弓孟春　王慧君　盧宇藍(lán)　葛小玲　周文浩

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·專論·

藥物基因組學(xué)臨床部署的頂層設(shè)計

弓孟春1王慧君1盧宇藍(lán)1葛小玲2周文浩3

1　概述

藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics/Pharmacogenetics, PGx)的概念已存在數(shù)十年，其主要目的是明確個體間藥物反應(yīng)差異的重要基因變異。測序技術(shù)、生物信息學(xué)技術(shù)和計算技術(shù)的突破使得PGx研究在近2年來取得了令人矚目的成就[1,2]。新的表型組構(gòu)建技術(shù)為PGx研究提供了豐度和廣度遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)研究的表型數(shù)據(jù)，使得在各類疾病中大量與藥物相關(guān)的基因位點變異的意義被逐步闡釋，包括：2型糖尿病[3～5]、高血壓[6]、慢性充血性心力衰竭[7]、單核細(xì)胞增多癥[8]、多發(fā)性硬化[9]、心律失常[10,11]、急性淋巴細(xì)胞白血病治療過程中糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨壞死[12]、別嘌呤醇誘發(fā)的嚴(yán)重皮膚毒副反應(yīng)[13,14]。晚近，在測序技術(shù)、醫(yī)療信息化及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域取得突飛猛進(jìn)的進(jìn)展為PGx的臨床部署創(chuàng)造了良好的條件[15]。PGx是目前將基因組信息整合入臨床實踐，提供臨床決策支持的首選領(lǐng)域[16]，其優(yōu)勢在于：①避免大量的與基因信息使用相關(guān)的倫理學(xué)難題；②專注于藥物劑量制定，而不涉及疾病風(fēng)險評估；③目前存在大量可用的指南、研究數(shù)據(jù)和實施經(jīng)驗，且已被反復(fù)論證；④患者從改善臨床預(yù)后、縮短療程、減少治療費用、減少藥物不良反應(yīng)等方面獲益顯著；⑤歐美已納入醫(yī)保，具有廣泛的使用案例基礎(chǔ)及應(yīng)用經(jīng)驗；⑥成熟的醫(yī)療信息技術(shù)解決方案(CDSS)，可有效促進(jìn)臨床的整合應(yīng)用。

然而，盡管基礎(chǔ)研究取得了長足發(fā)展，但將PGx數(shù)據(jù)應(yīng)用于臨床實踐的過程卻非常緩慢。發(fā)達(dá)國家在PGx臨床部署的實踐中遇到的挑戰(zhàn)包括：①缺乏藥物基因組數(shù)據(jù)，診療中對遺傳信息的抵觸；②對于費用和保險支付的顧慮等[17～19]。只有當(dāng)PGx在電子病歷系統(tǒng)中保存，并在醫(yī)囑開立的當(dāng)時觸發(fā)相應(yīng)規(guī)則及向臨床醫(yī)生呈遞后續(xù)決策信息時，才能實現(xiàn)其最大應(yīng)用價值。

本文從國外PGx臨床部署的實踐經(jīng)驗入手，著眼于在中國的大型教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行PGx臨床部署頂層設(shè)計的思考。

2　國外PGx臨床部署的現(xiàn)狀

PGx的臨床部署為患者帶來重大獲益，避免大量的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[20,21]，在目前已經(jīng)進(jìn)行的成本效益分析中體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢[22]。美國98.5%的白人和99.1%的黑人攜帶至少1個高危的PGx基因型[23, 24]。美國梅奧醫(yī)療中心在2011至2013年進(jìn)行的研究[25]發(fā)現(xiàn)，超過70%的心內(nèi)科常用藥物劑量會受到個體間遺傳變異的顯著影響。美國FDA批準(zhǔn)的約1 000種藥物中，100種可以成為PGx檢測的靶點(除外根據(jù)體細(xì)胞突變而制定的靶向藥物)。美國2015年30種最常見的PGx高危藥物處方量約為7億4千萬次[26]。美國St. Jude兒童醫(yī)院1年期間48%(2 023/4 245)的就診患兒接受了至少1種PGx高危藥物治療，美國Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)院的成人患者該比例為54%[27]。

