陶閏紅，于春艷，梁勝男

（遼寧藥聯(lián)制藥有限公司，遼寧本溪　117004）

·制劑與工藝·

鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片的制備及其釋藥特性研究Δ

陶閏紅＊，于春艷，梁勝男

（遼寧藥聯(lián)制藥有限公司，遼寧本溪117004）

目的：制備鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片，考察其釋藥特性。方法：以山崳酸甘油酯作為蠟質(zhì)骨架、羥丙甲纖維素（HPMC）作為親水凝膠骨架，通過單因素試驗(yàn)篩選輔料種類及用量；以4、8、24 h的累積釋放量與理想值偏差之和作為評價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化HPMC黏度、HPMC K15M用量和山崳酸甘油酯用量，并通過不同方程擬合釋放曲線。結(jié)果：最優(yōu)處方為鹽酸文拉法辛8.5 kg，HPMC K15M 15 kg，山崳酸甘油酯26 kg，硬脂酸鎂0.5 kg；所制骨架緩釋片4、8、24 h的累積釋放度分別為34.3%、63.9%、99.2%；體外釋藥符合一級釋藥特征，以骨架溶蝕機(jī)制為主。結(jié)論：成功制得緩釋效果良好的鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片。

鹽酸文拉法辛；親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片；羥丙甲纖維素；山崳酸甘油酯

鹽酸文拉法辛是第二代非三環(huán)類抗抑郁藥物，適用于各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮癥。其作用機(jī)制是抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，升高兩者濃度而發(fā)揮雙重抗抑郁作用。鹽酸文拉法辛緩釋制劑自上市多年來，以其出色的療效得到了臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可。

現(xiàn)今市場上的口服緩控釋制劑主要分為3種類型：骨架型、貯庫型和滲透泵。骨架型緩釋片多數(shù)可以采用常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝制備，機(jī)械化程度高、產(chǎn)量大、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定、便于運(yùn)輸、給藥方便。骨架片分為不溶性骨架、親水凝膠骨架、蠟質(zhì)骨架和混合材料骨架緩控釋片等。賀周揚(yáng)等［1］以鹽酸文法拉辛為模型藥物，以羥丙甲纖維素（HPMC）K100M為基本骨架材料、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）為阻滯劑，采用濕法制粒法制備凝膠骨架片。親水凝膠骨架片具有工藝簡單、釋藥變異系數(shù)小等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也有不易生產(chǎn)、清場難度大的缺點(diǎn)。蠟質(zhì)骨架黏度較小，在多種制備工藝中均適用，使用方便，但其存在釋放不充分的風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合應(yīng)用親水和蠟質(zhì)骨架可以達(dá)到便于生產(chǎn)和藥物完全釋放的目的。本文擬以HPMC聯(lián)合山崳酸甘油酯作為混合緩釋骨架材料，制備了每日只需給藥1次的鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片。

1　材料

1.1儀器

XS-205電子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；WGLL-65BE電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；T-AⅡ單沖壓片機(jī)（聊城萬合工業(yè)制造有限公司）；YPD-200C片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；RC806D溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；BY300A小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器有限公司）；Lambda 35紫外-可見分光光度計(jì)（美國Perkin Elmer公司）。

1.2藥品與試劑

鹽酸文拉法辛原料藥（桂林華信制藥有限公司，批號：120801，純度：99.1%）；鹽酸文拉法辛對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100543-200401，純度：100%）；山崳酸甘油酯［Compritol?888 ATO，嘉法獅（上海）貿(mào)易有限公司］；HPMC K15M（美國DOW化學(xué)公司）；包衣粉295F歐巴代（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；硬脂酸鎂（遼寧奧達(dá)制藥有限公司）；乙醇（南京化學(xué)試劑有限公司）；純化水（遼寧藥聯(lián)制藥有限公司）。

2　方法與結(jié)果

2.1骨架緩釋片的制備

將鹽酸文拉法辛與輔料分別過60目篩。按處方量稱取鹽酸文拉法辛與山崳酸甘油酯，混合均勻，加入純化水為潤濕劑制軟材，過30目篩制濕顆粒，電熱鼓風(fēng)干燥箱中60℃烘干2h，過24目篩整粒。稱取處方量HPMC K15M與顆?；旌暇鶆?，再加入處方量硬脂酸鎂進(jìn)行總混，壓片，包薄膜衣。

