張羽男，張大俊，張　宇，殷和美，劉立新，張向宇，馮艷茹，沙靖全，張?jiān)平?，王朝興，沈　宇，匡海學(xué)

（1.佳木斯大學(xué)黑龍江省藥學(xué)研究所，黑龍江　佳木斯　154007；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱　150040）

藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)合成、表征及抗腫瘤活性研究

張羽男1，張大俊1，張宇1，殷和美1，劉立新1，張向宇1，馮艷茹1，沙靖全1，張?jiān)平?，王朝興1，沈宇1，匡海學(xué)2

（1.佳木斯大學(xué)黑龍江省藥學(xué)研究所，黑龍江佳木斯154007；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱150040）

利用溶劑熱法探索合成一種未見報(bào)道的四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)，通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法確定結(jié)構(gòu)。X-射線單晶衍射數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，該化合物屬四方晶系，P4/n空間群，晶胞參數(shù)：a=23.7874（15）?，b=17.2595（16）?，c=23.7874（15）?，V=9 766.1（13）?3，F(xiàn)（000）= 7 496，Z=4。體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果表明，相同藥物濃度下藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)抗腫瘤活性優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。

四氫小檗堿；硅鎢酸；藥物共晶；抗腫瘤活性

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間2016-8-24 15:04:00[URL]http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20160824.1504.020.html

張羽男,張大俊,張宇,等.藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)合成、表征及抗腫瘤活性研究[J].東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2016,47(8):75-81. Zhang Yunan,Zhang Dajun,Zhang Yu,et al.Study on synthesis,characterization and antitumor activity of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)[J].Journal of Northeast Agricultural University,2016,47(8):75-81.(in Chinese with English abstract)

四氫小檗堿（Tetrahydroberberine，THB）屬原小檗堿類生物堿，主要源于紫堇屬植物（罌粟科），如蛇果黃堇、三裂延胡索等，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗氧化和抗心律失常等方面具有良好臨床藥用活性[1-2]。洪娟研究表明，提高藥用生物活性及穩(wěn)定性可促使四氫小檗堿臨床藥用，因此研究主要集中在原有分子結(jié)構(gòu)修飾和改造[3]。但改變?cè)蟹肿咏Y(jié)構(gòu)將產(chǎn)生新化合物，且毒副作用也將發(fā)生改變。因此，在保證四氫小檗堿分子結(jié)構(gòu)不變前提下，提高其生物活性和穩(wěn)定性極具重要意義。

近年來，研究人員將晶體工程學(xué)、超分子化學(xué)等學(xué)科原理及方法廣泛應(yīng)用于晶體藥物研發(fā)，為開發(fā)晶型藥物及藥物共晶提供新思路[4-5]。藥物共晶是藥物活性成分和共晶配體在分子間作用力下形成具有固定化學(xué)計(jì)量比的一種新型藥物固體形態(tài)。藥物共晶技術(shù)作為藥物研發(fā)新興技術(shù)，可通過共晶配體改變?cè)兴幬锘钚猿煞掷砘再|(zhì)和生物活性，而原有分子結(jié)構(gòu)不變[6-9]。因此，利用藥物共晶技術(shù)制備四氫小檗堿藥物共晶，有助于解決四氫小檗堿難以成藥問題。

多金屬氧酸鹽（簡(jiǎn)稱多酸）因結(jié)構(gòu)多樣性和可擴(kuò)展性，在材料科學(xué)、光化學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用前景良好，有望成為優(yōu)良共晶配體，備受研究人員關(guān)注[10-11]。多酸藥物化學(xué)作為多酸領(lǐng)域熱點(diǎn)，已在抗菌、抗病毒和抗腫瘤活性等方向取得成果。王恩波等針對(duì)多酸抗腫瘤活性展開深入研究[10-15]。以多酸為共晶配體與四氫小檗堿形成藥物共晶將可能改變四氫小檗堿表面電荷分布狀態(tài)，增強(qiáng)四氫小檗堿生物活性并改變?cè)欣砘再|(zhì)，為四氫小檗堿成藥性研究提供新思路。

本文利用溶劑熱法探索合成一種四氫小檗堿與硅鎢酸的藥物共晶，通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法確定試驗(yàn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。同時(shí)，利用SRB法測(cè)試其對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞株體外抑制活性，為今后相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1儀器

