謝　俊，陳　玲，嚴(yán)長志，楊文清，張　宇,2，顧　寧,2

(1.東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009)(2.蘇州國家納米科技2011協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 蘇州215123) (3.江蘇師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 徐州，221116)

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特約專欄

腫瘤靶向熱療用磁性納米材料

謝俊1,3，陳玲1，嚴(yán)長志1，楊文清1，張宇1,2，顧寧1,2

(1.東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009)(2.蘇州國家納米科技2011協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 蘇州215123) (3.江蘇師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 徐州，221116)

基于磁性納米材料的腫瘤靶向磁感應(yīng)熱療是近年來發(fā)展較快的一種腫瘤治療手段，因其療效確切、安全性高、副作用少，故可廣泛用于臨床腫瘤的治療。但是，如何實(shí)現(xiàn)經(jīng)靜脈被動或主動靶向磁感應(yīng)熱療并進(jìn)一步提升治療效果面臨著重大挑戰(zhàn)，這需要進(jìn)一步提升磁性納米顆粒的單分散性和交流磁熱效應(yīng)，增加靶組織或靶細(xì)胞累積、聯(lián)合多靶點(diǎn)、多機(jī)制協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞，聚焦磁感應(yīng)加熱以及依賴于多模成像的精確引導(dǎo)等，其中蘊(yùn)藏的基礎(chǔ)科學(xué)問題和關(guān)鍵核心技術(shù)急需突破。在介紹熱療用高性能磁性納米材料的制備及表面修飾研究概況的基礎(chǔ)上，對腫瘤靶向磁感應(yīng)熱療當(dāng)前的研究進(jìn)展與技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行探討，闡述了其優(yōu)點(diǎn)和需要解決的問題，并對其未來的發(fā)展前景做了展望。

磁性納米材料；靶向磁感應(yīng)熱療；療效；制備；表面修飾

1　前　言

譽(yù)有“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”之稱的古希臘醫(yī)學(xué)家希波克拉底曾說過：“藥物治愈不了的疾病用手術(shù)，手術(shù)治愈不了的疾病可用熱來治，而用熱不能治好的疾病，就無法治愈了”，為此，他對熱療給予了很高的評價。當(dāng)前醫(yī)學(xué)表明，基于生物熱效應(yīng)致使細(xì)胞凋亡的腫瘤熱療是繼手術(shù)、放療、化療和生物免疫治療之后的又一重要腫瘤治療手段。熱療能有效殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，延長患者的生存時間，提高患者的生活質(zhì)量，且可與化療、放療產(chǎn)生協(xié)同互補(bǔ)作用，增加患者對放、化療的敏感性，同時又能減輕放、化療的副作用，因而被國際醫(yī)學(xué)界稱為“綠色療法”。在眾多熱療技術(shù)中(如微波、射頻和超聲等)，基于磁性納米材料的磁感應(yīng)熱療是近年發(fā)展的一種新型治療方式。它利用磁介質(zhì)進(jìn)入腫瘤組織后，在外加交變磁場作用下，磁介質(zhì)由于尼爾弛豫(Néel Relaxation)和布朗弛豫(Brownian Relaxation)效應(yīng)而感應(yīng)發(fā)熱，使腫瘤組織達(dá)到一定溫度(一般42 ℃以上)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(圖1)。此外高溫能增加休克蛋白合成，激發(fā)主動免疫的形成，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的效果。因其特有的靶向、微創(chuàng)、無毒副作用、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)，磁感應(yīng)熱療正逐漸受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注[1-3]。

圖1　磁性納米顆粒在ACMF下升溫的原理示意圖(a) [1]； ACMF 設(shè)備的示意圖(b) [1]Fig.1　Schematic diagrams of magnetic nanoparticles being heated under ACMF and ACMF installation[1]

自1957年Gilchrist等首次提出利用磁感應(yīng)熱療治療腫瘤的方法后，腫瘤熱療一直向著精確定位以及臨床方向發(fā)展。臨床磁感應(yīng)熱療技術(shù)源于1979年Gordon等提出的磁流體熱療(Magnetic Fluid Hyperthermia, MFH)或細(xì)胞內(nèi)熱療(Intracellular Hyperthermia, IH)的觀點(diǎn)，即采用納米磁流體作為磁感應(yīng)熱療的加熱介質(zhì)[4]。德國柏林洪堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jordan研究組從1993年起開始磁流體熱療的研究，進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究工作，他們認(rèn)為磁性納米材料誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)熱療是未來發(fā)展的趨勢所在，即將納米磁流體注入到靶部位中，由于細(xì)胞的吞噬和融合作用，磁性材料會進(jìn)入到細(xì)胞中，隨著細(xì)胞的分裂，母細(xì)胞內(nèi)的磁性材料會進(jìn)入子細(xì)胞。將它們置于功率足夠大、頻率足夠高的交變磁場中，隨著細(xì)胞內(nèi)磁性材料的產(chǎn)熱，靶細(xì)胞會因局部的熱效應(yīng)而死亡，達(dá)到治療效果[5-8]。此外，日本名古屋大學(xué)的Kobayashi研究組也進(jìn)行了一系列的利用磁流體熱療小型動物的實(shí)驗(yàn)研究，也是細(xì)胞內(nèi)熱療的主要支持者之一[9,10]。