PharGKB是全球最重要的藥物基因組學(xué)知識庫，在其內(nèi)容基礎(chǔ)上制定的臨床藥物基因組實施協(xié)作組(CPIC)指南是PGx臨床部署遵循的主要規(guī)范[28]。目前國際上致力于將CPIC指南與臨床電子病歷進(jìn)行整合的協(xié)作研究，包括轉(zhuǎn)化藥物基因組計劃(TPP)[29]及eMERGE-PGx[30]。在此領(lǐng)域具有全球領(lǐng)先經(jīng)驗的機構(gòu)包括：美國St. Jude兒童醫(yī)院、Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)院、梅奧醫(yī)療中心、佛羅里達(dá)大學(xué)Shands醫(yī)院和加拿大西奈山醫(yī)學(xué)中心等。

美國St. Jude兒童醫(yī)院早期采用單基因檢測，主要針對TPMT和CYP2D6基因，用于指導(dǎo)硫唑嘌呤和可待因的劑量制定。2011年5月開始將基于芯片的PGx數(shù)據(jù)(230個基因的1 936種位點變異)納入臨床信息系統(tǒng)，使得這些數(shù)據(jù)能夠為臨床醫(yī)生提供實時決策支持。St. Jude兒童醫(yī)院的目標(biāo)是部署所有的CPIC指南基因-藥物對。盡管這個項目目前是以科研項目的形式在實施，未來的目標(biāo)是建立貫穿醫(yī)療服務(wù)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化服務(wù)。

美國梅奧醫(yī)療中心在eMERGE的輔助下，提出了RIGHT規(guī)范(Right Drug, Right Dose, Right Time-Using Genomic Data to Individualize Treatment)[31]，使用NGS、PGRNseq和CYP2D6芯片來獲取85個藥物代謝相關(guān)基因的基因型結(jié)果，并將結(jié)果整合至電子病歷；實施并不斷開發(fā)針對PGx高危藥物基因組學(xué)結(jié)果的實時CDSS[32]。納入臨床信息系統(tǒng)的基因-藥物對包括：HLA-B*1502-卡馬西平、HLA-B*5701-阿巴卡韋、TPMT-硫唑嘌呤、IFNL3-干擾素、CYP2D6-可待因/他莫昔芬/曲馬多、CYP2C19-氯吡格雷及SLCO1B1-辛伐他汀。

美國Vanderbilt大學(xué)醫(yī)學(xué)院從2010年9月開始實施PREDICT項目，目前已有超過萬例患者接受了預(yù)先執(zhí)行的基于Panel的PGx檢測[23]，包括SLCO1B1-辛伐他汀、CYP2C9/VKORC1-華法林、CYP3A5-他克莫司和TPMT-硫唑嘌呤。對于首先入組的9 589例患者的數(shù)據(jù)分析證實，在91%的受試者中發(fā)現(xiàn)了至少1個可以干預(yù)的變異(黑人中該比例高達(dá)96%)。

對國際上部署PGx領(lǐng)先機構(gòu)的實施過程進(jìn)行分析，可以得出其成功的關(guān)鍵共性要素：①預(yù)先執(zhí)行的基因檢測策略；將基因型檢測及其結(jié)果遷移至電子病歷作為一項系統(tǒng)工程來實施；②機構(gòu)內(nèi)部提供強有力的基礎(chǔ)設(shè)施支持來輔助PGx的臨床部署；③每家機構(gòu)都設(shè)置了監(jiān)管委員會，作為臨床藥理學(xué)及治療學(xué)委員會的下屬機構(gòu)，以明確哪些基因檢測結(jié)果可以進(jìn)入電子病歷，哪些藥物要作為CDSS的靶點；④每家機構(gòu)都有對所使用的基因-藥物對進(jìn)行證據(jù)分析的過程，有些是在指南的輔助下進(jìn)行的；⑤大部分選擇了多基因panel，而非單個基因的檢測；⑥各家機構(gòu)均形成了完善的即時性CDSS，而又根據(jù)具體臨床實踐進(jìn)行了調(diào)整；⑦不斷地加入新的臨床意義顯著的基因-藥物對；⑧預(yù)先獲取受試者/患者知情同意；⑨各家機構(gòu)均建立了完善的醫(yī)生繼續(xù)教育方案。這些經(jīng)驗對于中國的PGx臨床部署具有重要的指導(dǎo)作用[33]。