XCALIBUR E型X-射線單晶衍射儀（美國(guó)安捷倫科技有限公司）單晶結(jié)構(gòu)測(cè)試；650型紅外光譜儀（廣州科曉科學(xué)儀器有限公司）IR測(cè)試；D8 AD?VANCE型X-射線粉末衍射儀（德國(guó)布魯克公司）XRPD測(cè)試；GY-10CC44型熱重分析儀（湖南杰林光源科技有限公司）TGA測(cè)試?；衔锖铣杉翱鼓[瘤活性測(cè)試部分儀器設(shè)備如下：AUX220型電子天平（日本島津公司）、TF101-4數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（蘇州同福烘箱制造有限公司）、HJ-6B型六聯(lián)數(shù)顯磁力攪拌器（上海梅香儀器有限公司）、PC-9965型酸度計(jì)（東莞市大信電子科技有限公司）、STX型體視顯微鏡（云南歐視雅科技有限公司）、SG7200HPT型數(shù)控超聲波清洗器（北京信康億達(dá)科技發(fā)展有限公司）、HH.CP-01型二氧化碳培養(yǎng)箱（杭州聚同電子有限公司）、MR-96A型酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）、KJ-201BY型平板振蕩器（無錫沃信儀器有限公司）、4-5R型低速冷凍離心機(jī)（湖南恒諾儀器設(shè)備有限公司）和96孔板（崇川區(qū)洋銘辦公耗材商行）。

1.1.2細(xì)胞株

人肝癌HepG2細(xì)胞株購(gòu)自上海漢博生物科技有限公司。

1.1.3藥物及試劑

四氫小檗堿（C20H21O4N，98%）購(gòu)自上海樊克生物科技有限公司；硅鎢酸（H4SiW12O40，分析純）購(gòu)自徐州索通生物科技有限公司；甲醇和二甲基亞砜（DMSO）（均為分析純）均購(gòu)自廣州市芯苑化工有限公司；冰醋酸和三氯乙酸（TCA）（均為分析純）均購(gòu)自南通林港化工有限公司；磺酰羅丹明B （SRB，分析純）購(gòu)自大連美侖生物技術(shù)有限公司；三羥甲基氨基甲烷（Tris，99.9%）購(gòu)自南京探求生物技術(shù)有限公司；三蒸水由佳木斯大學(xué)藥學(xué)院制備。

1.2方法

1.2.1探索合成條件

經(jīng)前期試驗(yàn)探索及理論分析，設(shè)定四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比（4 ? 1、3 ? 1、2 ? 1、1 ? 1、1 ? 2、1 ? 3或1 ? 4）和溶液pH（1.0、1.5、2.0或2.5）為變量，探索四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶合成條件，試驗(yàn)方案見表1。除表1所列四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比不同外，各組均精密稱取NaCl （10.0 mg，0.17 mmol），均量取甲醇（5.0 mL）和三蒸水（10.0 mL）混合于100 mL燒杯中。5%鹽酸溶液調(diào)節(jié)混合液pH至所設(shè)定值，攪拌混合液5 h，將混合液封裝入以聚四氟乙烯為內(nèi)襯的反應(yīng)釜中（填充度75%），135℃晶化72 h。最后，反應(yīng)釜隨烘箱冷卻至室溫，觀察是否有試驗(yàn)單晶體生成。

表1　 合成條件探索Table 1　Exploration of synthesis conditions

1.2.2產(chǎn)物表征

1.2.2.1單晶結(jié)構(gòu)測(cè)試

X-射線單晶衍射法（X-ray single-crystal dif?fraction）利用單晶體對(duì)X-射線具有衍射效應(yīng)解析物質(zhì)結(jié)構(gòu)。X-射線單晶衍射法從原子和分子水平上提供物質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，可深入了解晶體物質(zhì)電荷分布、鍵角、鍵長(zhǎng)、扭轉(zhuǎn)角、構(gòu)象和立體構(gòu)型等信息。選取結(jié)構(gòu)規(guī)則完整單晶體于X-射線單晶衍射儀上測(cè)試并收集數(shù)據(jù)。測(cè)試單晶體尺寸為0.40 mm×0.35 mm×0.35 mm。X-射線單晶衍射法測(cè)試選用Mo Kα射線（λ=0.71073 ?），測(cè)試溫度298（2）K，EosS2CCD探測(cè)器，CrysAlisPro軟件收集和分析數(shù)據(jù)。SHELXL-2014程序解析和修正數(shù)據(jù)。該晶體結(jié)構(gòu)解析和精修方法分別為Patterson法和Full-matrix Least-squares法，晶體學(xué)參數(shù)見表2。