雖然磁感應(yīng)熱療已經(jīng)發(fā)展了30多年，且目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但是仍局限于瘤區(qū)局部介入給藥，面臨著注射位置及劑量限制、磁性納米顆粒在腫瘤中分布不均一、瘤區(qū)加熱分布不均一、易復(fù)發(fā)等問題，因而應(yīng)用范圍及適用癥受到極大的限制。隨著靶向給藥技術(shù)的發(fā)展，通過靜脈給藥并高效靶向到腫瘤區(qū)域進(jìn)行靶向磁感應(yīng)熱療(Targeted Magnetic Hyperthermia, TMH)成為熱療領(lǐng)域的迫切需求，也是國際熱療研究的新挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)外僅有少數(shù)課題組對磁性納米材料誘導(dǎo)的靶向磁感應(yīng)熱療在動物模型上做了相關(guān)研究(圖2)[11-13]。例如，Hayashi等通過將磁性氧化鐵納米顆粒組裝成尺寸為60～100 nm的磁性納米簇，以提高其磁學(xué)性能，并進(jìn)一步在其表面偶聯(lián)葉酸分子，使其具有靶向性。他們通過將這種磁性納米簇(劑量為48 μmol Fe/kg)經(jīng)小鼠尾靜脈注射后，讓其主動靶向累積至腫瘤部位，富集24 h后置于交變磁場(頻率為230 kHz，功率為2.4 kW)下作用。結(jié)果顯示，交變磁感應(yīng)熱療后，小鼠腫瘤表面溫度要比其他部位高約6 ℃。經(jīng)過多次熱療，小鼠腫瘤的生長明顯受到抑制作用[11]。Huang等通過在小鼠尾靜脈中注射PEG化的磁性納米顆粒，使其在腫瘤內(nèi)靶向累積濃度大約達(dá)1.9 mg Fe/g。在高頻率和高場強(qiáng)的磁場(980 kHz, 38 kA/m)下持續(xù)作用2 min后，小鼠腫瘤的表面溫度高達(dá)60 ℃，促使腫瘤組織發(fā)生熱消融，使腫瘤消退[12]。此外，Xie等制備了具有核殼結(jié)構(gòu)的單包覆PEG化磷脂的磁性錳鋅鐵氧體納米晶，并多次將一定劑量這種磁性納米晶給予小鼠尾部靜脈注射。經(jīng)過血液循環(huán)，磁粒被動靶向富集于小鼠瘤體組織中，通過對瘤體多次熱療，腫瘤組織表面可達(dá)43 ℃左右，從而有效抑制了腫瘤的生長[13]。

但是，限于當(dāng)前技術(shù)，靶向磁感應(yīng)熱療仍面臨著很大困難，如磁性納米材料綜合性能不理想、腫瘤靶向累積效率低、瘤區(qū)難以達(dá)到治療有效溫度等。為了將這類靶向磁感應(yīng)熱療更好、更廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域，提高磁性納米材料的性能是至關(guān)重要的。磁性納米材料的高性能，一般包括高磁性、高磁熱效應(yīng)、生物兼容性、精確的腫瘤靶向能力和體內(nèi)運(yùn)輸?shù)拈L循環(huán)能力等。由此，當(dāng)前必須設(shè)計、發(fā)展和優(yōu)化高性能磁性納米結(jié)構(gòu)的可控制備和表面修飾的方法?；谶@一點(diǎn)，在本文中，我們首先介紹了幾種用于熱療用的磁性納米材料經(jīng)典制備方法，據(jù)此詳細(xì)探討一類可制備高性能納米結(jié)構(gòu)的常用方法即高溫?zé)峤夥ǎ⒄撌隽苏{(diào)節(jié)磁性納米材料綜合性能的因素。其次，我們重點(diǎn)對磁性納米材料介導(dǎo)的腫瘤靶向磁感應(yīng)熱療當(dāng)前的研究進(jìn)展與技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行探討，提出將其用于臨床腫瘤診療的基本思路。最后，我們提出幾點(diǎn)基于磁性納米材料的靶向磁感應(yīng)熱療在體內(nèi)應(yīng)用的瓶頸問題，并對其未來的發(fā)展前景做了展望。

圖2　(a)負(fù)載葉酸的磁性納米簇的形貌示意圖、TEM 圖，以及體內(nèi)靜脈注射后通過交流磁熱效應(yīng)誘導(dǎo)小鼠腫瘤表面升溫的熱成像圖[11]；(b)PEG化磁性納米顆粒的TEM圖及體內(nèi)靜脈注射后通過交流磁熱效應(yīng)誘導(dǎo)小鼠腫瘤表面升溫的熱成像圖[12]；(c)核殼型PEG化的磁性納米晶結(jié)構(gòu)示意圖[13]；(d)經(jīng)核殼型PEG化的磁性納米晶多次注射及持續(xù)的交變磁場作用后小鼠腫瘤表面的熱成像圖片[13]Fig.2　Structure and TEM image of FA-PEG-SPION NCs, thermal image of FA-PEG-SPION NCs in water and thermal image of a mouse after intravenous injection of FA-PEG-SPION NCs under AC magnetic fields (a)[11]; TEM image of magnetic nanoparticles coated with PEG, thermal image of subcutaneous tumor being heated by an alternating magnetic field (b) [12] . Structure of PEGylated MNCs with core-shell structure (c) [13]. Thermal image of tumor surface sites after intravenous injection of core-shell structured PEGylated MNCs under an alternating magnetic field(d)[13]

2　熱療用磁性納米材料的制備及性能調(diào)控

2.1磁性納米材料的制備方法

目前幾種經(jīng)典磁性納米材料合成方法包括化學(xué)共沉淀法、高溫?zé)峤夥ā⑷軇岱?、微乳液法及溶膠-凝膠法等。其中，化學(xué)共沉淀法和高溫?zé)峤夥ㄊ悄壳皯?yīng)用較為廣泛的兩種合成方法?；瘜W(xué)共沉淀法由于其制備工藝簡單、設(shè)備及原料廉價、合成時間短、反應(yīng)條件易于控制，可用于磁性納米材料的批量制備[14]。但是，這種合成方法得到的磁性材料粒徑分布不均一，形貌和單分散性較差。相比較而言，高溫?zé)峤夥ㄊ且环N可以得到較好單分散性、穩(wěn)定性和結(jié)晶度納米材料的常用方法。其合成原料便宜，方法簡便，并被證實(shí)可適合量產(chǎn)[15]，這對于高質(zhì)量磁性納米材料的推廣和應(yīng)用具有重要意義。