2.2釋放度的測定

2.2.1檢測波長的選擇稱取鹽酸文拉法辛對照品適量，精密稱定，用純化水溶解并稀釋至一定濃度，在200～400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。同法制備空白輔料溶液，濾過后進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果顯示，鹽酸文拉法辛在225、274 nm波長處均有最大吸收，但由于在225 nm波長處接近溶劑末端吸收，紫外色譜基線極不穩(wěn)定，而鹽酸文拉法辛在274 nm波長下吸收度適宜，且輔料在此波長處無吸收，因此選定274 nm作為檢測波長［2］。紫外分光光譜圖見圖1。

圖1　紫外分光光譜圖Fig 1　UV spectrometry

2.2.2線性關(guān)系考察精密稱取鹽酸文拉法辛對照品100 mg，精密稱定，置于100 ml量瓶中，用純化水稀釋至刻度，作為貯備液；分別精密量取1、3、4、5、6、7、10 ml貯備液，置于100 ml量瓶中，加純化水稀釋至刻度，搖勻，按照紫外分光光度法［3］在274 nm波長下測定吸光度。以吸光度（A）為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度（c）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為A=3.98×10-3c-9.4×10-4（r=0.999 96，n=7）。結(jié)果表明，鹽酸文拉法辛在10～100 mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

2.2.3回收率試驗(yàn)［4］精密稱取處方量空白輔料9份，分別置于100 ml量瓶中，分別加入鹽酸文拉法辛對照品42、66、83 mg，每個(gè)質(zhì)量濃度平行3份，共9份，加入純化水溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾；取續(xù)濾液10 ml，置于100 ml量瓶中，加純化水稀釋制得低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的溶液各3份（質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別相當(dāng)于制劑的50%、80%、100%）。測定鹽酸文拉法辛的吸光度，計(jì)算回收率。結(jié)果平均回收率為100.7%，RSD為0.9% （n=9）。

2.2.4釋放度試驗(yàn)取樣品6片，按照2015年版《中國藥典》“溶出度與釋放度測定法”（第二法）［3］進(jìn)行操作，釋放介質(zhì)為純化水900 ml，轉(zhuǎn)速為50 r/min，溫度為（37.0±0.5）℃。分別在2、4、8、12、24 h取溶出液5 ml（同時(shí)補(bǔ)充同溫等量介質(zhì)），經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液照分光光度法，以純化水為空白在274 nm波長處測定吸光度。另取鹽酸文拉法辛對照品約80 mg，置于100 ml量瓶中，加純化水溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1 ml，置于10 ml量瓶，用純化水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。同法測定吸光度，計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放度。

2.2.5溶出精密度試驗(yàn)取樣品1片，按照“2.2.4”項(xiàng)下方法操作，取溶出液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，連續(xù)取6份溶出液，測定吸光度。結(jié)果鹽酸文拉法辛吸收度的RSD為0.23%，表明該方法的精密度良好。

2.3單因素試驗(yàn)

2.3.1HPMC黏度的影響分別選用不同黏度的3種HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M作為親水凝膠骨架材料，以外加法加入到片劑中，固定HPMC與藥物及其他輔料比例，測定釋放度。結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的推移，HPMC K100M能更好地延緩藥物的釋放；而HPMC K4M、HPMC K15M制得片劑釋放速度較快，稍有突釋效應(yīng)。其原因可能為HPMC黏度增加，凝膠層黏度增大，藥物擴(kuò)散速度減慢，凝膠層的溶蝕也相應(yīng)減慢，導(dǎo)致藥物的釋放速度減慢。累積釋放曲線見圖2A。2.3.2填充劑種類的影響分別考察微晶纖維素、乳糖和預(yù)膠化淀粉3種填充劑在處方中內(nèi)加對片劑釋放度的影響。結(jié)果顯示，3種填充劑都會產(chǎn)生較明顯的突釋效應(yīng)，因此考慮不加入填充劑，僅主藥、骨架材料和潤滑劑就可以提供足夠的可壓性和流動性。累積釋放曲線見圖2B。

圖2　單因素試驗(yàn)結(jié)果Fig 2　Results of single factor tests

2.3.3潤濕劑種類的影響分別考察純化水和95%乙醇作為潤濕劑進(jìn)行濕法制粒對片劑釋放度的影響。結(jié)果顯示，采用純化水和95%乙醇作為潤濕劑制粒終點(diǎn)狀態(tài)相近，但純化水操作更加簡便，因此選擇純化水作為濕法制粒潤濕劑。累積釋放曲線見圖2C。

2.3.4硬度的影響分別以不同壓力對同一處方進(jìn)行壓片，得到硬度分別為20～40、40～60、60～100 N的片劑，考察其對釋放度的影響。結(jié)果顯示，20～40 N硬度的片劑不能很好地形成緩釋效果，硬度＞40 N即可達(dá)到滿足需要的緩釋效果，因此將鹽酸文拉法辛緩釋片硬度設(shè)置為40 N以上。累積釋放曲線見圖2D。