1.2.2.2紅外光譜測(cè)試

以連續(xù)波長(zhǎng)的紅外光區(qū)電磁波照射測(cè)試樣品測(cè)得吸收光譜即紅外光譜（Infrared spectroscopy，IR）。根據(jù)紅外光譜的譜圖信息可推斷化合物中化學(xué)鍵、官能團(tuán)和分子間作用力、氫鍵等。分別稱取適量四氫小檗堿、硅鎢酸及試驗(yàn)產(chǎn)物烘箱干燥并KBr壓片。IR測(cè)試波數(shù)在400～4 000 cm-1。

1.2.2.3X-射線粉末衍射測(cè)試

X-射線粉末衍射法（X-ray powder diffraction，XRPD）譜圖分析確定測(cè)試樣品晶型變化、結(jié)晶度、晶體狀態(tài)及有無混晶等信息。分別稱取適量四氫小檗堿、硅鎢酸及試驗(yàn)產(chǎn)物，研磨成粉狀并作XRPD測(cè)試。X-射線粉末衍射法測(cè)試條件：Cu Kα射線（λ=1.54184 ?）、電壓50 kV、電量40 mA、掃描速率4°·min-1及2θ在5～60°。

表2　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)晶體學(xué)參數(shù)Table 2　Crystallographic data of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

1.2.2.4熱重測(cè)試熱重分析法（Thermal gravity analysis，TGA）測(cè)試物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系，根據(jù)熱重曲線圖推測(cè)該化合物熱穩(wěn)定性和組分。使用氧化鋁坩堝取適量試驗(yàn)產(chǎn)物熱重測(cè)試，每分鐘升溫10℃，最高溫度700℃。熱重測(cè)試過程在N2保護(hù)下完成。

1.2.3抗腫瘤活性測(cè)試

1.2.3.1細(xì)胞培養(yǎng)

細(xì)胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清、100 U·mL-1鏈霉素和100 U·mL-1青霉素的DMEM高糖培養(yǎng)基中，將該細(xì)胞置于5%CO2培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)。用細(xì)胞培養(yǎng)液將對(duì)數(shù)期細(xì)胞調(diào)至5×104個(gè)·mL-1。將細(xì)胞以190 μL·孔-1接種于96孔板。

1.2.3.2SRB法

細(xì)胞培養(yǎng)24 h后，將溶于DMSO中的四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）測(cè)試樣品分別加入96孔板中（均設(shè)置4個(gè)濃度梯度，終濃度為15、30、60和120 μmol·L-1，相同濃度設(shè)5個(gè)復(fù)孔）。試驗(yàn)設(shè)空白組（該組無細(xì)胞，僅加入細(xì)胞培養(yǎng)液和DMSO溶劑）和陰性對(duì)照組（該組有細(xì)胞，但加入等量DMSO溶劑）。加藥培養(yǎng)48 h后，加入40%TCA溶液50 μL·孔-1，4℃孵育1 h，棄去培養(yǎng)液，三蒸水清洗風(fēng)干。隨后，4%磺酰羅丹明B試劑100 μL·孔-1染色30 min，1%冰醋酸溶液洗4遍后風(fēng)干。每孔加入150 μL Tris溶液（10 mmol·L-1） 振蕩30 min，酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀于492 nm測(cè)定吸光度OD。

1.2.3.3統(tǒng)計(jì)分析

2　結(jié)果與分析

2.1藥物共晶合成

將混合液135℃晶化72 h后，體視顯微鏡下觀察反應(yīng)釜內(nèi)有無晶體、晶體顏色、尺寸和形態(tài)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)B4組，即溶液pH為1.5且反應(yīng)物物質(zhì)的量比為1 ? 1時(shí)，反應(yīng)釜內(nèi)出現(xiàn)一種紅棕色塊狀晶體。經(jīng)數(shù)據(jù)表征，該紅棕色晶體為四氫小檗堿與硅鎢酸形成的目標(biāo)單晶體（按W計(jì)算產(chǎn)率為24%）。

2.2晶體結(jié)構(gòu)描述

單晶結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）由四氫小檗堿和硅鎢酸離子組成具有三維結(jié)構(gòu)超分子單晶體化合物。其中[SiW12O40]4-由1個(gè)硅氧四面體和4個(gè)三金屬簇W3O13共角相連組成，三金屬簇W3O13由3個(gè)鎢氧八面體共邊相連組成。藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）不對(duì)稱單元中，包含4個(gè)四氫小檗堿和2個(gè)[SiW12O40]4-，其中[SiW12O40]4-均為其自身對(duì)稱結(jié)構(gòu)一半（見圖1）。三維空間結(jié)構(gòu)中，以Si1為中心原子的[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力與8個(gè)四氫小檗堿連接。同時(shí)，以Si2為中心原子的[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力與12個(gè)四氫小檗堿連接。此外，四氫小檗堿與[SiW12O40]4-通過氫鍵等分子間作用力形成三維超分子結(jié)構(gòu)（見圖1）。