3　PGx臨床部署的方法論體系

3.1預(yù)先執(zhí)行策略許多醫(yī)療機構(gòu)采用“一個一個來”的策略對可能使用PGx高危藥物的患者進(jìn)行特定基因檢測，其檢測結(jié)果后續(xù)可被用于與其他因素聯(lián)合制定藥物的劑量，如華法林的劑量制定策略中，同時使用遺傳及非遺傳因素來制定個體化的華法林用藥劑量。然而，這種被動執(zhí)行的策略有諸多弊端，如費用高昂、報告回復(fù)時間較長以至于可能延誤醫(yī)囑開立、需要醫(yī)生對于所使用藥物與基因之間相互作用有足夠的知識儲備等。盡管此類單個基因的檢測已存在已久，但臨床應(yīng)用一直推進(jìn)緩慢。經(jīng)常有高危的藥物在沒有進(jìn)行PGx評估之前被處方給那些可能出現(xiàn)治療失敗或嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險極高的患者。

目前PGx預(yù)先執(zhí)行策略受到廣泛的推崇，并逐漸成為臨床實踐規(guī)范[17,34,35]。PGx預(yù)先執(zhí)行策略是指在尚沒有任何PGx高危用藥指征出現(xiàn)時，即進(jìn)行多個與藥物代謝相關(guān)的重要基因的檢測，并將檢測結(jié)果呈現(xiàn)在電子病歷中，與其他臨床信息一起構(gòu)成處方藥物時的決策參考因素。預(yù)先執(zhí)行的多基因檢測可以涵蓋幾乎所有的PGx重要基因，從而覆蓋幾乎所有的高危藥物。檢測的數(shù)據(jù)進(jìn)入臨床信息系統(tǒng)，在開具處方時，PGx檢測信息結(jié)合體重、身高、體表面積、性別等因素，為處方的決策提供指導(dǎo)，圖1顯示了PGx被動策略與預(yù)先執(zhí)行策略實施中的主要差異[17,36]。

圖1藥物基因組學(xué)(PGx)的被動策略與預(yù)先執(zhí)行策略

在近期進(jìn)行的一項針對大型教學(xué)醫(yī)院的52 942例患者的回顧性研究中[24]發(fā)現(xiàn)，由6類藥物引起的不良反應(yīng)與藥物代謝基因相關(guān)。如果使用預(yù)先執(zhí)行的藥物基因組篩查策略，可以避免至少398例嚴(yán)重不良反應(yīng)，這為預(yù)先執(zhí)行的多基因PGx在臨床的廣泛應(yīng)用提供了強有力的證據(jù)[24]。

預(yù)先執(zhí)行策略的可行性已被多個醫(yī)療中心證實。電子病歷系統(tǒng)有能力將PGx變異信息整合入臨床診療過程；相比于單個篩查的策略，預(yù)先執(zhí)行策略可以顯著減少檢測次數(shù)[23]。

采用預(yù)先執(zhí)行策略對醫(yī)療信息技術(shù)提出了重大挑戰(zhàn)。預(yù)先得出的PGx數(shù)據(jù)需要保存在電子病歷中，并在臨床醫(yī)生進(jìn)行決策時提供實時支持。如果沒有CDSS，基因檢測的結(jié)果可能會被遺忘，而對患者造成重大風(fēng)險，也為醫(yī)療機構(gòu)的臨床安全埋下巨大隱患，如在“已知”PGx高危藥物基因信息的情況下處方了高危藥物，對患者造成嚴(yán)重?fù)p害。因此，在構(gòu)建完善的CDSS之前，應(yīng)避免采用預(yù)先執(zhí)行及多基因PGx同時進(jìn)行的策略。

預(yù)先執(zhí)行策略還在進(jìn)一步完善中，以期精準(zhǔn)定位高危人群，控制成本。梅奧醫(yī)療中心根據(jù)慢性疾病情況及人口學(xué)信息進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測，從而精確地定位需要進(jìn)行PGx檢測的人群[37]，使用去識別化的電子病歷數(shù)據(jù)，構(gòu)建了預(yù)測使用他汀類藥物、氯吡格雷及華法林的模型，模型納入CDSS，用于向超過危險閾值的患者推薦預(yù)先執(zhí)行的PGx檢測。這是向精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群的方向做出的有益嘗試，也是對預(yù)先執(zhí)行策略的重要補充。