2.4正交試驗(yàn)[5]

在單因素試驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上，選擇每片樣品中HPMC黏度（A）、HPMC用量（B，mg）、山崳酸甘油酯用量（C，mg）為因素，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，采用L9（34）正交表安排試驗(yàn)確定處方組成。因素與水平見表1。

表1　因素與水平Tab 1　Factors and levels

以4、8、24 h取樣點(diǎn)的累積釋放度（Q）與理想值偏差的絕對值之和（Y）作為評價(jià)指標(biāo)。參照國內(nèi)鹽酸文拉法辛緩釋片的釋放標(biāo)準(zhǔn)，確定Q4 h、Q8 h、Q24 h的理想值分別為的30%、60%、95%，Y=|Q4 h-30%|×100+|Q8 h-60%|×100+|Q24 h-95%|× 100。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

由表2和表3可知，各因素對指標(biāo)影響的大小次序?yàn)锳＞B＞C，其中A對Y有顯著影響（P＜0.05）。因?yàn)閅值越小越接近理想狀態(tài)，故最優(yōu)處方為A2B1C3，即每片樣品中HPMC K15M用量為200 mg、山崳酸甘油酯用量為260 mg。

表2　正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab 2　Design and result of orthogonal experiment

表3　方差分析結(jié)果Tab 3　Results of variance analysis

2.5驗(yàn)證試驗(yàn)

按最優(yōu)處方確定工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片的處方為：15%鹽酸文拉法辛（8.5 kg）、47%山崳酸甘油酯（26 kg）、36%HPMC K15M（20 kg）、1%硬脂酸鎂（0.5 kg）、適量水。固體制劑車間制備3批樣品，考察其累積釋放度，結(jié)果見表4。

表4　驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（%%）Tab 4　Results of validation tests（%%）

2.6釋藥動力學(xué)模型擬合

選擇工藝放大的鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片樣品進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，分別將釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行零級動力學(xué)方程、一級動力學(xué)方程、Higuchi模型擬合，根據(jù)求出的相關(guān)系數(shù)分析其釋藥機(jī)制［6］。結(jié)果顯示，該制劑體外釋藥符合一級釋放特征。藥動學(xué)模型擬合方程與相關(guān)系數(shù)見表5。

表5　藥動學(xué)模型擬合方程與相關(guān)系數(shù)Tab 5　Fitted equation and related coefficient of pharmacokinetic model

為進(jìn)一步研究藥物從骨架材質(zhì)中的釋放機(jī)制，采用Ritger-Peppas模型進(jìn)行釋藥動力學(xué)擬合。Ritger-Peppas方程表達(dá)式為：Qt=ktn，即lnQt=nlnt+lnk。式中Qt是累積釋放百分?jǐn)?shù)，k是釋放速率常數(shù)，n是釋放機(jī)制的特征參數(shù)。當(dāng)n≤0.45時(shí)，藥物的釋放以Fick擴(kuò)散為主；當(dāng)n≥0.89時(shí)，藥物釋放以骨架溶蝕為主；當(dāng)0.45＜n＜0.89時(shí)，藥物的釋放為藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕并存的協(xié)同作用。本試驗(yàn)的擬合結(jié)果為lnQt=0.896 lnt-0.258 8（r=0.942 8，n為0.896），說明藥物主要是通過骨架溶蝕釋放的。

3　討論

骨架型控釋系統(tǒng)在口服緩控釋技術(shù)中應(yīng)用最廣，因?yàn)楣羌苄驮O(shè)計(jì)的產(chǎn)品可采用傳統(tǒng)的工藝和設(shè)備生產(chǎn)，在研發(fā)時(shí)間和成本方面均具有優(yōu)勢，且適用于不同載藥量、不同物理和化學(xué)性質(zhì)的活性成分的傳遞系統(tǒng)［7］。

親水骨架片應(yīng)用親水性聚合物延緩藥物釋放，作為骨架材料的聚合物在口服后遇消化液發(fā)生水化作用形成凝膠，藥物從凝膠骨架中釋放機(jī)制主要有擴(kuò)散或（和）凝膠骨架溶蝕兩種方式，骨架材料最終可以完全溶解于消化液中，藥物得以充分釋放，生物利用度高［8］。羥丙甲纖維素是典型親水骨架材料之一。

