào)：5片/盒）。

1.4.2對(duì)照組南京天縱易康生物科技有限公司生產(chǎn)的透明質(zhì)酸敷料「蘇食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第2640442號(hào)」。

1.4.3治療方法（1）基礎(chǔ)處理：清潔皮損部位。（2）分組用法：試驗(yàn)組經(jīng)基礎(chǔ)處理后，使用皮脂膜修復(fù)貼敷料，第1-10天，每天使用1次，第10-20天，隔天使用1次，每次貼敷時(shí)間均為20min；對(duì)照組清潔皮損部位后，使用透明質(zhì)酸修護(hù)貼敷料，第1～10天，每天使用1次，第10-20天，隔天使用1次，每次貼敷時(shí)間均為20min。療程均為20d。

1.5觀察指標(biāo)

參照面部敏感皮炎標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癥狀評(píng)分：瘙癢、紅斑、水腫、滲出、干燥脫屑、刺痛、色素沉著分別按無、輕、中、重計(jì)為0～3分。

1.6有效性總體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療前后癥狀、體征積分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：（1）痊愈：癥狀、體征積分減少≥95%。（2）顯效：疼癥狀、體征積分減少≥70%，<95%。（3）有效：癥狀、體征積分減少≥30%，<70%。（4）無效：癥狀、體征減少不足30%。（5）痊愈+顯效+有效的例數(shù)計(jì)算總有效率。

注：計(jì)算公式為：（治療前積分一治療后積分）/治療前積分×100%。

1.7安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)

在正常使用條件下，通過受試者的臨床應(yīng)用，判定有無不良事件的發(fā)生，并根據(jù)不良事件的程度，以及生命體征檢查有無異常，對(duì)產(chǎn)品安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。（1）I級(jí)：安全，無任何不良事件，生命體征檢查無異常。（2）Ⅱ級(jí)：比較安全，有輕度不良事件，不需做任何處理可繼續(xù)治療，生命體征檢查無異常。（3）Ⅲ級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良事件，做處理后可繼續(xù)治療或生命體征檢查有輕度異常。（4）Ⅳ級(jí)：因嚴(yán)重不良事件中止試驗(yàn)，或生命體征檢查明顯異常。

分別計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率，并進(jìn)行x²檢驗(yàn)，取α=0.05水平，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析使用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件，（1）描述性統(tǒng)計(jì)：定量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大值和最小值；定性資料采用實(shí)際頻數(shù)和相對(duì)數(shù)。（2）同質(zhì)性分析：兩組受試者的年齡等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，具體方法用x²和t檢驗(yàn)。（3）有效性分析：對(duì)有效性觀察指標(biāo)，根據(jù)資料的特點(diǎn)分別選用Mann-Whitney u秩和檢驗(yàn)或x²檢驗(yàn)。（4）所有假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，并給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者治療前后積分比較

本研究共完成合格病例120例，試驗(yàn)組60例，對(duì)照組60例。所有參加臨床驗(yàn)證的受試者均知情同意并簽署知情同意書。兩組來源分布、病程、過敏史、性別、年齡、身高、體重，經(jīng)x²和t檢驗(yàn)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組受試者治療前癥狀、體征積分，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組受試者治療后lOd癥狀、體征積分，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組受試者治療后20d癥狀、體征積分，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1-3。

2.2兩組療效比較

治療后有效率，經(jīng)Mann-Whitney u秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量Z=-1.900，P>0.05，說明兩組療效判定，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

疾病療效分析顯示：試驗(yàn)組臨床顯愈率（治愈+顯效）達(dá)到61.67%；對(duì)照組臨床顯愈率（治愈+顯效）達(dá)到36.67%；兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組改善面部激光、果酸換膚、微整形等微創(chuàng)術(shù)后的皮膚以及敏感性皮膚、皮炎等原因造成的受損皮膚屏障修復(fù)和護(hù)理情況與對(duì)照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.3兩組受試者安全性評(píng)價(jià)