高溫?zé)峤夥ㄖ苽浯判约{米材料主要利用金屬有機(jī)配合物亞穩(wěn)定的特性，在高沸點(diǎn)溶劑(如十八烯、芐醚、辛醚等)中，通過表面活性劑(如烷基酸、烷基胺和有機(jī)膦化合物等)的調(diào)控，作為反應(yīng)前驅(qū)體分解而成。在制備材料所需的反應(yīng)前驅(qū)物中，金屬羰基配合物及其衍生物是一類典型的金屬有機(jī)配合物。高溫加熱時，羰基比較容易與金屬核分離，生成零價金屬，并經(jīng)過成核、生長最終形成球形鐵納米顆粒，進(jìn)一步通過氧化便可得到氧化鐵納米顆粒。但由于金屬羰基配合物本身有較強(qiáng)的生物毒性，在反應(yīng)過程中帶來環(huán)境的安全性問題。油酸鐵作為另一種常用的金屬前驅(qū)物，優(yōu)點(diǎn)在于原料便宜。通常采用無毒、廉價的氯化鐵和油酸鈉為原料先制備出油酸鐵，然后以油酸鐵為前驅(qū)體，高溫下分解，成核、生長得到磁性氧化鐵納米顆粒，這一方法極大地降低了成本，且顆粒的形貌規(guī)則、粒徑均一，并實(shí)現(xiàn)了單分散磁性納米顆粒的批量制備。然而，使用油酸鐵作為前驅(qū)體制備納米顆粒需分兩步進(jìn)行，包括油酸鐵的制備和油酸鐵的高溫?zé)峤?。該反?yīng)步驟繁瑣、且產(chǎn)品重復(fù)性和可現(xiàn)性較差。目前，采用比較多的前驅(qū)體是金屬乙酰丙酮配合物，在合成單分散性的磁性氧化鐵納米顆粒時，對反應(yīng)體系加熱，前驅(qū)體逐步分解。在此過程中，油酸、油胺可作為表面活性劑用于控制晶核的生長方向，最終形成單分散性的納米顆粒。由此可見，金屬乙酰丙酮鐵可作為一種穩(wěn)定、廉價的鐵前驅(qū)物而參與反應(yīng)，僅通過一步法便合成出高質(zhì)量的磁性鐵氧體納米晶。

2.2磁性納米材料綜合性能的調(diào)控

面向用于體內(nèi)外磁感應(yīng)熱療應(yīng)用的磁性納米材料，其綜合性能的調(diào)控，如高性能(磁感應(yīng)性強(qiáng)、交流磁熱效應(yīng)高等)、穩(wěn)定性(化學(xué)、分散及磁穩(wěn)定性)、一致性(量產(chǎn)時產(chǎn)品不同批次間的一致性)至關(guān)重要。這主要取決于制備方法的改進(jìn)、優(yōu)化。另外，在追求各項指標(biāo)高性能的同時，面向?qū)嶋H應(yīng)用需求，綜合考慮各項性能并優(yōu)化組合也十分必要。

化學(xué)組成和晶體結(jié)構(gòu)是決定納米材料磁性的最本質(zhì)因素，一般可以選擇氧化物(如四氧化三鐵等)、摻雜型鐵氧體(如錳、鋅、鈷、鎳摻雜以及核-殼耦合的復(fù)合磁性納米材料等)、金屬及合金(如氧化鐵或碳包覆鐵納米顆粒、鐵鉑合金等)，通過組成及結(jié)構(gòu)的調(diào)控可以有效獲得高的比飽和磁化強(qiáng)度及交流磁熱效應(yīng)。例如，Jang等在辛醚體系中，以乙酰丙酮鐵和氯化亞鐵為前驅(qū)物，油酸、油胺為表面活性劑，高溫?zé)峤庵苽浯判约{米顆粒。他們在反應(yīng)物中加入氯化鋅，并調(diào)節(jié)氯化亞鐵與氯化鋅的比例，制備得到了不同鋅鐵摻雜比的鐵氧體磁性納米顆粒[16]。通過鋅離子的摻雜，磁性納米顆粒的磁熱效應(yīng)得到了有效的提高。Zhong等利用高溫?zé)峤夥ㄍ瑫r將錳和鋅元素?fù)诫s到鐵氧體結(jié)構(gòu)中，通過控制反應(yīng)溫度，制備出一種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米立方復(fù)合物。它主要由中心的氧化鐵內(nèi)核和錳鋅外殼組成，顯示了獨(dú)特的高矯頑力和零場冷卻磁化強(qiáng)度，因此可作為一種高性能的電子器件材料[17]。此外，他們還通過軟磁材料和硬磁材料的摻雜和交換耦合進(jìn)一步提高了磁性納米顆粒在交變磁場作用下的發(fā)熱效率。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)磁性納米顆粒的磁晶各向異性能常數(shù)(K值)處于一定范圍時，才能獲得最好的發(fā)熱效率[18]。在該工作中，他們以CoFe2O4等為硬磁材料，F(xiàn)e3O4、MnFe2O4等為軟磁材料，制備了具有軟、硬磁核殼結(jié)構(gòu)的納米顆粒。通過軟、硬磁材料在其界面處的交換耦合，可控性調(diào)整納米材料的K值。決定熱療效果的一個重要參數(shù)是磁性材料的比吸收率(Specific Absorption Ratio, SAR)或比損耗功率(Specific Loss Power, SLP)，它表示單位質(zhì)量的磁性顆粒吸收或損耗電磁能的能力，與顆粒性能和磁場頻率及幅值相關(guān)。經(jīng)證實(shí)，這種核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米顆粒具有非常優(yōu)異的磁熱效率。在頻率為500 kHz、場強(qiáng)為37.3 kA/m的交變磁場作用下，這種核殼型CoFe2O4@MnFe2O4復(fù)合納米材料的SLP值可達(dá)2280 W/g。他們將這種摻雜型復(fù)合磁性納米材料用于小鼠的腫瘤熱療，取得了良好的治療效果[18]。