蠟質(zhì)骨架的主要限速成分具有水不溶性，山崳酸甘油酯是由山崳酸和甘油酯化得到的酯化物，是一種蠟質(zhì)緩釋基質(zhì)，在干法制粒、濕法制粒、直接壓片和熱熔制粒等多種制備工藝中均適用，使用方便；通過不溶性骨架基質(zhì)控制藥物釋放速率，其主要機(jī)制是藥物從基質(zhì)中擴(kuò)散，可有效避免突釋效應(yīng)等［9］。

通過一系列處方篩選試驗(yàn)以及工藝放大試驗(yàn)，確定了鹽酸文拉法辛親水/蠟質(zhì)骨架緩釋片的處方和制備方法，獲得了穩(wěn)定、質(zhì)量可控、可產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的制劑品種。這種親水/蠟質(zhì)混合緩釋骨架系統(tǒng)相較于傳統(tǒng)的親水凝膠骨架緩釋系統(tǒng)，優(yōu)勢在于：（1）避免了高黏度HPMC的制粒困難問題。由于內(nèi)部存在蠟質(zhì)骨架進(jìn)行初步緩釋，可將高黏度HPMC外加形成二次緩釋。（2）避免了有機(jī)溶劑的引入。高黏度HPMC需用中高濃度乙醇進(jìn)行制粒，將其顆粒外加可以避免使用有機(jī)溶劑。（3）能耗低，在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中能明顯降低顆粒制備成本、能耗成本及人工成本。

親水/蠟質(zhì)混合骨架緩釋系統(tǒng)在制劑領(lǐng)域有較大的開發(fā)潛能，可以使更多的藥物采用此種方法進(jìn)行更可行的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

［1］賀周揚(yáng)，譚銀合，張好好，等.鹽酸文拉法辛凝膠骨架片的制備及體外釋藥特性研究［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，28 （2）：111.

［2］邸哲婷，蔣海松，吳琳華.鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的體外釋放度研究［J］.中國藥房，2008，19（34）：2 700.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部［S］.2015年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：通則0401、通則0931.

［4］許婷婷，王宏響，季金玉，等.復(fù)方硫酸氫氯吡格雷阿司匹林雙層片的制備和溶出度測定［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（2）：85.

［5］梁金英，盧光洲，趙繁榮，等.尼美舒利緩釋片處方優(yōu)化研究［J］.中國藥房，2011，22（9）：823.

［6］林橋平，桂彬，談穎，等.鹽酸二甲雙胍1 000 mg緩釋片的制備及體外釋藥機(jī)制考察［J］.中國藥房，2013，24（13）：1 191.

［7］李宵凌，賈斯蒂.控釋藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)［M］.北京：化學(xué)出版社，2008：76.

［8］唐星.口服緩控釋制劑［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：38.

［9］楊怡靜，王雨青，劉瑾.山崳酸甘油酯在口服緩釋制劑中的應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（9）：1 186.

（編輯：鄒麗娟）

Preparation and Release Characteristics of Venlafaxine Hydrochloride Hydrophilic and Lipidic Matrix Sustained-release Tablets

TAO Runhong，YU Chunyan，LIANG Shengnan
（Liaoning Union Pharmaceutical Co.，Ltd.，Liaoning Benxi 117004，China）

OBJECTIVE：To prepare Venlafaxine hydrochloride sustained-release tablets，and to investigate the characteristics of drug release.METHODS：Using glyceryl behenate as lipidic matrix material and HPMC as hydrophilic matrix material，the kind and dosage of excipients were screened by single factor experiment.Using 4，8，24 h accumulative release rate and the deviation summation of ideal values as index，the viscosity of HPMC，the amounts of HPMC K15M and glyceryl behenate were optimized by orthogonal test.The dissolution curves were fitted by different equations.RESULTS：The optimal formulation was as follows as venlafaxine hydrochloride 8.5 kg，HPMC K15M 15 kg，glyceryl behenate 26 kg，magnesium stearate 0.5 kg.4，8，24 h accumulative release rates of prepared matrix sustained-release tablets were 34.3%，63.9%and 99.2%，respectively.The releases profiles of hydrophilic and lipidic matrix sustained release tablets followed first-order equation in vitro mainly through matrix erosion.CONCLUSIONS：Venlafaxine hydrochloride hydrophilic and lipidic matrix sustained-release tablets with good sustained-release effect have been prepared successfully.

Venlafaxine hydrochloride；Hydrophilic and lipidic matrix sustained-release tablets；Hydroxypropyl methylcellulose；Glyceryl behenate

R943；R927.2

A

1001-0408（2016）22-3109-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.25

國家科技重大專項(xiàng)課題（No.2012ZX0940-1004）

＊中級工程師。研究方向：新藥開發(fā)。電話：024-45568752。E-mail：332589960@qq.com

2015-08-17

2015-11-16）