兩組在治療過程中，均無不良反應(yīng)發(fā)生，安全性評(píng)價(jià)為I級(jí)。兩組治療lOd、治療20d生命體征方面，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3.討論

隨著激光在皮膚美容及治療領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛，皮膚作為人體免疫系統(tǒng)中的第一道生理屏障，是最直接與外界接觸的器官，當(dāng)皮膚屏障因激光照射受到不同程度的破壞，導(dǎo)致水分流失，紅斑、疼痛、皮膚干燥及油脂分泌增加、皺紋及紋理增多，色素沉著時(shí)，及時(shí)有效的使用創(chuàng)面修復(fù)敷料可以加速創(chuàng)面的愈合。現(xiàn)代醫(yī)用敷料具有加速創(chuàng)面愈合，降低感染，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量，減輕患者痛苦，避免創(chuàng)面粘連等優(yōu)點(diǎn)。透明質(zhì)酸是一種大分子酸性黏多糖，廣泛分布于人和動(dòng)物的結(jié)締組織內(nèi)，具有生物可吸附性、生物相容性、黏稠性及保水性等重要特性，并且可以通過對(duì)巨噬細(xì)胞增殖的抑制以及細(xì)胞因子的釋放，來達(dá)到降低傷口炎癥反應(yīng)的作用。透明質(zhì)酸作為皮膚的支架材料，可以調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，同時(shí)抑制膠原過度增生而導(dǎo)致的瘢痕，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。透明質(zhì)酸分子中的羥基、羧基及其他極性基團(tuán)能與水分子形成氫鍵而結(jié)合大量水分，同時(shí)透明質(zhì)酸具有良好的成膜性，可以在皮膚表面形成一層均勻的薄膜，減少皮膚表面水分的蒸發(fā)，正因?yàn)槠涓叨鹊奈院土己玫某赡ば?，因而能為皮膚提供一個(gè)良好的保濕環(huán)境。徐良恒構(gòu)建的激光術(shù)后真皮淺層損傷、皮膚屏障破壞的小鼠動(dòng)物模型證實(shí)，透明質(zhì)酸敷料可以對(duì)皮膚屏障修復(fù)起促進(jìn)作用。殼聚糖是甲殼素的重要衍生物，廣泛存在于蝦、蟹等甲殼中，具有無毒、無抗原性、抗氧化性、生物相容性、生物降解性等優(yōu)點(diǎn)。羧甲基殼聚糖，作為殼聚糖的衍生物，不僅具有殼聚糖易溶于水，具有良好吸收、保濕、調(diào)理、抑菌的功能，而且相較于殼聚糖，具有更高的細(xì)胞相容性。陳凌云的研究表明，羧甲基殼聚糖與透明質(zhì)酸具有十分相似的分子結(jié)構(gòu)，并且吸濕、保濕能力強(qiáng)于透明質(zhì)酸。海藻糖作為一種天然的糖類，廣泛分布于自然界的動(dòng)植物和微生物中。海藻糖具有抗氧化、保濕、促生長的作用。海藻糖的保濕作用在于糖分子的羧基、羥基等極性基團(tuán)可與水分子形成氫鍵而結(jié)合大量水分，同時(shí)作為皮膚的胞外膠狀基質(zhì)，為皮膚提供水分，而且海藻糖具有良好的成膜性，可以減少皮膚表面水分蒸發(fā)。海藻糖的促生長作用可能是由于其對(duì)角質(zhì)細(xì)胞上受體的親和性或者對(duì)表皮生長因子的激活作用。羧甲基殼聚糖與海藻糖合用，具有保濕、促進(jìn)傷口愈合、恢復(fù)皮膚屏障的重要作用。本研究的結(jié)果表明，皮脂膜修復(fù)貼組修復(fù)皮脂膜的總有效率不低于透明質(zhì)玻尿酸貼對(duì)照組，兩組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良事件發(fā)生率，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，皮脂膜修復(fù)貼敷料和透明質(zhì)酸修護(hù)貼敷料在皮膚損傷修復(fù)治療中一樣安全、可靠、有效，值得在臨床上廣泛應(yīng)用。