3.2組學(xué)數(shù)據(jù)向臨床知識的轉(zhuǎn)化在臨床常規(guī)工作中大規(guī)模實施PGx的前提是將組學(xué)數(shù)據(jù)翻譯為已達(dá)成共識的臨床操作規(guī)范，并構(gòu)建經(jīng)過審校的、機器可讀的PGx知識體系，形成電子病歷中CDSS的構(gòu)建規(guī)則。CPIC發(fā)布的指南及PGx信息化部署是目前最為重要的知識參考體系[38]。CPIC指南主要針對已達(dá)成廣泛共識的基因-藥物對，促進(jìn)其臨床部署。每個CPIC指南都遵循標(biāo)準(zhǔn)化的格式，并包含一個證據(jù)分級體系，用以明晰基因型-表型關(guān)聯(lián)的可靠性及將該關(guān)聯(lián)應(yīng)用于醫(yī)囑開立時的證據(jù)強度。

PGx的臨床部署需要醫(yī)療機構(gòu)強有力的組織結(jié)構(gòu)的支持。目前的成功經(jīng)驗之一是，組建PGx臨床部署委員會對于適合本機構(gòu)臨床服務(wù)特點的基因-藥物對進(jìn)行分析，以決定是否將其遷移至電子病歷系統(tǒng)。在審議的過程中，重要的參考依據(jù)是CPIC的指南。在將基因-藥物對遷移至電子病歷前，需要確認(rèn)證據(jù)足夠強，且具有實施相關(guān)臨床決策支持的能力，特別是要評價電子病歷的底層架構(gòu)能否支持。對每1個基因型都要構(gòu)建相應(yīng)的翻譯表，以將其解釋為藥物相關(guān)的表型信息，并預(yù)先確定這些表型的優(yōu)先級、臨床意義的解讀報告和干預(yù)意見等。對于PGx高危且明確可以干預(yù)的表型，應(yīng)自動在電子病歷中產(chǎn)生記錄。

對于某一特定基因變異的臨床可干預(yù)性評估體系，目前是基于整合的獨立于注釋的消減算法(CADD)計算的C評分[39]來構(gòu)建的，克服了既往的注釋和解讀基因變異過程中存在的信息類型單一、廣度不足等缺點。C評分與等位基因多樣性、基因功能注釋、致病性、疾病嚴(yán)重程度、實驗驗證的調(diào)控效應(yīng)及復(fù)雜的性狀關(guān)聯(lián)等相關(guān)，C評分越高則表明變異的臨床可干預(yù)性越強，是目前最先進(jìn)的整合多維度評估基因變異臨床意義的體系，可在PGx的臨床部署過程中提供臨床可干預(yù)性評價。

3.3臨床決策支持系統(tǒng)PGx的 CDSS實施可能遇到諸多挑戰(zhàn)，包括數(shù)據(jù)儲存和管理能力、系統(tǒng)集成水平及醫(yī)生接受程度等。動態(tài)的干預(yù)性的CDSS通常有2種形式：驗前警告和驗后警告。當(dāng)醫(yī)生要處方特定的與某個基因-藥物對相關(guān)的藥物但并未進(jìn)行基因檢測時，系統(tǒng)觸發(fā)警告，提示醫(yī)生應(yīng)該先完成基因檢測(驗前警告)。在大規(guī)模實施預(yù)先執(zhí)行的PGx檢測之前，需要使用這種驗前警告系統(tǒng)來提示醫(yī)生執(zhí)行特定的藥物基因檢測。大規(guī)模實施預(yù)先執(zhí)行的PGx檢測后，提示醫(yī)生該患者存在與當(dāng)前處方的藥物相關(guān)的基因信息(驗后警告)。該警告會描述藥物對患者的風(fēng)險、提供替代用藥或劑量調(diào)整的方案、要求修改或取消醫(yī)囑等[40]。