尺寸分布是另一個重要的參數(shù)，決定磁性強(qiáng)弱、磁致熱療效果以及磁場可操控特性等。一般來說，在超順磁尺寸范圍內(nèi)(一般在20 nm左右或以下，指磁核尺寸或電鏡尺寸)，增加顆粒尺寸，磁性隨之增加，如果再進(jìn)一步增加尺寸則進(jìn)入亞鐵磁性范圍，這時顆粒間強(qiáng)的磁偶極相互作用而導(dǎo)致聚集不穩(wěn)定的情況也變得嚴(yán)重。此外，納米材料的粒徑直接決定其在體內(nèi)血液循環(huán)和靶向能力。例如，納米材料在到達(dá)靶部位之前首先通過單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(Mononuclear Phagocytic System, MPS, 包括結(jié)締組織的巨噬細(xì)胞、肝的枯否細(xì)胞、肺的塵細(xì)胞、神經(jīng)組織的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織的破骨細(xì)胞、表皮的郎格漢斯細(xì)胞和淋巴組織內(nèi)的交錯突細(xì)胞等)和脈管體系。一般來說，粒徑大于1 μm的微粒，易被肺毛細(xì)血管所滯留；粒徑大于100 nm的微粒易被肝脾所攝取；而極小的納米顆粒(粒徑小于10 nm)在血液運(yùn)輸過程中，雖容易靶向至腫瘤組織，但易從腫瘤表面的脈管孔隙中“泄漏”出去，在體內(nèi)循環(huán)時間較短[19,20]。因此我們可利用這個特點(diǎn)將不同粒徑的納米顆粒定位于相應(yīng)的靶器官。

磁性納米材料的形貌直接亦決定其性質(zhì)和功能，其形貌控制主要依賴于納米顆粒在成核生長過程中的表面化學(xué)行為，這在很大程度上影響其在體內(nèi)外磁感應(yīng)熱療中的應(yīng)用。如Xie等通過改變反應(yīng)條件，成功合成了單分散性良好的高性能磁性錳鋅鐵氧體納米結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)體系中，油酸作為強(qiáng)的表面活性劑，可調(diào)控不同晶面的生長速度，分別可控制備出球形、立方形及星形磁性納米晶。此外，通過減少晶體成核時間，調(diào)控生長熟化時間，可促進(jìn)納米晶的定向組裝、融合，最終形成高度有序的“尖角”和“鈍角”納米簇結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，帶有“枝角”的納米簇及星形納米顆粒的交流磁熱效應(yīng)明顯強(qiáng)于球形及立方形納米顆粒。這些高性能磁性納米結(jié)構(gòu)的制備為其后續(xù)交變磁場介導(dǎo)下的腫瘤磁感應(yīng)熱療等領(lǐng)域應(yīng)用提供了材料基礎(chǔ)[21]。

在選用高性能磁性納米結(jié)構(gòu)用于腫瘤磁感應(yīng)熱療時, 理想的要求是希望納米材料只存在于腫瘤組織中,不出現(xiàn)在其他器官內(nèi), 從而將治療局限于病灶, 不致?lián)p傷正常組織。這就要求我們在某些情況下,往往需要磁性納米材料對腫瘤組織具有靶向功效。裸露的磁性鐵氧體納米結(jié)構(gòu)由于具有高的比表面積、較強(qiáng)的磁偶極相互作用，容易誘導(dǎo)顆粒間的聚集，穩(wěn)定性變差，無法達(dá)到生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求。因此，必須通過磁性納米材料的表面修飾來降低顆粒間的相互作用，提高其水溶性、穩(wěn)定性和表面功能性。針對裸露的磁性納米顆粒目前有兩類比較典型的表面修飾方法。第一，利用功能性配體直接取代顆粒表面的油溶性基團(tuán)，即配體交換法；第二，利用雙親性的膠束配體與油溶性顆粒結(jié)合，即疏水相互作用法。

圖3　油溶性磁性納米顆粒表面修飾的幾種策略[19] Fig.3　Several surface modification methods for oil-soluble MNPs[19]