2.3紅外光譜分析

四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜（見圖2）。

圖1　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)結(jié)構(gòu)Fig.1　Structure of pharmaceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

圖2　 紅外光譜對(duì)比Fig.2　Comparison of IR spectras

由圖2可知，四氫小檗堿與藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜中部分峰型及峰位發(fā)生改變，如藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖在2 927、2 839和2 835 cm-1處紅外吸收峰變寬。推測(cè)是氫鍵等分子間作用力改變藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）紅外光譜中峰型及峰位。此外，四氫小檗堿與藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖均出現(xiàn)四氫小檗堿特征吸收峰。由硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖對(duì)比可知，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖部分峰型及峰位發(fā)生改變，在低波數(shù)區(qū)1 598 cm-1處出現(xiàn)硅鎢酸特征吸收峰。可能是由于氫鍵等分子間作用力改變藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜峰位。此外，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）紅外光譜圖中在971、919、795和530 cm-1處出現(xiàn)硅鎢酸特征吸收峰則幾乎未發(fā)生變化。進(jìn)一步說明試驗(yàn)產(chǎn)物為四氫小檗堿與硅鎢酸通過氫鍵等分子間作用力形成藥物共晶。

2.4X-射線粉末衍射分析

四氫小檗堿、硅鎢酸、藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）及單晶數(shù)據(jù)模擬的XRPD譜對(duì)比結(jié)果見圖3。圖3中該化合物單晶模擬XRPD譜圖中峰型和峰位與上述試驗(yàn)產(chǎn)物XRPD譜圖中峰型和峰位一致。

圖3　XRPD譜圖對(duì)比Fig.3　Comparison of the XRPD patterns

由圖3可知，試驗(yàn)產(chǎn)物XRPD譜圖中特征峰與四氫小檗堿和硅鎢酸XRPD譜圖中特征峰均不同，表明該化合物為新晶相。此外，試驗(yàn)產(chǎn)物XRPD譜圖中特征峰與該化合物單晶模擬數(shù)據(jù)XRPD譜圖特征峰一致，表明試驗(yàn)產(chǎn)物為均一純相。

2.5熱重分析

藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）熱重曲線見圖4。

由圖4可知，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）隨溫度升高兩步失重。第一步失重在180～390℃，總失重32.43%，對(duì)應(yīng)為4個(gè)四氫小檗堿分子丟失，理論值為32.14%。390～640℃時(shí)，測(cè)試曲線呈現(xiàn)一個(gè)平臺(tái)。第二步失重在640℃后，推斷為硅鎢酸骨架快速分解直至結(jié)構(gòu)坍塌。表明試驗(yàn)產(chǎn)物可能是四氫小檗堿與硅鎢酸形成的新化合物。

圖4　藥物共晶(HTHB)4·(SiW12O40)熱重曲線Fig.4　TGA curve of pharmaceutical cocrystal of (HTHB)4·(SiW12O40)

2.6抗腫瘤活性分析

四氫小檗堿、硅鎢酸和藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）抗腫瘤試驗(yàn)抑制率對(duì)比結(jié)果見圖5。

由圖5可知，硅鎢酸在15 μmol·L-1濃度下未表現(xiàn)對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞抑制活性，隨藥物濃度增加，硅鎢酸腫瘤抑制率增加。四氫小檗堿和藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞株抑制率也隨藥物濃度增加而增加。同時(shí)藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞株展現(xiàn)良好抗腫瘤活性，且在相同藥物濃度下，藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性明顯優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。

圖5　抗腫瘤試驗(yàn)抑制率對(duì)比Fig.5　Comparison of inhibition ratios of antitumor activities

3　討　論

朱玉俊指出，溶劑熱法在水熱法基礎(chǔ)上發(fā)展而成，在有機(jī)溶劑或非水溶劑密閉體系中，一定溫度和壓力作用下促進(jìn)混合物合成[16]。王淼研究顯示，影響溶劑熱法反應(yīng)因素有溶液pH、反應(yīng)物物質(zhì)的量、溶劑極性、晶化時(shí)間、晶化溫度及模板劑和礦化劑使用等[17]。經(jīng)前期試驗(yàn)探索及理論分析，該試驗(yàn)合成過程主要影響因素為溶液pH和反應(yīng)物物質(zhì)的量。當(dāng)pH<1.5時(shí)，四氫小檗堿分子可能會(huì)質(zhì)子化結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定；當(dāng)pH>1.5時(shí)，硅鎢酸離子可能會(huì)分解改變反應(yīng)物物質(zhì)的量。當(dāng)四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比>1時(shí)，四氫小檗堿可能會(huì)爭(zhēng)奪硅鎢酸離子表面結(jié)合位點(diǎn)，無法形成穩(wěn)定分子間相互作用力；當(dāng)四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比<1時(shí)，硅鎢酸離子表面結(jié)合位點(diǎn)可能無法達(dá)到飽和，難以形成穩(wěn)定氫鍵。因此，當(dāng)溶液pH為1.5且反應(yīng)物物質(zhì)的量比為1 ? 1時(shí)（B4組），硅鎢酸離子和四氫小檗堿恰好可形成數(shù)目合適且方向穩(wěn)定分子間氫鍵，保證反應(yīng)物自身結(jié)構(gòu)穩(wěn)定生成試驗(yàn)產(chǎn)物單晶體。