eMERGE-PGx協(xié)作組要求其9個參與中心實施PGx相關(guān)的CDSS，在每個機構(gòu)都成功部署了至少1條基于PGx 的CDSS規(guī)則。大部分采用了組學(xué)附屬系統(tǒng)(OAS)來管理基因和基因組數(shù)據(jù)。所有的機構(gòu)都將其電子病歷內(nèi)的CDSS工具根據(jù)PGx知識進(jìn)行了改進(jìn)。對于實施過程中出現(xiàn)的某些延誤案例進(jìn)行的分析顯示：造成部署延誤的最常見原因不是PGx相關(guān)的問題，更為常見的是IT實施的問題，主要包括： 團隊協(xié)作、溝通及人員配置，一般會導(dǎo)致系統(tǒng)上線時間總體推后約2個月，PGx的CDSS項目并不比其他IT項目的實施難度大且大多是可以克服的。這對于希望部署PGx的CDSS工具并在未來推進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)的機構(gòu)來說是利好消息[41]。目前已經(jīng)有醫(yī)療機構(gòu)嘗試部署支持移動設(shè)備的基于PGx的CDSS[42]，可以為臨床醫(yī)生和患者提供更大的便利。 將基因組信息整合入臨床診療過程及電子病歷中可以極大的促進(jìn)個體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，實現(xiàn)的主要方式是基因信息驅(qū)動的臨床決策支持，包括電子病歷廠商、測序公司、患者權(quán)益組織等多個利益方參與是系統(tǒng)成功實施的關(guān)鍵[43]。

4　實現(xiàn)PGx臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)設(shè)施

4.1電子病歷與基因組數(shù)據(jù)深度整合的跨機構(gòu)信息共享平臺PGx近期的迅速發(fā)展主要歸功于，①計算技術(shù)輔助的表型化，②基于多個異質(zhì)性數(shù)據(jù)源的生物標(biāo)記物發(fā)掘，③評估臨床可干預(yù)性的框架體系，④具有高度戰(zhàn)略互操作性的電子病歷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。eMERGE是一個多中心的醫(yī)療系統(tǒng)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，其特點是涵蓋了多個與電子病歷數(shù)據(jù)整合的生物樣本庫[44]。eMERGE的主要研究目標(biāo)是使用電子病歷數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)新的遺傳因素與疾病的相關(guān)性，同時探索將基因型數(shù)據(jù)和測序數(shù)據(jù)整合入臨床實踐的方法。eMERGE為協(xié)作中心提供以下的支持：①從不同電子病歷中定義和提呈臨床表型數(shù)據(jù)的專業(yè)支持；②將復(fù)雜的基因組數(shù)據(jù)跨中心的整合入統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫；③將海量的基因組信息整合入電子病歷并將這些數(shù)據(jù)與相關(guān)聯(lián)的CDSS進(jìn)行匹配；④臨床診療中應(yīng)用遺傳學(xué)信息的內(nèi)容對患者和醫(yī)生進(jìn)行教育。

通過部署一個針對84個藥物基因的二代測序平臺(RGRNseq系統(tǒng))，eMERGE-PGx計劃[30]在1～3年評估9 000例患者的PGx信息，將研究充分且證據(jù)充足的PGx表型數(shù)據(jù)納入電子病歷，用于構(gòu)建臨床決策支持體系，并評估實施的過程及臨床效果。此外，將意義未明的PGx變異的數(shù)據(jù)存儲于統(tǒng)一的數(shù)據(jù)中心，將基于電子病歷收集的臨床表型數(shù)據(jù)納入，借助機器學(xué)習(xí)的技術(shù)，持續(xù)的發(fā)現(xiàn)新的PGx結(jié)果。eMERGE-PGx將構(gòu)建一個公開的84個藥物基因的測序數(shù)據(jù)庫，稱為SPHINX (http://emergesphinx.org)，用以保存去識別化的基因組變異以及從電子病歷中采集人口學(xué)信息、ICD代碼和手術(shù)操作代碼等。截止2015年2月eMERGE-PGx共分析了5 000例患者，95.1%的變異其CADD評分>20，96.2%的樣本具有1條或多條CPIC指南的A級可干預(yù)指征。這些數(shù)據(jù)提示與藥物代謝相關(guān)基因的分布廣度，指出了在更廣的范圍內(nèi)實施基于測序數(shù)據(jù)的用藥的挑戰(zhàn)，證實了實施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要性[45]。