配體交換是指使用水溶性小分子或聚合物分子將納米顆粒疏水性表面活性劑分子替換掉，使之穩(wěn)定存在于水系中。常見配體有氨基酸、多肽、葉酸、巰基化分子、聚合物分子(如聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG)、聚乙烯亞胺(Polyethyleneimine, PEI))、含酚羥基的分子、含羧基的分子等。這一配體交換的表面修飾方法基于特定基團(tuán)與金屬/金屬氧化物納米顆粒間高的化學(xué)鍵合能力。研究表明，PEG作為一種美國FDA批準(zhǔn)的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的聚合物，具有高的水溶性、抗蛋白吸附能力，可有效降低顆粒毒性，延長血液循環(huán)的作用。例如，Zhen等以吡咯烷酮為溶劑，將乙酰丙酮鐵，末端羧基化的PEG聚合物共混，利用反應(yīng)物的高溫?zé)岱纸?，使PEG末端的羧基直接與分解后納米晶核表面的羥基化學(xué)偶聯(lián)，一步法原位合成了PEG化的磁性氧化鐵納米顆粒。研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控PEG分子和金屬前驅(qū)物不同的摩爾比，可制備出具有不同尺寸范圍(4～9.8 nm)的單分散性磁性顆粒[22]。此外，雙功能配體的替代更易得到水溶性好的顆粒，因?yàn)槠潆p齒或多齒結(jié)構(gòu)與顆粒表面的相互作用，使其在生理環(huán)境中具有更好的穩(wěn)定性。例如，Xu等報道了通過多巴胺與PEG分子復(fù)合使用來修飾磁性納米顆粒，以增強(qiáng)其在水中的穩(wěn)定性[23]。其中，多巴胺因?yàn)槠湮逶h(huán)的軌道重疊和減小的空間效應(yīng)，能夠與氧化鐵表面進(jìn)行有效鍵合，而胺基端修飾的PEG配體則用以穩(wěn)定磁性納米顆粒，使其易于與相關(guān)分子(如色酮等)連接，廣泛用于藥物運(yùn)輸?shù)确矫鎇23]。再如，Liu等在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下，通過還原乙酰丙酮鐵，制備出超順磁性的PVP包覆的Fe3O4磁性納米顆粒。該磁性納米顆粒具有高的結(jié)晶度和均一的尺寸，平均粒徑在5 nm左右，可望在MRI成像和生物傳感器等領(lǐng)域應(yīng)用[24]。 除了聚合物分子，一些具有功能基團(tuán)的小分子也可采用配體交換的方法對磁性顆粒表面進(jìn)行改性，如二巰基乙二酸(DMSA)。Jang等利用DMSA上兩個羧基與氧化鐵中心金屬離子強(qiáng)配位能力，成功替換Fe3O4納米顆粒表面的油酸分子，得到單分散的磁性納米顆粒。這種DMSA修飾的納米顆粒在水和PBS緩沖溶液中都相當(dāng)穩(wěn)定，不會發(fā)生凝聚。且顆粒表面多余的羧基還可用于偶聯(lián)生物分子，實(shí)現(xiàn)無機(jī)納米顆粒的生物功能化[24]。雖然配體交換的表面修飾方法比較簡單，但是粒子在替換過程中易發(fā)生團(tuán)聚，顆粒的形貌也會在替換過程中遭到破壞[25]；而配體分子的替換使修飾后的顆粒表面帶有大量的電荷，導(dǎo)致顆粒在高離子強(qiáng)度的生理環(huán)境下具有不穩(wěn)定性[26]；此外，僅通過配體交換修飾后的磁性納米顆粒易氧化，這在很大程度上影響其交流磁熱性能。

另一種表面修飾方法是兩親性分子(同時具有疏水端和親水端)介導(dǎo)的疏水相互作用。其中，修飾劑分子一端的疏水碳?xì)溟L鏈能與磁性納米顆粒的疏水性表面通過疏水作用力相互連接；同時，修飾劑分子另一端的親水基團(tuán)暴露在外，賦予納米顆粒水溶性。目前這類最為常用的配體主要包括磷脂、α-環(huán)糊精、脂肪醇等[27]。與配體交換法相比，疏水相互作用得到的水溶性磁性納米顆粒具有最低的表面電荷，且使用合適的交聯(lián)劑將表面配體交聯(lián)起來，還可以在納米顆粒表面形成更堅固的殼層。磷脂屬于其中一類兩親性分子，具有由磷酸相連的取代基團(tuán)(含氨堿或醇類)構(gòu)成的親水性頭部和由脂肪酸碳?xì)滏湗?gòu)成的疏水性尾鏈結(jié)構(gòu)。采用磷脂修飾后的油相磁性納米顆粒通常會形成一種以鐵磁性物質(zhì)為核心、磷脂為外層的核殼結(jié)構(gòu)。例如，Anderson課題組發(fā)展了一種簡單方法制備了包覆陽離子型磷脂的磁性納米顆粒。他們將油相的磁性顆粒、磷脂同時分散在氯仿中，向其中加入助溶劑吡咯烷酮，以促進(jìn)納米顆粒與磷脂充分融合，并反復(fù)超聲。最后完全去除氯仿等有機(jī)相并透析后，磁性顆粒成功由油相向水相轉(zhuǎn)變[28]。

此外，當(dāng)前的一些功能型的磷脂，如長循環(huán)的PEG化磷脂，作為修飾劑包覆在磁性納米顆粒表面可顯著提高其穩(wěn)定性、體內(nèi)循環(huán)時間和被動靶向性。如Bao等采用溶劑交換法，在溶解PEG化磷脂(DSPE-mPEG)和磁性顆粒的氯仿體系中，加入二甲亞砜為助溶劑，去除氯仿后，將其分散于水相中，形成單包覆PEG化磷脂的磁性納米顆粒[29]。Xie等通過疏水相互作用，在磁性納米晶表面修飾一層PEG化磷脂分子(DSPE-PEG2000)。這種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米材料不僅具有較高的磁性和交流磁熱效應(yīng)，而且其外層的磷脂殼及PEG長鏈?zhǔn)蛊渚哂休^高的生物相容性和體內(nèi)長循環(huán)能力，且在血液運(yùn)輸中能抗RES攝取，減少免疫器官的識別能力，可被動靶向于腫瘤組織，用于腫瘤的被動靶向磁感應(yīng)熱療[13]。