結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，四氫小檗堿分子結(jié)構(gòu)中含氮飽和六元環(huán)的σ鍵可繞鍵軸旋轉(zhuǎn)，形成多種構(gòu)型；另一方面，四氫小檗堿分子表面有多種質(zhì)子氫，如芳環(huán)質(zhì)子及飽和烴質(zhì)子等，是良好的質(zhì)子氫供體。此外，[SiW12O40]4-具有較大體積（平均直徑為10.372 ?）且表面分布有大量電負(fù)性氧原子，是優(yōu)良?xì)滟|(zhì)子受體。因此，[SiW12O40]4-與四種構(gòu)型的四氫小檗堿分子通過氫鍵等分子間作用力形成三維超分子結(jié)構(gòu)。

四氫小檗堿分子通過氫鍵等分子間作用力與表面電荷非定域硅鎢酸離子形成藥物共晶（HTHB）4· （SiW12O40）后，四氫小檗堿分子表面電荷分布狀態(tài)發(fā)生改變，改變四氫小檗堿活性位點(diǎn)或活性基團(tuán)表面電荷分布狀態(tài)，使藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性增強(qiáng)，但相關(guān)機(jī)理待于后續(xù)深入研究。

4　結(jié)論

本文采用溶劑熱法探索合成四氫小檗堿與硅鎢酸藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）。當(dāng)溶液pH為1.5且四氫小檗堿與硅鎢酸物質(zhì)的量比為1 ?1時(shí)，反應(yīng)釜內(nèi)出現(xiàn)紅棕色目標(biāo)單晶體。并通過X-射線單晶衍射、IR、XRPD和TGA等方法對(duì)目標(biāo)單晶體結(jié)構(gòu)表征。SRB法體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞顯示較明顯抑制活性，在相同藥物濃度下藥物共晶（HTHB）4·（SiW12O40）抗腫瘤活性明顯優(yōu)于四氫小檗堿和硅鎢酸抗腫瘤活性。研究可為促進(jìn)四氫小檗堿臨床藥用提供新思路。

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Study on synthesis,characterization and antitumor activity of pharma?ceutical cocrystal of(HTHB)4·(SiW12O40)

ZHANG Yunan1,ZHANG Dajun1,ZHANGYu1,YIN Hemei1,LIU Lixin1,ZHANG Xiangyu1,FENG Yanru1,SHA Jingquan1,ZHANG Yunjie1,WANG Chaoxing1,SHEN Yu1,KUANG Haixue2(1.Institute of Pharmacy in Heilongjiang Province,Jiamusi University,Jiamusi Heilongjiang 154007,China;2.Key Laboratory of Chinese Materia Medica,Ministry of Education,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

A new pharmaceutical cocrystal of the tetrahydroberberine(THB)with the silicotungstic acid,(HTHB)4·(SiW12O40),had been explored and synthesized by solvothermal method,and its structure had been characterized by X-ray single-crystal diffraction,IR,XRPD and TGA.X-ray singlecrystal diffraction analysis revealed it belonged to the tetragonal system,space group P4/n,witha= 23.7874(15)?,b=17.2595(16)?,c=23.7874(15)?,V=9 766.1(13)?3,F(000)=7 496,Z=4.Additionally,in vitroexperi-mental study of the antitumor activity of the title compound had been investigated.The results demonstrated that the title compound exhibited more remarkable activity than parent compounds against human hepatoma HepG2 cells at the same concentration.

tetrahydroberberine;silicotungstic acid;pharmaceutical cocrystal;antitumor activity

R284

A

1005-9369（2016）08-0075-07

2016-05-26

中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2014M561382）；佳木斯大學(xué)青年基金項(xiàng)目（Lq2012-49）

張羽男（1979-），男，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樘烊凰幬锕簿е苽?。E-mail:zhangyunan79@163.com