Li等[46]近期基于eMERGE的1項研究顯示，使用臨床表型特征的拓補學(xué)分析(患者-患者相似度)對臨床表現(xiàn)極為復(fù)雜、異質(zhì)性極強的2型糖尿病劃分臨床亞型，為常見疾病基于電子病歷等真實世界數(shù)據(jù)的臨床亞型劃分構(gòu)建了獨樹一幟的方法論。而基于與eMERGE系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的大量基因組變異信息，研究者有能力從不同的表型出發(fā)，探索相關(guān)的SNP位點及相關(guān)的基因，并從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等基礎(chǔ)生物學(xué)研究角度來解釋不同亞型之間的具有顯著差別的臨床表型，從而為這一常見疾病的亞型分組后的個體化治療[47]及針對某一亞型的新藥研發(fā)[48]提供了新的途徑。

4.2測序技術(shù)的逐步完善及質(zhì)量控制基于Panel的測序技術(shù)是既往PGx數(shù)據(jù)的主要來源。全外顯子組測序(WES)目前被廣泛應(yīng)用于人類遺傳性疾病的分析，但其作為PGx分型的應(yīng)用目前尚在探索階段。對于下一代測序技術(shù)在PGx中的應(yīng)用，有研究對于WES與基于Panel的MiSeq技術(shù)之間進(jìn)行了比較，證實了WES與MiSeq之間的一致性極高，證實WES是進(jìn)行PGx分型的理想技術(shù)[49]。 中國人群中使用WES數(shù)據(jù)分析PGx與阿司匹林療效之間的關(guān)系研究也令人矚目[50]，該研究結(jié)果證實與阿司匹林的療效及不良反應(yīng)等相關(guān)的藥物等位基因在中國人群中的分布具有明顯的地域特點?；赟NP的歸因分析也可能成為可行的PGx評估方法[51]。

4.3機器可讀的基因型結(jié)果及臨床意義釋讀基于PGx構(gòu)建CDSS是一項系統(tǒng)性工程，對于一份詳盡的PGx報告，其中的信息需要被處理成機器可讀的信息，并在電子病歷中呈現(xiàn)[52]。信息部門基于這些信息構(gòu)建CDSS規(guī)則，可以借用常見的“合理用藥”CDSS模版(如青霉素與青霉素皮試結(jié)果之間的決策支持規(guī)則)。規(guī)則的內(nèi)容由基因組變異解讀委員會與來自多個學(xué)科的臨床醫(yī)生共同創(chuàng)建，并反復(fù)迭代。構(gòu)建好的原型經(jīng)過臨床醫(yī)生的審核，得到的反饋在后續(xù)的報警體系中予以體現(xiàn)。

需要建立持續(xù)的評估反饋機制，評價PGx的CDSS警報在真實的醫(yī)療環(huán)境中的工作情況。使用自動化的數(shù)據(jù)采集及記錄，可以分析警報觸發(fā)時間、科室以及臨床工作者的響應(yīng)情況。每個觸發(fā)并處理了警報的醫(yī)生都被要求填寫一份完整的問卷調(diào)查，以收集警報設(shè)計和內(nèi)容方面的意見。

CPIC內(nèi)已經(jīng)評價、驗證及審核的基因-藥物對借助CDSS在電子病歷中進(jìn)行實施[53]。將PGx在臨床實踐中成功部署，需要對PGx知識庫進(jìn)行審校，并翻譯為機器可讀的數(shù)據(jù)庫，從而能夠與具備CDSS的電子病歷進(jìn)行對接整合。目前電子病歷廠商并沒有將PGx作為常規(guī)的臨床決策支持功能，因此CPIC的信息化工作組設(shè)計了一整套策略，以實現(xiàn)電子病歷中PGx知識的應(yīng)用。

需要對基因結(jié)果的呈現(xiàn)賦予更多的顆粒度。例如，CYP2C19*2與CYP2C19*17是同一基因的2個不同的變異，對氯吡格雷的藥代動力學(xué)影響具有顯著不同(前者表型為慢代謝，后者表型為快代謝)。但系統(tǒng)中只能表明是“CYP2C19基因異?！?，無法呈現(xiàn)更多信息。需要醫(yī)生點擊進(jìn)入報告查看界面才能看到更多信息。雖然增加顆粒度可以有利于設(shè)計更豐富的警報，但也需要進(jìn)行大量的工作以完成檢驗結(jié)果的術(shù)語體系。