3　提升靶向磁感應(yīng)熱療療效的關(guān)鍵點(diǎn)探討

3.1多靶點(diǎn)靶向引導(dǎo)腫瘤磁感應(yīng)熱療

在磁性納米材料介導(dǎo)的腫瘤靶向磁感應(yīng)熱療臨床應(yīng)用中，除了需要磁性納米材料高的磁感應(yīng)熱效應(yīng)外，另一重要需求是如何進(jìn)一步提高磁性納米材料在瘤區(qū)的富集。研究表明，通過腫瘤EPR(Enhanced Permeability and Retention, 增強(qiáng)的滲透與滯留作用)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)被動靶向的同時結(jié)合主動靶向累積，一定程度上可提高熱療效果。如果針對腫瘤組織上多個靶標(biāo)分子，設(shè)計多靶點(diǎn)靶向磁性納米顆粒，將更具優(yōu)勢。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性及易突變性導(dǎo)致難以找到通用的分子靶標(biāo)，例如目前臨床使用的治療性曲妥珠單抗，其針對的是Her2陽性病人，而這種病人僅占乳腺癌病人的20%左右。相比較，腫瘤新生血管雖然也有異質(zhì)性，但一些靶標(biāo)分子的表達(dá)(如整合素αvβ3)相對穩(wěn)定，并且適用于不同的實(shí)體腫瘤。其中，RGD環(huán)肽可對αvβ3特異性識別，且被廣泛應(yīng)用[30]；另外，葡萄糖代謝旺盛也是腫瘤細(xì)胞重要的代謝特征，為此腫瘤細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成為主要靶點(diǎn)，臨床上典型應(yīng)用可采用脫氧葡萄糖作為核醫(yī)學(xué)重要的分子影像探針。若將多靶點(diǎn)靶向同時引入腫瘤磁感應(yīng)熱療中，將大幅提升熱療療效。例如將RGD環(huán)肽和脫氧葡萄糖同時修飾在磁性納米顆粒表面構(gòu)建多靶點(diǎn)磁性納米探針，將同時針對腫瘤新生血管和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向，結(jié)合磁感應(yīng)熱療殺死腫瘤細(xì)胞的同時破壞血管供給系統(tǒng)，從而獲得更好的治療效果。

3.2多模態(tài)成像指導(dǎo)腫瘤磁感應(yīng)熱療

除了多靶點(diǎn)，磁性納米材料的多模態(tài)設(shè)計對未來實(shí)現(xiàn)腫瘤早期診斷、分子分型、腫瘤邊界確定、以及指導(dǎo)熱療療效評估具有重要意義，這也是未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個體化診療的迫切需求。在目前醫(yī)學(xué)影像及小動物顯微影像設(shè)備的基礎(chǔ)上，通過高性能多靶點(diǎn)納米探針設(shè)計、多模式化及采用合理的信號放大策略，是進(jìn)一步提高分子成像特異性、敏感性和精準(zhǔn)性的關(guān)鍵和重要問題。多模態(tài)納米探針平臺構(gòu)建及影像學(xué)研究提供了一個強(qiáng)有力的工具，它具有互補(bǔ)、協(xié)同增效的功能，有望克服目前任何一種醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的局限，而實(shí)現(xiàn)同時的高分辨、高靈敏成像及在細(xì)胞、分子水平的特異性分子成像。此外，磁性納米材料在交變磁場作用下加熱腫瘤組織，還可以利用紅外熱成像進(jìn)行溫度和熱計量控制。目前紅外熱成像儀的熱分辨率可達(dá)到0.005 ℃，不僅提供了精確的溫度測量，而且可以獲得高解析度的紅外熱成像圖。有文獻(xiàn)報道，基于癌細(xì)胞新陳代謝速度遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞因而癌腫部位溫度會稍高于周圍組織，紅外熱成像已經(jīng)被用于腫瘤的早期診斷和篩查，并且獲得了90%的靈敏度和特異度。如果結(jié)合磁性納米材料靶向到腫瘤并施以交變磁場輻照加熱，可進(jìn)一步提升腫瘤熱成像的靈敏度和分辨率。

3.3多機(jī)制協(xié)同促進(jìn)腫瘤磁感應(yīng)熱療

在腫瘤磁感應(yīng)熱療過程中，采用多機(jī)制協(xié)同治療也是防止腫瘤復(fù)發(fā)的重要途徑。例如，在制備的多靶點(diǎn)磁性納米材料表面負(fù)載藥物分子(如紫杉醇、阿霉素)，磁感應(yīng)熱能夠加速藥物釋放，同時熱化療聯(lián)合，協(xié)同增效。結(jié)合多靶點(diǎn)靶向腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞并進(jìn)一步內(nèi)化，包括進(jìn)入溶酶體等，可有效實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)協(xié)同熱化療。此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化鐵納米顆粒具有很強(qiáng)的pH依賴模擬酶活性，在酸性條件下具有強(qiáng)的過氧化物酶催化活性，在中性或堿性條件下，表現(xiàn)為過氧化氫酶特性；通過細(xì)胞試驗(yàn)很好地驗(yàn)證上述結(jié)論，并揭示了定位在細(xì)胞溶酶體中的納米氧化鐵在酸性條件下以過氧化物酶機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞毒性的新途徑[31]。同時還證明了磁性納米顆粒在交變磁場作用下模擬酶活性顯著增加(一方面歸于溫度增加，另一方面源于磁性納米顆粒在交變磁場中的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動提供了擴(kuò)散效應(yīng))，這預(yù)示著定位于溶酶體的磁性納米顆粒在交變磁場作用下類過氧化物酶活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒效應(yīng)。納米顆粒在溶酶體中表面腐蝕降解以及Fe2+釋放,也是導(dǎo)致類酶活性及Fenton反應(yīng)增強(qiáng)的原因，如果聯(lián)合產(chǎn)生雙氧水的化療藥物負(fù)載，則可以進(jìn)一步增強(qiáng)其催化雙氧水產(chǎn)生羥自由基的能力，從而殺傷細(xì)胞[32]。另外，磁感應(yīng)熱效應(yīng)促進(jìn)溶酶體膜通透性增加或破壞，也可以促進(jìn)藥物分子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而發(fā)揮更強(qiáng)的治療作用[33]。磁感應(yīng)熱控制藥物釋放增強(qiáng)熱化療協(xié)同治療，聯(lián)合磁感應(yīng)熱增強(qiáng)模擬酶活性導(dǎo)致的細(xì)胞毒效應(yīng)，構(gòu)成了的多機(jī)制協(xié)同治療，其協(xié)同機(jī)制及規(guī)律的深入研究也將成為磁性納米材料介導(dǎo)的腫瘤磁感應(yīng)熱療重要的關(guān)鍵科學(xué)問題。