4.4知識庫的構(gòu)建目前重要的PGx知識庫包括：PharmGKB，dbGaP和CinVar。PharmGKB將知識內(nèi)容及時生成CPIC指南，并在指南與信息化整合的過程中給予相應(yīng)的指導(dǎo)意見，是目前最為重要的知識庫。ClinVar則針對更大范圍的基因變異納入臨床醫(yī)生、病理科和藥劑科等多個專業(yè)學(xué)科的臨床解讀，對基因變異與疾病的相關(guān)性、致病能力和可干預(yù)性進(jìn)行注解。此外，另一個重要的信息來源是FDA的藥品信息警告：8種藥物目前明確在說明書中寫入PGx檢測的相關(guān)信息，包括三氧化二砷、拉布立酶、丙戊酸、阿巴卡韋、氯吡格雷、來那度胺、卡馬西平、可待因。

目前尚缺乏中國人群數(shù)據(jù)的PGx知識庫。可行的思路是梳理目前文獻(xiàn)中已發(fā)表的以中國人群或東亞人群為主要對象的PGx研究，將其研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床干預(yù)方案。

4.5表型組研究在醫(yī)療系統(tǒng)完成跨機構(gòu)信息互聯(lián)互通及戰(zhàn)略互操作的大背景下，PGx的進(jìn)一步發(fā)展必須借助信息技術(shù)[54]。隨著數(shù)據(jù)的廣泛共享，醫(yī)療信息系統(tǒng)可以創(chuàng)造強大的知識生成環(huán)境，不斷探索基因型-表型之間的關(guān)聯(lián)信息。數(shù)據(jù)平臺的應(yīng)用使得基因變異對于藥物代謝、藥物療效和毒副作用等的影響可以嵌入到臨床工作流程中。這樣的系統(tǒng)即可基于基因型-表型PGx數(shù)據(jù)提供用藥指導(dǎo)，也可以支持研究者發(fā)現(xiàn)更多的藥物代謝相關(guān)的基因。

表型組與基因組的對應(yīng)關(guān)系研究是近期的熱點[55]。遺傳學(xué)研究需要精準(zhǔn)的表型定義，但電子病歷的數(shù)據(jù)往往存儲格式多樣，記錄完整性不一。表型組產(chǎn)生過程中，表型所使用的自然語言處理(NLP)算法是至關(guān)重要的技術(shù)[56,57]。eMERGE創(chuàng)立了13種基于電子病歷的表型算法，在5個醫(yī)療中心(Group Health, Marshfield醫(yī)療中心, 梅奧醫(yī)療中心, Northwestern大學(xué), Vanderbilt大學(xué))的結(jié)構(gòu)各異的電子病歷中，成功開發(fā)、驗證和部署了13種表型的NLP算法?；诖耍琫MERGE構(gòu)建了表型化算法的標(biāo)準(zhǔn)及知識庫PheKB58，將成為PGx未來研究體系的重要支撐。

5　實施PGx臨床部署臨床醫(yī)生的認(rèn)識與態(tài)度

臨床醫(yī)生對于預(yù)先執(zhí)行的PGx檢測的態(tài)度關(guān)乎PGx大規(guī)模臨床部署項目的成敗[59]。PREDICT研究組在一家教學(xué)醫(yī)院中評價了臨床醫(yī)生對于大范圍PGx檢測的實施態(tài)度。被問及的問題包括影響基因檢測及結(jié)果應(yīng)用的主要因素、預(yù)期的效果以及將結(jié)果應(yīng)用于臨床服務(wù)的責(zé)任劃分等。所有臨床醫(yī)生均認(rèn)同PGx對患者的藥物治療會產(chǎn)生影響。在出現(xiàn)明確基因-藥物關(guān)聯(lián)時，92%的醫(yī)生希望得到即時的主動通知。但對于由誰執(zhí)行這個相關(guān)的劑量調(diào)整通知和是否應(yīng)該通知患者這2個問題上醫(yī)生中存在分歧。這涉及臨床責(zé)任的劃分問題。

臨床醫(yī)生對于PGx知識自動化干預(yù)臨床的態(tài)度也是各不相同[60]。在美國梅奧醫(yī)療中心進(jìn)行的一項研究[61]中，自2013年10月至今，研究組通過電子郵件調(diào)查醫(yī)生對于在其臨床實踐中部署和使用PGx檢測的看法進(jìn)行了調(diào)查。研究主要針對的是醫(yī)生對于PGx的總體看法和他們是否認(rèn)為PGx-CDSS有用。CDSS分為提醒醫(yī)生注意的警報和提醒醫(yī)生改變處方的警報，評估醫(yī)生是否在警報的提醒下修改了醫(yī)囑。研究結(jié)果顯示：近60位接受調(diào)查的醫(yī)生中， 52%的醫(yī)生并沒有期待或并未明確他們是否會在未來的臨床實踐中使用PGx的信息。此外，53%的醫(yī)生覺得警告信息“讓人迷惑”、“惹人討厭”或“讓人無所適從”，或者難于找到進(jìn)一步的信息。僅有30%的醫(yī)生在接收到警告后改變了醫(yī)囑，換用了其他藥物。該研究的結(jié)果顯示臨床醫(yī)生對于PGx信息整合入臨床實踐感到不適。需要進(jìn)一步優(yōu)化PGx的CDSS警告，以確保其可用性及用戶友好度，從而讓醫(yī)生更積極地接受這些新的工具。

對于PGx相關(guān)內(nèi)容的醫(yī)生繼續(xù)教育至關(guān)重要[62,63]。醫(yī)生對于PGx知識的欠缺是制約其臨床應(yīng)用的主要原因之一，這對于被動策略和預(yù)先執(zhí)行策略都是類似的[64]。醫(yī)學(xué)院教育體系的相關(guān)課程設(shè)置對于PGx的廣泛應(yīng)用也是至關(guān)重要的[65]。目前的醫(yī)學(xué)教育體系中，關(guān)于PGx的臨床應(yīng)用的內(nèi)容重視不足，導(dǎo)致對藥物療效產(chǎn)生重大影響的基因變異(如CYP2C19-氯吡格雷)重視不足。特定的?？浦蠵Gx知識的普及對于PGx的臨床部署具有重要的推動作用，特別是各?？茖W(xué)術(shù)組織的推動作用[62]。

6　構(gòu)建中國PGx臨床部署的頂層設(shè)計

全球范圍內(nèi)，在臨床醫(yī)學(xué)中創(chuàng)新性地使用基因組學(xué)正成為重要的發(fā)展方向[66]，PGx是目前條件最成熟的領(lǐng)域。隨著國家對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的科研及產(chǎn)業(yè)方面支持力度的加大，PGx臨床部署的生態(tài)系統(tǒng)和基礎(chǔ)設(shè)施將逐步得到完善。目前亟需在一個或數(shù)個機構(gòu)內(nèi)完成PGx臨床部署的試點，以探索在倫理法規(guī)、測序技術(shù)、機器可讀的PGx信息翻譯、CDSS構(gòu)建、電子病歷改造等過程中的技術(shù)難點及方法論，并將成本效益分析、醫(yī)生及患者教育、基礎(chǔ)技術(shù)研發(fā)等納入研究體系，為多中心的預(yù)先執(zhí)行的多基因PGx的大規(guī)模臨床部署建立可推廣的模型，引導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實踐的發(fā)展方向，積累中國人群的PGx數(shù)據(jù)及藥物相關(guān)表型數(shù)據(jù)，建立表型-基因型深度整合的數(shù)據(jù)共享及分析平臺，構(gòu)建基于中國人群數(shù)據(jù)的PGx知識庫體系。

鑒于中國PGx臨床部署尚處于起步階段，借鑒國外的經(jīng)驗進(jìn)行頂層設(shè)計十分必要，圖2是在復(fù)習(xí)PGx臨床部署文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合中國PGx現(xiàn)狀，構(gòu)建總體框架，謹(jǐn)此作為本文的總結(jié)和對中國PGx臨床部署頂層設(shè)計思考。

圖2藥物基因組學(xué)(PGx)臨床部署的總體框架

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.001

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1 分子診斷中心，2 信息科，3 新生兒科上海,201102

周文浩，E-mail：zwhchfu@126.com

2016-05-10

2016-06-09)