3.4交變磁場參數(shù)的優(yōu)化調(diào)控

在實(shí)際腫瘤靶向磁感應(yīng)熱療過程中，優(yōu)化的交變磁場發(fā)生器的參數(shù)以及熱聚焦裝置的設(shè)計構(gòu)建也是非常重要的，具體包括線圈優(yōu)化結(jié)構(gòu)設(shè)計、磁場參數(shù)(強(qiáng)度、頻率)選擇，交變磁場結(jié)合恒磁場的熱聚焦裝置設(shè)計構(gòu)建。這是因?yàn)榻蛔兇艌霾粌H可以作為磁感應(yīng)熱療的能源達(dá)到加溫治療腫瘤的效果，它本身的渦流效應(yīng)對于正常細(xì)胞也有一定的作用，因此在腫瘤熱療過程中，應(yīng)選定安全的交變磁場參數(shù)，一般地，要求安全性交變磁場的頻率(f)和場強(qiáng)(H)的乘積不得超過5.0×109Am-1·s-1[11]。而其配備的感應(yīng)線圈最好要求能夠剛好覆蓋腫瘤區(qū)域，這樣可以避免其他臟器處于磁感應(yīng)強(qiáng)度最高的區(qū)域，對機(jī)體減少不必要的傷害。

4　展　望

靶向磁感應(yīng)熱療作為一種具有前景的腫瘤治療新方法，目前還沒有真正運(yùn)用到臨床醫(yī)學(xué)中，而動物實(shí)驗(yàn)研究也相對較少。要發(fā)展這種新型的腫瘤療法，還需做深入研究，尤其是在以下幾個方面值得考慮：(1)熱療用磁性納米材料本身的問題。其中，高性能、生物相容性好且具有主動靶向性磁性納米材料的選擇依然是首選的關(guān)鍵因素。它們的出現(xiàn)，可以在達(dá)到較高產(chǎn)熱效率的同時，減少給藥的劑量，減低體內(nèi)毒副作用，并減少肝脾等臟器的截留，可望提高磁熱療的靶向性，真正實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)熱療，使腫瘤均勻加熱，從而更徹底有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。(2)安全性交變磁場的選擇與設(shè)計，這是靶向磁感應(yīng)熱療的重要環(huán)節(jié)。利用現(xiàn)有醫(yī)療上能接受的交變磁場，不能提供足夠的能量，而選用過高頻率的交變磁場則可使機(jī)體組織內(nèi)產(chǎn)生渦流效應(yīng)，使正常組織也升溫。因此，選擇一種合適場強(qiáng)和頻率的交變磁場是非常重要的。此外，為了避免對正常組織有熱損傷，交變磁場配備的磁感應(yīng)線圈的尺寸要選擇得當(dāng)。目前，可根據(jù)理論模擬和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，以及特定線圈規(guī)格的設(shè)計來制定相關(guān)策略，一方面，通過理論模擬磁性納米材料尺寸與交變磁場頻率、場強(qiáng)的關(guān)系，根據(jù)設(shè)計的納米顆粒尺寸選擇適合磁場參數(shù)，以獲得最優(yōu)化的升溫效應(yīng)，并利用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證理論模擬；另一方面，根據(jù)選擇的柱狀或碗型螺線管線圈，設(shè)計模擬恒磁場的空間組合、自動位置調(diào)控裝置及水冷系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)磁感應(yīng)熱聚焦，并能調(diào)控聚焦空間的大小。(3)給藥劑量、次數(shù)以及熱計量控制(測溫方法)等治療方案(計劃)的深入研究，還包括如何結(jié)合影像引導(dǎo)更精準(zhǔn)地進(jìn)行磁感應(yīng)熱療及療效評估，如何聯(lián)合其它治療方法進(jìn)行更有效的協(xié)同治療，以克服單一治療方法耐受或耐藥的問題。這些基礎(chǔ)科學(xué)問題與關(guān)鍵技術(shù)瓶頸的解決，將會極大地促進(jìn)磁感應(yīng)熱療技術(shù)的發(fā)展與臨床應(yīng)用。最后是磁性材料治療后殘留的問題。在腫瘤靶向熱療后，磁性納米材料殘留在體內(nèi)應(yīng)盡可能少。一般來說，納米磁性材料的清除可以利用機(jī)體的自然代謝和排泄。此外，可以考慮利用一些所謂的磁場引導(dǎo)技術(shù)等方法實(shí)現(xiàn)對可能超量材料的排出。

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(編輯惠瓊)

特約撰稿人顧　寧

顧寧 ：男，1964年生，東南大學(xué)教授、博導(dǎo)，教育部長江學(xué)者特聘教授，國家杰出青年基金獲得者?，F(xiàn)任江蘇省生物材料與器件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，蘇州納米科技協(xié)同創(chuàng)新中心納米藥物與醫(yī)用材料專業(yè)中心主任，同時兼任國家納米科技協(xié)調(diào)指導(dǎo)委員會專家組成員、國家重大科學(xué)儀器設(shè)備研制專項技術(shù)專家組委員、國家自然科學(xué)基金委員會信息學(xué)部咨詢專家組成員、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會常務(wù)理事及納米醫(yī)學(xué)與工程分會主任委員等。已發(fā)表論文200余篇，發(fā)明專利授權(quán)近60項。獲國家自然科學(xué)獎二等獎、教育部首屆青年教師獎、省部級科技進(jìn)步獎等數(shù)項鼓勵。主要從事醫(yī)藥納米材料，

特約撰稿人沈曉冬

特別是分子功能薄膜，磁性納米材料的宏量制備、表征與標(biāo)準(zhǔn)、及其在生物醫(yī)(藥)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的研究。

沈曉冬:男，1964年生，教授，博士生導(dǎo)師。國家“973”計劃項目首席科學(xué)家、教育部創(chuàng)新計劃團(tuán)隊負(fù)責(zé)人、“國家百千萬人才工程”國家級人才、國務(wù)院特殊津貼獲得者、江蘇省第二屆十大杰出專利發(fā)明人、第八屆南京市“十大科技之星”?，F(xiàn)任南京工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院院長、宿遷市南京工業(yè)大學(xué)新材料研究院院長、南京工業(yè)大學(xué)東海先進(jìn)硅基材料研究院院長，兼任南京硅酸鹽學(xué)會理事長、中國建筑材料科學(xué)研究總院兼職教授、濟(jì)南大學(xué)客座教授、中國資源綜合利用協(xié)會粉煤

特約撰稿人高彥峰

灰專業(yè)委員會副主任委員、江蘇省無機(jī)及其復(fù)合新材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、江蘇省非金屬基功能復(fù)合材料工程研究中心副主任等職。從事無機(jī)非金屬及其復(fù)合材料的研究，主要包括氣凝膠材料和水泥混凝土材料的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，積極開展科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化。獲國家科技進(jìn)步二等獎、江蘇省科技進(jìn)步一等獎等多項國家和省部級獎勵。發(fā)表SCI論文270余篇，授權(quán)中國發(fā)明專利40余項，編寫專著5部。

高彥峰：上海大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，長江學(xué)者，國家杰出青年基金、中科院“百人計劃”和上海市“浦江人才”等人才項目入選者。2007年回國以來，聚焦節(jié)能材料以及功能性陶瓷

特約撰稿人金朝暉

粉體與薄膜的制備及其應(yīng)用，圍繞制備的關(guān)鍵科學(xué)與應(yīng)用基礎(chǔ)科研問題，開展了系統(tǒng)的研究工作。其中VO2節(jié)能窗和節(jié)能發(fā)電一體窗研發(fā)工作受到業(yè)界普遍關(guān)注，被Nature、《參考消息》、《科學(xué)時報》、《文匯報》、東方衛(wèi)視等專題介紹。在產(chǎn)業(yè)化研究領(lǐng)域，開創(chuàng)的聚合物輔助沉積鍍膜技術(shù)，極大地降低了鍍膜成本和工藝難度，發(fā)展了液相大尺寸VO2薄膜的制備工藝并制造出智能窗演示系統(tǒng)，國內(nèi)外影響深遠(yuǎn)；在國際上率先成功開發(fā)了VO2納米粉體水熱一步法公斤級合成工藝和VO2納米柔性節(jié)能貼膜制備方法。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文110余篇(影響因子IF>10的6篇、被引用2000余次)；申請專利60余項，授權(quán)30余項，申請國際專利5項；承擔(dān)或參與項目包括科技部“973”、“863”、科技部科技支撐、上海市科委納米專項、重要方向性項目等。為6本專業(yè)書籍各撰寫1章，獲邀撰寫綜述論文3篇，編輯英文書籍1本。

金朝暉：上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院、輕合金精密成型國家工程研究中心教授，“計算材料學(xué)”學(xué)科帶頭人。1990年畢業(yè)于四川大學(xué)物理系固體物理專業(yè)，1996年于中科院金屬研究所獲博士學(xué)位，1996～2001年中科院金屬所研究員。2001～2003年德國馬普金屬研究所訪問學(xué)者，2003～2005年德國卡爾斯魯厄理工學(xué)院研究員，2005～2007年德國卡爾斯魯厄德國亥姆霍茲國家研究中心納米技術(shù)研究所研究員。研究領(lǐng)域：晶體過熱與熔化、納米結(jié)構(gòu)金屬位錯-晶界交互作用、納米金屬玻璃、金屬材料強(qiáng)韌化等電子原子尺度模擬計算。

Application of Magnetic Nanoparticles for Tumor-Targeting Hyperthemia

XIE Jun1，3, CHEN Ling1, YAN Changzhi1, YANG Wenqing1, ZHANG Yu1，2, GU Ning1，2

(1.Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices, School of Biological Sciences & Medical Engineering, Southeast University, Nanjing 210096, China)(2.Collaborative Innovation Center of Suzhou Nano-Science and Technology(2011)，Suzhou 215123, China)(3.School of Life Science,Jiangsu Normal University,Xuzhou 221116,China)

Magnetic nanoparticles (MNPs)-mediated targeted magnetic hyperthermia (TMH) is a rapid-developing tumor therapyinvivo. Based on its curative effect, high safety and less side effects, the therapy may widely receive enormous attention in further clinical applications. However, it is rather challenging in the MNPs-based passive or active targeted hyperthermia therapy by intravenously administrationinvivoand their further enhanced therapy efficacy. In this regard, several basic scientific issues and key factors, such as the improved monodispersity of MNPs and their magnetic-induced heating effect, the increased MNPs accumulation in target tissues, the synergistic hyperthermia and chemotherapy effect, the focused heat induction and the multi-modal imaging-guided precise diagnostics, should be especially considered. Here we begin our review with the goal of describing controlled synthesis and surface modification of the MNPs with high performance, and then give a discussion on current key considerations in the MNPs-mediated TMH in vivo. Its superiority and disadvantages which are to be conquered are also described here. Finally, we get a perspective for its promising therapy in future clinical application.

magnetic nanoparticles; targeted magnetic hyperthermia; curative effect; synthesis; surface modification

2015-08-20

國家重大科學(xué)研究計劃(2011CB933503)；國家973計劃項目(2013CB733800)

謝 俊，男，1984年生，博士

10.7502/j.issn.1674-3962.2016.08.01

R730.5；TB383.1

A

1674-3962(2016)08-0561-07

通迅作者：顧 寧，男，1964年生，教授，博士生導(dǎo)師，

Email:guning@seu.edu.cn